Página 1 Diagnóstico Clínico de Enfermedad Tromboembólica Venosa El diagnóstico de Tromboembolismo Pulmonar (TEP) y de Trombosis Venosa Profunda (TVP), sus formas clínicas más frecuentes, resulta habitualmente difícil y constituye un desafío para el médico. La embolia pulmonar puede complicar otras enfermedades cardiopulmonares y quedar enmascarada o parecerse a aquéllas en su forma de presentación. El sobrediagnóstico es tan probable como el subdiagnóstico. Según estudios de autopsias, en la mayoría de las muertes por TEP, éste no se sospechó antes del fallecimiento. (1) Los síntomas y signos del embolismo pulmonar agudo son inespecíficos y poco sensibles, por lo que el proceso diagnóstico comienza con la sospecha, fundada en la condición de riesgo de cada paciente. (2) –ver Tabla 1- La presencia de uno o más factores de riesgo para tromboembolismo venoso, disminuye el umbral para la consideración de una evaluación diagnóstica. Al finalizar los temas referidos a diagnóstico de TEV, lo cual incluye todos los métodos de estudio, se plantearán las pautas y algoritmos diagnósticos, de modo de integrar todos estos temas en una secuencia operativa que integren desde la sospecha hasta la confirmación o descarte de este diagnóstico. El primer paso luego de la sospecha de TEV consiste en definir la probabilidad pretest sobre la base del la clínica y los factores de riesgo del enfermo. Tabla 1 FACTORES DE RIESGO PARA TEV Edad avanzada: mayor de 70 años. Historia de flebotrombosis profunda de M.Inferiores y /o TEP. Cirugía visceral, que requiere más de 30´ de anestesia. Inmovilización prolongada. Parálisis de miembros inferiores. ACV. IAM Insuficiencia cardíaca. Fibrilación auricular Cáncer (mayor riesgo con quimioterapia) Fractura de pelvis, fémur o tibia. Quemados. Posparto. Obesidad. Estrogenoterapia. Enfermedad inflamatoria intestinal, trombocitosis, policitemia vera, LES, síndrome nefrótico Trombofilia genética o adquirida: Déficit de Antitrombina III Déficit de proteina C. Déficit de proteina S Mutación del gen de protrombina (G20210A) Factor V de Leiden. Sme antifosfolípido. Hiperhomocisteinemia El estado cardiopulmonar previo y la magnitud de la embolia son los factores más importantes determinantes del cuadro clínico. (3). Como una forma de proveer una base objetiva para la estimación clínica de la probabilidad de TEP, han sido desarrollados, evaluados y publicados diferentes sistemas de predicción, que varían en su complejidad y aplicabilidad. (4-7). Entre las más útiles y fáciles de obtener a la cabecera del paciente se presentan a continuación: SCORE DE PREDICCION DE PROBABILIDAD DE TEP (5) Variable * Signos clínicos y síntomas de flebotrombosis profunda (como mínimo edema de M.I. y dolor a la palpación de venas profundas) Puntaje 3 Página 2 * Diagnóstico alternativo, que se juzga como menos probable que TEP * Frecuencia cardíaca > 100 x minuto * Inmovilización o cirugía en las últimas 4 semanas * Antecedentes de flebotrombosis profunda y/o TEP * Hemoptisis * Cáncer tratado en los últimos 6 meses, o en cuidados paliativos 3 1,5 1,5 1,5 1 1 Probabilidad clínica (número de factores) BAJA INTERMEDIA ALTA IMPROBABLE PROBABLE 0-1 2-6 >6 <4 >4 (adaptado de Wells y col) Se confirmó TEP en el 3,4% de los pacientes con baja probabilidad clínica, en el 27,8% de los casos con probabilidad intermedia y en en el 78,4% de aquellos con alta probabilidad ESCALA DE GINEBRA (6) Variable * Cirugía reciente * TEP o TVP previos * pO2 (mmHg) < 48,7 48,7 – 59,9 60 – 71,2 71,3 – 81,4 *pCO2 (mmHg) < 36 36 – 38,9 * Edad > 80 60 – 79 * Frec. Card. > 100 *Atelectasias Elevación hemidiafragma 3 3 4 3 2 1 2 1 2 1 1 1 1 Página 3 Probabilidad clínica BAJA MEDIA ALTA 0–4 5–8 >8 Sobre la base de estos sistemas o scores de probabilidad podemos clasificar a los pacientes ingresados con sospecha de TEP de BAJA, INTERMEDIA o ALTA probabilidad, con una prevalencia estimativa de <10%, < 30% y >70% respectivamente. El espectro clínico puede variar desde un hallazgo incidental, clínicamente no importante, hasta un cuadro de shock o muerte súbita secundarios a un tromboembolismo pulmonar masivo. Un INDICE DE RIESGO más preciso puede ser obtenido al usar un sistema de score clínico, tal como el INDICE PRONOSTICO DE GINEBRA (8): éste es un sistema de score de 8 puntos basado en 6 predictores de resultados adversos: Cancer Hipotensión Insuficiencia cardíaca T. V. P previa 2 2 1 1 Ultrasonografía (+)/ TVP Hipoxemia 1 1 Cuanto más puntos se acumula, peor es el pronóstico Los síntomas más frecuentes son: disnea (inexplicable por otra patología, habitualmente súbita y fugaz), dolor torácico y desasociego. Un 50% de los pacientes presenta tos y ocasionalmente hemoptisis. Entre los signos más característicos, la taquipnea es el más frecuente. Se ha observado fiebre en el 14% de los casos, habitualmente transitoria y no mayor de 38º (9). La taquicardia, menor de 120 latidos/min. se observa en el 40%. Cuando el compromiso es más significativo comienzan a manifestarse los síntomas y signos de sobrecarga de presión y falla de V.D (refuerzo del componente pulmonar de R2, R4 derecho, soplo sistólico en el foco pulmonar y onda “a” prominente en el pulso venoso). La hipotensión arterial, la cianosis y el shock son manifestaciones del TEP masivo. Los signos de trombosis de venas profundas de M.I. tienen una sensibilidad del 45% cuando se los compara con métodos complementarios. En el estudio PIOPED, menos del 30% de los pacientes tenían síntomas y/o signos de flebotrombosis de M.I.. Por el contrario, los pacientes con flebotrombosis profunda de M.I., pueden tener tromboembolismo silente. Este tema fue evaluado y se reporta que sobre un total de 350 pacientes con diagnóstico flebográfico de TVP, un 56 % de los pacientes presentó un scan anormal de pulmón o evidencias angiográficas. El 26% de estos, no presentaron síntomas (10) CUADRO 1 Página 4 MANIFESTACIONES CLINICAS DE TEP. PORCENTAJES VARIABLES SEGÚN LAS DISTINTAS FUENTES SIGNOS Taquipnea Rales Taquicardia R2 (p) aumentado Edemas Diaforesis Fiebre < 38º Frote pleural R3 derecho Cianosis Homans % SINTOMAS 70-80 50-60 40-50 20-30 30 10 7 5 5 3 3 % Disnea Dolor pleural Desasociego Tos Dolor de M.I. Hemoptisis Palpitaciones Angor 75-80 60 50-60 40-45 30 15 10 5 TABLA2. VALOR DIAGNOSTICO DE SINTOMAS Y SIGNOS AISLADOS EN EMBOLIA PULMONAR (pacientes sin Enfermedad Cardiopulmonar previa) Signo o síntoma Sensibilidad (%) Especificidad (%) VPP (%) VPN (%) Disnea 73 28 32 31 Dolor pleurítico 66 41 34 66 Crepitaciones 51 60 38 28 Cuarto ruido 24 86 45 29 Segundo ruido 23 87 45 30 Modificada de Stein et al. Chest: 1991; 100: 598-603. VPP=valor predictivo positivo VPN = valor predictivo negativo Según la forma de presentación el TEP puede asumir esquemáticamente 3 formas clínicas diferentes (11) 1) COR PULMONAR AGUDO (EMBOLIA PULMONAR MASIVA) Caracterizado por la presencia de disnea súbita, con marcada taquipnea, piel fría con o sin cianosis, hipotensión, taquicardia y falla ventricular derecha. Este cuadro refleja la hipertensión pulmonar aguda (refuerzo de P2 y signos ECG de sobrecarga derecha: P “pulmonar”, BIRD, trastornos de repolarización en precordiales derechas) y la claudicación ventricular derecha (rápida dilatación de VD -R3-, presión venosa central aumentada ingurgitación yugular- e hipotensión). A veces puede asociarse dolor torácico difuso, difícil de precisar. Algunos enfermos se quejan de dolor “anginoso” y otros lo refieren como “en puntada de costado” agravado por la respiración, por compromiso pleural. Este cuadro nos plantea algunos diagnósticos diferenciales: IAM, neumotórax a tensión, aneurisma disecante de aorta, y taponamiento cardíaco agudo. La embolia pulmonar masiva (émbolo en silla de montar u obstrucción del tronco de una arteria pulmonar pricipal) puede precipitar un cuadro catastrófico de shock cardiogénico e insuficiencia respiratoria aguda, con rápida evolución al paro cardiorrespiratorio. Página 5 Su instalación abrupta puede ser precedida por síntomas menores premonitorios, como por ejemplo episodios de disnea leve, expresión de pequeñas embolias múltiples, habitualmente desapercibidas o subdiagnosticadas. Algunos pacientes debutan con síncope o muerte súbita. 2) DISNEA + DOLOR TORACICO + HEMOPTISIS Caracterizado por el desarrollo súbito de disnea, dolor pleurítico, tos y hemoptisis y a veces derrame pleural, con imágenes radiológicas características: opacidades triangulares de base periférica (“infarto de pulmón”?) y atelectasias lineares. Este cuadro se produce sobre todo en las embolias de las ramas periféricas de la arteria pulmonar, de calibre relativamente pequeño. Las anastomosis de las arterias bronquiales con las pulmonares a nivel precapilar previenen generalmente el infarto de pulmón. Una cardiopatía preexistente predispone y aumenta el riesgo de este tipo de lesión Se admite que el diagnóstico de infarto de pulmón puede ser establecido en menos del 10% de las embolias pulmonares. 3) DISNEA INEXPLICABLE La disnea es la consecuencia de la hipoxia debida al estrechamiento de la red circulatoria pulmonar, al espasmo reflejo de los bronquios y de las arteria pulmonares y al efecto shunt derecha–izquierda. Habitualmente asociada con taquipnea y taquicardia, y a veces con tos seca. El cuadro puede remedar una crisis asmática y el diagnóstico diferencial es difícil en pacientes con antecedentes de EPOC. El ECG y la radiografía de tórax suelen presentarse como normales Estos síndromes pierden especificidad en los pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa. Página 6 TABLA 3. VALOR DIAGNOSTICO DE SINDROMES EN EMBOLIA PULMONAR (Pacientes sin enfermedad cardiopulmonar previa) Síndrome Sensibilidad Especificidad VPP (%) (%) (%) VPN (%) Dolor pleurítico o hemoptisis1 65 41 34 29 Disnea inexplicada2 22 79 33 32 Shock o compromiso de conciencia 8 91 29 32 Modificada de Stein et al. Chest 1991; 100: 598-603. 1. En ausencia de shock 2. En ausencia de shock, compromiso de conciencia, dolor pleurítico o hemoptisis Una forma menos frecuente de presentación es la HIPERTENSION PULMONAR CRONICA causada por microembolias recurrentes (embolias miliares). Evoluciona de manera insidiosa, y nos plantea el diagnóstico diferencial con la hipertensión pulmonar primaria. En definitiva los signos y síntomas pueden presentarse en forma muy variable, pero casi un 95% de los casos asumen las características de los síndromes descriptos. La presencia de factores de riesgo asociados favorece el diagnóstico, los exámenes complementarios y la experiencia del médico haran el resto. EXAMENES COMPLEMENTARIOS Para el diagnóstico de TEV, debemos apoyarnos en exámenes complementarios de rutina, como la radiografía de tórax , el ECG y los exámenes de laboratorio, que más allá de su inespecificidad, nos ayudan al diagnóstico diferencial y a una primera estratificación de probabilidad y exámenes específicos que nos permiten confirmar o descartar una enfermedad tromboembólica venosa (Dímero D cuantitativo, Cámara Gamma, Ecodoppler venoso y cardíaco, TAC helicoidal de 3ra.generación, RMN y angiografía). Nos ocuparemos aquí de los exámenes complementarios iniciales. Útiles para la estimación de probabilidad de TEV y de la condición clínica del paciente. Radiografía de Tórax Tiene como principal objetivo descartar otras enfermedades que pueden provocar una sintomatología similar (12). Si bien las alteraciones radiológicas son frecuentes (hasta el 80% de los pacientes con TEP confirmado, sin enfermedad cardiopulmonar previa, las presentan), éstas son inespecíficas. Entre los hallazgos más frecuentes, pero sutiles e inespecíficos, se destacan (13-14) o áreas de radiolucidez con disminución de las imágenes vasculares (oligohemia) o aumento del diámetro de una arteria hiliar. (El signo de Westermark : hilio pulmonar prominente con disminución de los vasos pulmonares periféricos es poco frecuente: 7% de los pacientes con TEP en PIOPED. o amputación de una rama de la arteria pulmonar (más frecuente la derecha). o sobreelevación del diafragma correspondiente. o atelectasias basales, a menudo de tipo laminares. o derrame pleural de escasa magnitud (uni o bilateral) Página 7 cardiomegalia . Las más frecuentemente observadas en PIOPED, fueron las atelectasias y anormalidades del parénquima (consolidación), en un 69% de los pacientes (2). Sólo 12% de las radiografías de pacientes confirmados con TEP fueron interpretadas como normales. En el infarto de pulmón aparece frecuentemente una imagen triangular de base periférica, con vértice hacia el hilio, que se resuelve en tres a siete días (hemorragia intrapulmonar) o bien en tres a cuatro semanas y deja una cicatriz (aumento de la trama y o sinequias pleurales) por fibrosis (infarto de pulmón verdadero) A pesar de la escasa sensibilidad y especificidad, la relación costo beneficio hace que la radiografía de tórax sea un estudio indispensable. Una radiografía de pulmón normal es de gran valor para avalar el diagnóstico de TEP en un paciente con disnea aguda e hipoxemia, más aún si se asocia a un centelleograma de perfusión anormal con defectos únicos o múltiples. o Laboratorio Estos exámenes pueden aportar algunos elementos al diagnóstico aunque en su mayoría de baja especificidad: El recuento leucocitario rara vez está por encima de los 15000. Una leucocitosis importante debe sugerir otro diagnóstico. La VES se encuentra habitualmente elevada. La enzimología puede revelar un aumento de la GOT y LDH. En el caso del infarto de pulmón puede observarse un aumento de LDH y bilirrubina con GOT normal. Durante el TEP se activan los mecanismos endógenos de fibrinolisis, que producen degradación de la fibrina presente en el coágulo, con liberación de Dímero D, (permanece elevado por espacio de 1 semana aproximadamente ) el cual puede ser determinado por distintas técnicas (ver más adelante: su utilidad en el diagnóstico): si bien su sensibilidad es alta: 90% , su especificidad es relativamente baja: 66 a 70% (alto riesgo de falsos positivos), por lo que destacamos su alto valor predictivo negativo (95%); su negatividad (< de 500 ng/ml, por ELISA ) descartaría el diagnóstico de TEP agudo (15,16,17). El estado ácido-base puede aportar elementos al diagnòstico de TEP, particularmente cuando el paciente no tiene enfermedad cardiopulmonar previa. El aumento del espacio muerto y la creación de áreas con una relación V/Q alterada, sumados al shunt intrapulmonar funcional, producto del aumento de la permeabilidad vascular como consecuencia de la disfunción del surfactante, por la liberación de mediadores inflamatorios, provocan una alteración del intercambio gaseoso, promoviendo el patrón habitual de hipoxemia (PaO2 < 60 mmHg) e hipocapnia (PaCO2 < 40 mmHg), con alcalosis respiratoria La ausencia de hipoxemia (< 80mmHg) no descarta el diagnóstico y es más frecuente de ver en pacientes jóvenes. En un sub estudio del PIOPED(18), el 29% de pacientes menores de 40 años hospitalizados con TEP cursaron sin hipoxemia, en contrate con el 3 % de los pacientes mayores. Sin embargo, en la mayoría de los casos (86 % de los pacientes), el gradiente alvéolo-arterial de O2 (A-a O2) se encontraba alterado ( > 20mmHg ) . El embolismo pulmonar se puede asociar con un aumento de la PaCO2 si el paciente tiene una insuficiencia ventilatoria asociada. La acidosis respiratoria puede combinarse con acidosis metabólica en caso de pacientes comprometidos hemodinámicamente. En términos generales podemos concluir que los gases en sangre no tienen un rol importante en el diagnóstico de TEP (19),. Electrocardiograma Si bien resulta poco sensible e inespecífico para el diagnóstico de TEP(20), es fácilmente accesible y aporta datos útiles para el diagnóstico diferencial . En el estudio UPET, la presencia de alteraciones en el ECG en pacientes sin cardiopatía ni enfermedad pulmonar previa, fue documentada en un 87% de aquellos con diagnóstico confirmado de TEP y en el 70% en el estudio PIOPED. Un ECG normal no excluye el diagnóstico y cuando aparecen alteraciones, habitualmente son transitorias. Página 8 La taquicardia sinusal y las alteraciones del ST y la onda T en precordiales derechas son los cambios más frecuentes (21), 49% en el estudio PIOPED. (se atenuan o desaparecen en el curso de 2 a 3 semanas). Entre otras modificaciones se destacan y pueden coexistir: modificaciones del eje eléctrico, con rotación a la derecha en el plano frontal, (verticalización) con rotación horaria en el eje longitudinal., P “pulmonar” Trastornos de conducción intraventricular tipo Bloqueo Incompleto o Completo de rama derecha: su aparición implica un rápido incremento de la presión V.D. 50 - 60 mmHg, , estaría vinculado a la distensión con compresión de la rama derecha del haz de Hiss, y constitiuye un signo de muy mal pronóstico Taquiarritmias supraventriculares: la fibrilación auricular es la más frecuente, aunque muchas veces precede al TEP. Extrasistolia ventricular Patrón S1 Q3 con T invertida en D3 (6 al 15% en las series de cor pulmonar agudo). La presencia de BCRD, patrón Q D3 - aVf, arritmias supraventriculares, bajo voltaje en derivaciones de los miembros, o alteraciones del ST en precordiales derechas, han sido reconocidas, recientemente con valor predictivo independiente. En un análisis multivariado: sobre 508 pacientes con diagnóstico de TEP, la mortalidad hospitalaria alcanzó 29% en los pacientes con alteraciones en el ECG versus 11% en aquéllos sin sin estas alteraciones al ingreso (22) Distintos sistemas de score ECG han sido desarrollados con el fin de correlacionar las alteraciones observadas con la extensión de la oclusión vascular, aunque la utilidad clínica de éstos permanece en el terreno de las especulaciones (23) Biomarcadores en TEP El uso de biomarcadores tales como Troponinas T - I , BNP y (NT) pro BNP, resultan de utilidad para estratificar el riesgo.:Tal importancia radica en el alto valor predictivo negativo de una determinación normal (97 % a 99%): de manera que un paciente con biomarcadores negativos resulta en un muy bajo riesgo de muerte o complicaciones tales como deterioro hemodinámico, AMR y o soporte inotrópico (2432) Este paciente obviamente no se beneficiará de una terapia más que anticoagulante. Inversamente, dado el bajo valor predictivo positivo cuando se usa aisladamente, no se justificaría una conducta de fibrinolisis o intervención (embolectomía o filtro de vena cava) y exponer el paciente al riesgo de sangrado mayor. Esta baja especificidad podría estar vinculada a la concomitancia de enfermedad coronaria, lo que podría facilitar la injuria miocárdica y liberación de troponinas. (2629). La mortalidad hospitalaria en pacientes con TEP sub masivo es del orden del 15%, por lo que resulta muy importante poder identificar en esta población aquéllos pacientes de mayor riesgo, que deberían monitorearse estrictamente y que probablemente necesiten tratamiento trombolítico. Por tal motivo al momento actual, las troponinas deberían ser preferidas como marcadores de riesgo. Un 30- 50% de pacientes con moderado a severo TEP cursan con aumento de troponinas, lo cual estaría vinculado a la sobrecarga aguda del VD En su serie de 56 pacientes consecutivos, con diagnóstico de TEP, Giannitsis y col. observaron aumento de Trop. T (> 0.1 microgramos/l), en 32% de los pacientes con TEP masivo o moderado y en ninguno con TEP leve, identificando así Página 9 una población de mayor riesgo de muerte (odds ratio 15.2 en análisis multivariado), en quienes una estrategia terapéutica más agresiva (trombolisis ??) estaría justificada (24). Sobre una serie de 100 pacientes consecutivos, recientemente publicada(33) ingresados con TEP, normotensos a la admisión, se identificó en un análisis multivariado, a la Troponina T (> 0.07 microgramos/l), como el más significatvo predictor independiente de mortalidad total. En tanto que NT pro BNP < 600 ng/L, indica excelente pronóstico y la incorporación de datos de ecocardiografía no mejoró la identificación de pacientes con mal pronóstico. El valor diagnóstico de BNP en pacientes con TEP es limitado; sin embargo su valor pronóstico es un tema de investigación clínica actual. BNP se eleva en pacientes con insuficiencia cardíaca, como consecuencia de la sobrecarga ventricular. La mayoría de pacientes con I.C sintomática tienen valores de BNP > 400 pg/ml, mientras que valores < 100 pg/ml tienen muy alto valor predictivo negativo para insuficiencia cardíaca como causa de disnea. El embolismo pulmonar puede resultar en un aumento de BNP y la magnitud de esta elevación puede correlacionar con el riesgo de complicaciones y prolongación de la hospitalización Aún no ha sido definido y validado en un estudio prospectivo el punto de corte a partir del cual consideramos anormal el BNP. En los estudios actuales ha sido definido retrospectivamente y además debería ajustarse al estado de la función V.I. y la función renal. Un punto de corte por debajo del nivel definido para insuficiencia cardíaca (90 pg/ml) no garantiza un curso no complicado. Al redefinir el nivel de corte en 50 pg/ml, el 95% de los pacientes con valores inferiores a éste, tendrian un curso benigno. (34) Página 10 En tanto para (NT) pro BNP, un valor por debajo de 1000 pg/ml, ha sido reconocido recientemente como de alto valor predictivo negativo (95% para un curso complicado, 100% para muerte), mientras que un valor > 1000 pg/ml no es predictor independiente de mal pronóstico y debería ser seguido de ecocardiografía para detectar disfunción de VD y así reafirmar su valor predictivo positivo (35). • El TEP no tratado tiene una alta mortalidad y recurencia fatal, de allí la importancia de un diagnóstico y tratamiento oportunos: la anticoagulación precoz reduce la mortalidad en un 75%. • Cuanto mayor sea el compromiso angiográfico o centellográfico, mayor será la gravedad de la enfermedad tromboembólica y más evidente y frecuente su diagnóstico y tratamiento. • El pronóstico de pacientes con TEP no masivo tratados adecuadamente, depende principalmente de las enfermedades coexistentes, tales como malignidad o enfermedad cardiovascular. • La signosintomatología del TEP es muy inespecífica, pudiendo presentarse dentro de un amplio espectro clínico: desde las formas silentes hasta el “cor pulmonar agudo”. • Para el diagnóstico oportuno de TEV es imprescindible la sospecha inicial, sin la cual no se iniciará ninguna secuencia diagnóstica. • Los estudios iniciales, tales como ECG, radiografía de tórax y gases en sangre, están indicados para evaluar la probabilidad clínica de TEP y la condición general del paciente. • La evaluación clínica es adecuada para definir un subgrupo de pacientes con baja probabilidad clínica de TEP. • Esta probabilidad puede se estimada empíricamente o por medio de scores convalidados. Estos últimos resultan más precisos al evitar los sesgos de la impresión clínica del médico, no siempre objetiva. • Aquellos pacientes con baja probabilidad clínica, sin signos clínicos o ecográficos de trombosis de venas profundas de miembros inferiores y un centelleograma de pulmón de bajo riesgo, tienen muy baja probabilidad de TEP. • El uso de biomarcadores tales como Troponinas T - I , BNP y (NT) pro BNP, resultan de utilidad a los fines de estratificar el riesgo del paciente con TEP. Bibliografía: 1- Stein PD, Henry JW.. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995; 108:978-81. 2- Stein PD, Terrin ML, Hales CA, et al. Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no preexisting cardiac or pulmonary disease. Chest 1991; 100: 598-603. 3- BERTOLASI Y col. CARDIOLOGIA 2000; 1617. 4- Miniati M, Prediletto R, Formichi B, et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:864-871. 5- Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients' probability of pulmonary embolism: increasing the model's utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-420. Página 11 6- Wicki J, Perneger TV, Junod AF, Bounameaux H, Perrier A. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward: a simple score. Arch Intern Med 2001;161:92-97. 7- Miniati M, Monti S, Bottai M. A structured clinical model for predicting the probability of pulmonary embolism. Am J Med 2003;114:173-179 8- Wicki J, Perrier A, Perneger TV, et al. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a risk score. Thromb Haemost. 2000; 84: 548–552 9- Stein PD, Afzal A, Henry JW, Villarreal CG. Fever in acute pulmonary embolism. Chest 2000; 117: 39. 10- Girard P, Decousus M, Laporte S, Buchmuller A. Diagnosis of pulmonary embolismin patients with proximal deep vein thrombosis: specificity of symptoms and perfusions defects at baseline and during anticoagulant therapy. Am J Respir Crit Care Med 2001; 21: 1301 11- Sharma C.V., Sasahara A.A., Diagnosis and treatment of pulmonary embolism. Med. Clin. North Am. 1979; 63:239. 12- Goldhaber S Z. Pulmonary embolism. En Braunwald E., Heart Disease. Filadelfia ; WB Saunders, 1997, 1582-1603 13- Greenspan RH, Ravin CE, Polansky SM y col. Accuracy of the chest radiograph in diagnosis of pulmonary embolism. Invest Radiol 1982; 17:539.14- Worsley DF, Alavi A, Aronchick JM, Chen JT, Greenspan RH, Ravin CE, et al.. Chest radiographic findings in patients with acute pulmonary embolism: observations from the PIOPED study. Radiology 1993;189:13315- Ginsberg J S., Wells P.S., Edwards P.B., Donovan D., Edwin J.R., Patel A. Application of a novel and rapid whole blood assay for D-Dimer in patient with clinically suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost. 1995; 73: 35. 16- Boumaneuax H., Moerloose P., Perrier A. Plasma measurement of D Dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism. Thromb. Haemost. 1994; 71:1 17- Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. 2003;349:1227-1235 18- Green R.M., Meyer T.J.; Duna M., Glassroth J., Pulmonary embolism in younger adults. Chest 1992; 101: 1507-1511 19- Rodger MA, Carrier M, Jones GN, et al. Diagnostic value of aterial blood gas measurement in suspected pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 2105. 20- Rodger M, Makropoulus D, Turek M, et al. Diagnostic value of the electrocardiogram in suspected pulmonary embolism. Am J Cardiol 2000; 86: 807 21- Ferrari E, Imbert A, Chevalier T, Mihoubi A, Morand P, Baudouy M. The ECG in pulmonary embolism: predictive value of negative T waves in precordial leads -- 80 case reports. Chest 1997;111:537-543. 22- Geibel, A., Zehender, M., Kasper, W., Olschewski, M., Klima, C., Konstantinides, S. V. (2005). Prognostic value of the ECG on admission in patients with acute major pulmonary embolism. Eur Respir J 25: 843-848 23- Iles S, Le Heron CJ, Davies G, et al. ECG store predicts those with the greatest porcentaje of perfusion defects due to acute pulmonary tromboembolic disease. Chest 2004; 125: 1651 24- Giannitsis, E, Muller-Bardorff, M, Kurowski, V, et al Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000;102,211-217 25- Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000;36:1632–1636. 26- Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, Kasper W, Hruska N, Jackle S, Binder L. Importance of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary embolism. Circulation. 2002;106:1263–1268. 27- Kucher N, Printzen G, Doernhoefer T, Windecker S, Meier B, Hess OM. Low pro-brain natriuretic peptide levels predict benign clinical outcome in acute pulmonary embolism. Circulation. 2003;107:1576–1578. 28- Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Circulation. 2003;107:2545–2547 Página 12 29- Pruszczyk, P, Bochowicz, A, Torbicki, A, et al (2003) Cardiac troponin T monitoring identifies high-risk group of normotensive patients with acute pulmonary embolism. Chest 123,1947-1952 30- Pruszczyk P, Kostrubiec M, Bochowicz A, Styczynski G, Szulc M, Kurzyna M, Fijalkowska A, Kuch-Wocial A, Chlewicka I, Torbicki A. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with acute pulmonary embolism. Eur Respir J. 2003;22:649–653 31- Janata K, Holzer A, Laggner AN, Mullner M. Cardiac troponin T in the severity assessment of patients with pulmonary embolism: cohort study. BMJ. 2003;326:312– 313. 32- Kruger S, Graf J, Merx MW, Koch KC, Kunz D, Hanrath P, Janssens U. Brain natriuretic peptide predicts right heart failure in patients with acute pulmonary embolism. Am Heart J. 2004;147:60–65. 33- M. Kostrubiec, P. Pruszczyk, A. Bochowicz, R. Pacho, M. Szulc, A. Kaczynska, G. Styczynski, A. Kuch-Wocial, P. Abramczyk, Z. Bartoszewicz, H. Berent, and K. Kuczynska. Biomarker-based risk assessment model in acute pulmonary embolism. Eur. Heart J., October 2, 2005; 26(20): 2166 - 2172. 34- Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of BNP in acute pulmonary embolism. Circulation. 2003; 107: 2545–2547 35- L. Binder, B. Pieske, M. Olschewski, A. Geibel, B. Klostermann, C. Reiner, and S. Konstantinides. N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide or Troponin Testing Followed by Echocardiography for Risk Stratification of Acute Pulmonary Embolism. Circulation, September 13, 2005; 112(11): 1573 - 1579.