actualización de hipertiroidismo felino. revisión bibliográfica
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UNIVERSIDAD AUSTRAL DE CHILE FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS INSTITUTO DE CIENCIAS CLÍNICAS VETERINARIAS ACTUALIZACIÓN DE HIPERTIROIDISMO FELINO. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Memoria de Título presentada como parte de los requisitos para optar al TÍTULO DE MÉDICO VETERINARIO. MAIDITH MAKARENA TOLEDO TRANACÁN VALDIVIA – CHILE 2012 PROFESOR PATROCINANTE PROFESOR COPATROCINANTE PROFESORES INFORMANTES Firma ____________________________________ Ana Alfaro O. MV, MSc Firma ____________________________________ Hedie Bustamante D. MV, MSc, phD Firma ___________________________________ Nombre Firma ___________________________________ Nombre FECHA DE APROBACIÓN: 11 de junio del 2012 “Toda mi vida quise ser alguien, ahora lo soy, pero ese alguien no soy yo” A mi familia ÍNDICE Capítulos Página 1. RESUMEN………………………………………………………………. 1 2. SUMMARY………………………………………………………………. 2 3. INTRODUCCIÓN………………………………………………………. 3 4. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………... 6 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.………………………………………... 8 6. REFERENCIAS…………………………………………………………. 23 7. AGRADECIMIENTOS……………………………………………….…. 26 1 1. RESUMEN A través de diversas investigaciones acerca de las patologías de causa hormonal, ha surgido en los últimos años, un equivalente al Bocio multinodular tóxico (BMT) una de las principales causas de hipertiroidismo en humanos, en una especie bastante particular como es el gato doméstico. El Hipertiroidismo felino (HTF) es un transtorno multisistémico, caracterizado por altas concentraciones circulantes de T3 y T4. Se presenta preferentemente en gatos gerontes con un promedio de 13 años. Hasta el momento se indica que no posee predisposión racial ni sexual. Se señala que hay resistencia por parte de algunas razas frente la enfermedad. El objetivo general de esta revisión bibliográfica es recopilar, clasificar y seleccionar información actualizada concerniente a la etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de HTF, con el fin de establecer una base de datos para futuros especialistas. En virtud del cometido se realizaron búsquedas en base de datos multidisciplinarias de texto completo, siendo las revistas científicas el recurso utilizado. Los tópicos incluidos en el proceso de investigación corresponden a endocrinología y medicina interna felina. El criterio de selección fue de acuerdo a autor y año de publicación comprendiendo aquellos aportes entre los años 2003 y 2011. Dentro de los resultados, los tópicos mayormente citados por lo autores son: fisiología tiroidea e hipertiroidismo felino. Las líneas de investigación han descendido sus publicaciones en los últimos 3 años. En la etiopatogenia del HTF interactúan una serie de factores genéticoambientales, abordando una variedad de teorías. En esta oportunidad sólo se profundizará dos teorías existentes, la primera asociada a una afección autoinmune y otra de origen mutagénica. Existen mecanismos de acción en el cardiomiocito en respuesta a las altas concentraciones de hormonas tiroideas generando remodelación intrínseca cardíaca, en relación a los efectos del HTF sobre la dinámica renal no hay suficientes datos, ya que en pacientes humanos esta complicación secundaria no es una amenaza potencial, lo cual dista del cuadro clínico felino. Se concluyó durante el período de estudio, que el HTF es una enfermedad emergente y subdiagnosticada en el ambiente veterinario nacional, su etiopatogenia comprende mutaciones génicas. El HTF como transtorno hipermetabólico genera hipertrofia cardiaca izquierda y falla renal crónica, los autores concuerdan en un diagnóstico basado principalmente en imagenología y el tratamiento recomendado desde el 2004 a nivel mundial es la utilización de I131. Palabras clave: hipertiroidismo felino, bocio multinodular tóxico, hipertrofia cardiaca izquierda, falla renal crónica 2 2. SUMMARY REVIEW: FELINE HYPERTHYROIDISM AN UPDATE Among the research to clarify various endocrinopathies, has emerged in cats an equivalent to human toxic multinodular goiter (TMG) in recent years. Feline Hyperthyroidism (FHT) is a multisystem disorder, characterized by high circulating levels of T3 and T4. It is mainly present in geriatric cats with averaging age of 13 years. To this date, its presentation has not shown either racial or sexual predisposition. It is noted that some breeds may show higher resistance to the disease. The overall objective of this literature review was to collect, sort and select information concerning the pathogenesis, diagnosis and treatment of FHT. To accomplish this, various databases were searched. Topics included in this review process were concepts of feline endocrinology and internal medicine. Selection criteria were mainly based on the author and year of publication. Only studies published during, and between the years 2003 and 2011, were included in this study. Main topics cited by authors during this period of time included: feline hyperthyroidism and thyroid physiology. The lines of research publications have decreased in the last 3 years. In relation to the pathogenesis of FHT, an important number of factors are described, including genetic and environmental considerations. In this review, only two existing theories were described. The first one is associated with an autoimmune disorder and the second one describes a mutagenic origin. Moreover, mechanisms of action in the cardiomyocyte that originates a response to high concentrations of thyroid hormones, generates intrinsic cardiac remodeling. Possible effects of FHT on renal function, were not supported by data. In human patients, this complication is not a potential threat, which is far different in feline medicine. From the present literature review, it can be concluded that FHT is an emerging disease that is being underdiagnosed in the veterinary field. The pathogenesis of FHT, includes genetic mutations. Furthermore, FHT, as a hypermetabolic disorder, can generate left cardiac hypertrophy and chronic renal failure. Different authors agree that an accurate diagnosis is based mainly on complete imaging studies and its treatment involves the use of I131, since 2003. Keywords: feline hyperthyroidism, toxic multinodular goiter, left cardiac hypertrophy, chronic renal failure 3 3. INTRODUCCIÓN Hasta finales de 1970 pocas referencias mencionaban anomalías en la glándula tiroides felina. En un estudio de Lucke (1964) y Leav (1976) se encontraron los primeros hallazgos de enfermedad tiroidea mediante necropsia, en esa ocasión los animales presentaban nódulos en sus respectivas glándulas, pero hasta ese momento no se asociaron a la patología (Peterson y Ward 2007). El hipertiroidismo felino (HTF) fue reconocido como entidad clínica por primera vez en el año 1980, por investigadores de Nueva York y Boston (Shiel y Mooney 2007). 3.1. ANTECEDENTES GENERALES La glándula tiroides es bilobulada y se relaciona con la cara lateral de la tráquea, extendiéndose desde el octavo al quinto anillo traqueal. Estudios mediante tomografía computacional señalan que el tamaño promedio de la tiroides felina es de 2 cm de largo; 1,65 cm ancho y 3,14 cm de alto (Shiel y Mooney 2007). La unidad básica de la tiroides es el folículo, una esfera rodeada por una sola capa celular epitelial, que limita un espacio repleto con un contenido homogéneo (coloide), compuesto de tiroglobulina (TG), glicoproteína que posee alrededor de 140 moléculas de tirosina, precursora de las hormonas tiroideas (HT). Las hormonas producidas por la tiroides son: 3, 5, 3´triyodo-L-tironina (T3); 3, 5´, 3´,5´tetrayodo- L tironina (T4) y calcitonina (Davidson 2007, Mihai 2011). La función principal de la glándula tiroides consiste en acumular yodo y fijarlo a la tirosina, originando las HT. Este mecanismo está regulado por la respuesta coordinada del eje hipotalámico-hipofisiario-tiroideo (Mihai 2011, Pinto y col 2011, Sirakov y Plateroti 2011). El yodo se concentra en las células foliculares a través de proteínas de membrana, como el cotransportador yodo– sodio (NIS). La actividad de NIS permite la creación de una concentración intracelular 40 veces mayor que los niveles circulantes, por lo tanto la tiroides contiene más del 90% del yodo total del organismo (Mihai 2011). Varios otros iones: pertecnetato (TcO-4), perclorato (ClO-4) y tiocianato (SNC) también son transportados por NIS, bajo la acción de la hormona tiroestimulante (TSH). El aumento rápido en los niveles de yodo, conduce a un cierre en la incorporación del mismo (efecto WolffeChaikoff) como mecanismo de autorregulación tiroidea (Mihai 2011). 3.1.2. HORMONAS TIROIDEAS 3.1.2.1. Síntesis y metabolismo Dentro de la fisiología tiroidea, NIS tiene un papel crucial ya que su accionar es el primer paso hacia la síntesis hormonal. NIS transporta yodo junto con dos átomos de sodio de manera activa, al interior de la célula mediante la membrana basolateral y una vez en su interior, el yodo pasa por la membrana apical hacia el coloide, con la ayuda de transportadores como la pendrina (PDS) y el transportador apical de yoduro (Spitzweg y Morris 2010). La enzima tiroperoxidasa (TPO) situada en la membrana apical, actúa sobre el yodo mediante una reacción compleja en tres pasos secuenciales: Primero lo oxida, segundo lo incorpora a los residuos de tirosina y tercero cataliza el acoplamiento de dos residuos de tirosina yodados (Spitzweg y Morris 2010). La proteólisis y la posterior unión de una o dos moléculas de yodo a la tirosina 4 produce monoiodotirosina (MIT) o diodotirosina (DIT) respectivamente. Dos moléculas de DIT, darán origen a T4 y el de una molécula de MIT y otra de DIT, formarán T3 (Brix y col 2011, Sirakov y Plateroti. 2011). En el torrente sanguíneo más del 99% de T4 y T3, se encuentran ligadas a proteínas plasmáticas: globulina tiroidea de alta afinidad (75%), albúmina (15%) y prealbúmina de baja afinidad (10%). Sólo el 0,02% de T4 y el 0,4% de T3 son libres en circulación (Sirakov y Plateroti. 2011). La vida media de T4 es aproximadamente de 7 días, en comparación con T3 que es de 12 a 24 horas (Mihai 2011). T3 posee un inicio de acción rápido y es de tres a cinco veces más potente que T4 (Syme 2007). Se conocen tres enzimas (D1, D2 y D3) denominadas desyodinasas que convierten T4 en T3. Todas estas enzimas requieren selenio para su actividad (Mihai 2011). El hígado y el riñón son los principales órganos responsables de la desyodación de T4 a T3, lo que representa hasta dos tercios de la producción total de T3 y su liberación al torrente sanguíneo (Sirakov y Plateroti 2011). 3.1. 2. 2. Funciones de las hormonas T3 y T4 en los diversos tejidos La hormona T4 es considerada una prohormona y T3 su forma metabólicamente activa. La actividad molecular de T3 afecta la división celular, angiogénesis, tráfico proteico, migración celular, agregación plaquetaria, síntesis de óxido nítrico, activación Na++ / K+ATPasa , modulación Ca++ATPasa y la actividad del intercambiador Na+ +/ H+ también modula las acciones neuronales y musculares, entre otras. (Syme 2007, Cini y col 2009, Pinto y col 2011). Resumiendo estas hormonas poseen un rol importante en la diferenciación, crecimiento, metabolismo y función de prácticamente todos los tejidos (Mihai 2011, Pinto y col 2011, Sirakov y Plateroti 2011) 3.2. HIPERTIROIDISMO FELINO 3.2.1. Definición y etiología El HTF o tirotoxicosis es un proceso multisistémico resultante de la excesiva secreción de T3 y T4, producto de un mal funcionamiento de los lóbulos tiroideos (Davidson 2007). A pesar de que la causa subyacente (s) de la patología no ha sido esclarecida (Lécuyer y col 2006, Davidson 2007, Hoek y Daminet 2009), los hallazgos patológicos asociados con la enfermedad han sido bien caracterizados. En todos los estudios, se ha encontrado que la hiperplasia adenomatosa funcional de la glándula tiroidea (adenoma) es la principal característica de la enfermedad (Davidson 2007, Peterson y Ward 2007). Los investigadores han propuesto que factores inmunológicos (inmunoglobulinas), nutricionales (yodo y bociógenos), ambientales (áreas geográficas ricas en yodo, toxinas y bociógenos) y genéticos (mutaciones en los receptores tiroideos) pueden interactuar en los cambios patológicos de la tiroides y eventualmente producir HTF en el gato (Peterson y Ward 2007). Más del 95% de los pacientes se ven afectados por una patología benigna o presentan cambios hiperplásicos en la glándula tiroides. Aproximadamente el 70% de los gatos con hipertiroidismo presentan estos cambios en ambos lóbulos, los cuales pueden contener, uno o más focos de tejido hiperplásico con un diámetro de menos de 1 mm a 3 cm (Davidson 2007, Wakeling y col 2007). Estos nódulos hiperplásicos comienzan a funcionar de manera 5 autónoma (Peterson y Ward 2007). La hiperplasia se puede identificar a través de una masa palpable en la zona cervical ventral (bocio) descrita por los autores, con una presentación del 90% (Davidson 2007, Peterson y Ward 2007, Wakeling y col 2007, Mooney 2008). La aparición de carcinomas o adenocarcinomas corresponde al 1-2% de los casos (Bailey y Page 2007). 3.2.2. EPIDEMIOLOGÍA Esta enfermedad ha surgido como una de las endocrinopatías más frecuentes en América del Norte y otros países del mundo (Davidson 2007, Peterson y Ward 2007). En Chile es una patología subdiagnosticada por ello su importancia clínica en los últimos 10 años (Sanz y Echeñique 2010). El HTF afecta principalmente a gatos gerontes, con un promedio de 13 años de edad y un rango de 6-23 años (Meeking 2005). Los autores indican que no hay predisposición sexual (Schaer 2006) otros afirman que las hembras pueden tener un mayor porcentaje de presentación (Edimboro y col 2010), tal como se ha comprobado en pacientes felinos locales (Sanz y Echeñique 2010). Los gatos siameses, himalayos y aquellos de raza pura, poseen resistencia frente a la enfermedad. En Chile se ha determinado que 1 de cada 65 gatos de toda edad y 1 de 30 gatos mayores de 10 años cursa con la patología (Sanz y Echeñique 2010). 3.2.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los signos clínicos observados son: polifagia (61%), pérdida de peso (90%), polidipsia y poliuria (75%). A menudo se observan vómitos (38%) o diarrea (39%) (Gunn- Moore 2005). La signología presenta una evolución lentamente progresiva con un inicio poco aparente. También se produce una activación del sistema nervioso simpático con características de tirotoxicosis aguda caracterizada por hiperactividad, taquicardia, taquipnea, dilatación pupilar y cambios conductuales (Schaer 2006). A veces los gatos presentan letargia, depresión, anorexia y/o debilidad, esto se conoce como hipertiroidismo apático y se presenta en el 5 a 10% de los casos (Gunn- Moore 2005). 3.3. OBJETIVO GENERAL: 3.4. Recopilar, clasificar y seleccionar información actualizada concerniente a la etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de HTF. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Describir y analizar las teorías etiopatogénicas más relevantes de HTF. Elaborar dos diagramas de flujo con el fin de establecer la relación entre el aumento de las concentraciones de las hormonas tiroideas sobre la dinámica renal y cardíaca. Describir y elaborar un algoritmo de aproximación diagnóstica hacia HTF. Describir y analizar tratamientos actuales para HTF. 6 4. MATERIAL Y MÉTODOS En esta investigación se realiza una recopilación de material bibliográfico para la confección de una revisión bibliográfica, de diseño no experimental, en la cual se emplea el método descriptivo. Como material para su realización se dispuso de las salas de computación de la biblioteca Central del Campus Isla Teja y de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidad Austral de Chile, para tener acceso a buscadores como el ISI webscience, Science Direct, Medline, Pubmed y Blackwell. Las revistas utilizadas fueron Journal of endocrinology, The journal of biological chemistry, Journal of animal science, The Journal of Veterinary Science, Animal Health Library, American journal of veterinary research, Veterinary medicine journal, Journal of feline medicine and surgery, Journal of Veterinary Internal Medicine y Journal of the toxicology. Los criterios que se utilizaron en la búsqueda de artículos fueron los siguientes: - Feline hyperthyroidism - Thyroid and the heart - Feline thyroid physiology - Thyroid and the kidney - Follicular thyroid adenoma - Follicular hyperplasia adenomatous - Toxic multinodular goiter - Graves’ disease - Kidney failure - Concentric hypertrophic cardiomyopathy - thyroidectomy - Antithyroid drugs - Radioactive iodine - NIS - TSH receptor - Endocrine disease Los criterios de selección, inclusión y exclusión para considerar evaluables las publicaciones disponibles incluyen: Antecedentes generales: Todos aquellos artículos que aporten información para la elaboración de la introducción, antecedentes históricos y antecedentes generales sobre el tema. 7 Tema principal del trabajo: En base a título, autor(es), resumen y fecha de publicación, privilegiando aquellos datos que se encuentren entre los años 2004 a 2012. Idioma: Incluyen los artículos publicados en Inglés, Español y otros, si fuesen pertinentes. Exclusión: Se excluyen de revisión aquellos artículos que se encuentren en más de una base de datos y que por ende, ya hubiesen sido revisadas. Además no serán incluidos en la revisión del material bibliográfico, aquellos artículos irrelevantes respecto al tema principal de tal revisión bibliográfica. Los artículos obtenidos o encontrados fueron clasificados y archivados en carpetas, tomando como base el tema principal de las palabras clave, en relación al tema de hipertiroidismo felino se clasificó según: etiopatogenia, signos clínicos, epidemiología, diagnóstico y tratamiento. Elaborando de este modo una fuente digital de datos de uso personal. 5. 8 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN El material bibliográfico consultado fue el siguiente: Revistas científicas de medicina: 52 Revistas científicas de medicina veterinaria: 75 Libros : 4 Tabla Nº 1. Número y tipo de referencias encontradas según tópico de investigación en el material bibliográfico utilizado. Tópicos de búsqueda Endocrinopatías felinas Fisiología tiroides Hipertiroidismo felino (HTF) HTF y función renal HTF y miocardio Tumores tiroideos Diabetes mellitus Falla renal crónica Cardiomiopatía hipertrófica Diarrea crónica en gatos Enfermedad de Graves Bocio multinodular tóxico Total Revistas científicas Medicina 8 2 5 8 9 18 50 Revistas científicas veterinaria 4 12 26 4 3 5 5 7 6 4 76 Libros 2 1 1 4 Total 4 22 27 4 3 7 6 12 14 4 9 18 130 De acuerdo a lo observado en la Tabla N°1, podemos destacar que dentro de toda la información recopilada un gran porcentaje corresponde a revistas científicas (58,5%). Tomando todas las fuentes encontradas, los temas más comentados por los autores son: fisiología tiroidea e hipertiroidismo felino, los cuales se encontraron con mayor facilidad y frecuencia. Los valores expresados corresponden a la totalidad de los artículos consultados y de acuerdo a varios parámetros como autor y año de publicación, sólo una cantidad selecta de artículos serán citados posteriormente. 9 5.1. TEORÍAS ETIOPATOGÉNICAS DEL HIPERTIROIDISMO FELINO TABLA N°2. Número de publicaciones que toman como tópicos el hipertiroidismo felino (HTF) y bocio multinodular toxico humano (BMT). Tópicos hipertiroidismo felino Etiopatogenia Diagnóstico Tratamiento Total HTF 5 10 12 27 BMT 8 4 6 18 Se observa en la Tabla N°2 que dentro de los 27 aportes de hipertiroidismo felino, luego del desglose por contenido, gran parte de las publicaciones toman como tema principal el tratamiento del HTF. De acuerdo a la etiopatogenia los artículos son mínimos e incluso han sido descontinuadas las líneas investigativas desde hace 3 años. En el caso del BMT , el diagnóstico no posee grandes colaboraciones actualizadas, ya que han sido varias veces descritas por lo tanto como criterio de exclusión no se tomaron en cuenta algunas de estas publicaciones. TABLA N° 3. Principales teorías etiopatogénicas abarcadas por los autores según año de publicación Teorías Enfermedad autoinmune Enfermedad mutagénica Enfermedad nutricional Multifactorial Aportes (2003-2007) 1 Aportes (2007- 2011) 2 1 1 El HTF es una de las endocrinopatías más frecuentes a nivel mundial, los autores indican teorías que abarcan una variedad de factores. En esta oportunidad gran parte de la investigación se basará en antecedentes con humanos, ya que el modelo felino de hipertiroidismo se asemeja bastante. . Se describirá aquellas teorías relacionadas con alteraciones autoinmunes, similares a lo que ocurre en la Enfermedad de Graves (EG) y una segunda teoría que refleja la autonomía intrínseca morfofuncional de la tiroides, que se correlaciona al Bocio multinodular tóxico (BMT). Ambas enfermedades cursan con hiperfunción tiroidea y son las principales causas de hipertiroidismo. De acuerdo a lo observado en la Tabla N°3, la teoría autoinmune es citada por los autores hasta el año 2007, posteriormente fue invalidada y se sugiere que el inicio de la enfermedad aún es multifactorial. Gunn- Moore (2005) señala que en un principio, debido a la prevalencia de la afección bilateral del lóbulo tiroideo, las teorías giraban en torno a su similitud con EG. Esta enfermedad es un trastorno autoinmune determinada por circulación de autoanticuerpos, también denominadas inmunoglobulinas G estimulantes de tiroides (ETI) los cuales se unen a los receptor de superficie (TSHR), simulando ser la hormona, promoviendo así la producción y secreción de T4. Debido a que las ETI estimulan el crecimiento de todos los tirocitos producen una hiperplasia difusa en ambos lóbulos tiroideos, rasgo característico de la EG. 10 Hemminkia y col (2010) en apoyo de una patogénesis autoinmune, sugiere que la presencia de autoanticuerpos podría estar implicada en la enfermedad. En un estudio de 29 gatos hipertiroideos, el 34% presentaban anticuerpos antitiroideos como se demostró por inmunofluorescencia indirecta y el 14% fue positivo a autoanticuerpos antinucleares. Estos resultados no pudieron ser verificados por otros investigadores, los cuales limitan en gran medida la relevancia de estos hallazgos en la etiología del HTF (Peterson y Ward, 2007). Estudios posteriores afirman que el HTF no da lugar a una alta concentración circulante de ETIs y que a este respecto, no es análoga a EG. Peterson y Ward (2007) comentan que BMT se origina por una alteración en el sistema de transducción de señales celulares. La interacción de TSH con su TSHR, activa los receptores guanosina trifosfato vinculados a proteínas G, controlando las concentraciones de adenosin monofosfato cíclico (AMPc). Las cantidades relativas de proteínas Gs (síntesis) y Gi (inhibición) determinan los niveles de AMPc en la célula. Debido a que Gs permanece activa, la activación relativa de las proteínas Gs y Gi se inclina a favor de Gs, provocando un aumento en el AMPc sin tener en cuenta la retroalimentación negativa, resultando en una acción mitogénica no regulada. Las mutaciones del TSHR parecen ser más frecuentes que las mutaciones de proteína Gs en BMT. Las primeras ocurren más a menudo en el exón 10 del TSHR. En los felinos se ha comprobado la identificación de 10 mutaciones diferentes del TSHR en 28 de 50 gatos examinados. Estos datos proponen que las mutaciones del TSHR tienen gran influencia en la etiopatogénesis del HTF y se encuentra relacionada directamente a la presencia de sustancias bociogénicas, una teoría multifactorial genética- ambiental (Edimboro y col 2010). Se señala que el HTF y el BMT no sólo tendrían en común su etiología, como se puede observar en la Tabla N°4. TABLA N°4. Características comparativas entre HTF y BMT Características Hipertiroidismo felino Bocio multinodular tóxico Etiología Multifactorial, mutaciones de TSHR Mutaciones TSHR y proteína G Rango etario 6-23 años (gerontes) 4% 30-60 años 16% > 80 años Predisposición sexual Principales signos No Pérdida de peso y PU/PD/PF (95%) Mujeres Disfagia, cardiovasculares Características hiperplásicas Nodular (80%) Difusa (90%) Características nodulares Hiperfuncionantes Hipofuncionantes/ Hiperfuncionantes Función tiroidea Hipertiroidea Eutiroidea- hipertiroidea Bocio Si (90%) Si (95%) Pruebas definitivas TT4 y FT4 TT4 y TSH, autoanticuerpos Diagnóstico diferencial Diabetes mellitus, insuficiencia renal E. de Graves y Hashimoto Tratamiento de elección radioterapia radioterapia y tiroidectomía Posibilidad de malignidad 1-2% 5% Hipertiroidismo apático Si (5-10%) Si (5%) Enfermedad de Lahey 11 En vista de lo expuesto en la Tabla N°4 el HTF parece ser equivalente a BMT. Según las últimas publicaciones tienen en común, mutaciones a nivel genómico de TSHR y proteína G. Hasta ahora no se ha podido determinar una causa, considerándose aún como una enfermedad multifactorial en ambos casos. La presentación de la patología es distinta en ambas especies básicamente por las concentraciones circulantes de HT, provocando un paciente hipertiroideo felino y un paciente humano que en un principio es eutiroideo terminando como hipertiroideo. 5.2. EFECTOS DEL HTF EN LA DINÁMICA CARDIACA Desde hace tiempo se reconoce que los estados de enfermedad tiroidea ejercen efectos profundos en el sistema cardiovascular producto de un estado hiperdinámico (gasto cardíaco elevado con baja resistencia vascular periférica). Syme (2007) indica que varios trastornos del sistema cardiovascular se han reportado en los gatos diagnosticados con HTF. Como en los seres humanos, una de las anomalías más documentadas es la taquicardia. Este signo se encontró en aproximadamente en el 50% de los gatos hipertiroideos, aunque parece que su prevalencia ha decrecido, probablemente por un diagnóstico precoz de la enfermedad Langston y Reine (2007) por su parte señala que la tirotoxicosis aguda puede estar asociada con una disminución del 50% de la resistencia vascular periférica (RVP) producto de la vasodilatación ejercida por T3 (Diagrama de flujo N° 2). Este efecto es mayor debido al aumento del metabolismo tisular y la consiguiente liberación de vasodilatadores de acción local. En la circulación mayor producto de la disminución de RVP, se aumenta la frecuencia cardíaca, la contractilidad ventricular izquierda y fracción de eyección, aumentado el volumen sanguíneo, contribuyendo el incremento del gasto cardíaco (GC). El GC se eleva entre un 50 a 300%, en pacientes hipertiroideos en comparación con los parámetros normales (Syme 2007, Pol y col 2010, Danzi 2012). Entre el 20% y 85% de los gatos presentan hipertensión arterial sistémica. Además, el riesgo puede aumentar después de una tiroidectomía exitosa. La hipertensión puede llevar a retinopatía hipertensiva, incluyendo hemorragia ocular e incluso puede causar signos clínicos asociados a accidentes cerebrovasculares (Gunn-Moore 2005). Los soplos sistólicos y ritmos de galope también se documentan. Los pulsos femorales descontrolados y un prominente golpe precordial en la zona apical izquierda son también hallazgos comunes en el examen físico. Los soplos son a menudo del grado I al grado III / IV. En otros informes, los soplos fueron generalmente atribuidos a la regurgitación de la válvula mitral o tricúspide. 5.2.1. Hipertrofia cardíaca izquierda Pantos y col (2008), Cini y col (2009), Pol y col (2010), Danzi (2012) a través de sus estudios han podido identificar en gran parte los efectos directos de T3 en el corazón. La actividad de T3 regula la transcripción de genes específicos en los cardiomiocitos, lo que se refleja en el Diagrama de flujo N°1. Estos genes codifican importantes proteínas estructurales y reguladoras tales como: el mitógeno activado de proteína quinasa MAPK/ERK, que aumenta la proliferación y crecimiento celular de las células cardiacas originando remodelación e 12 hipertrofia. Otras acciones incluyen: modulación de las isoformas α y β miosina, activación de Ca++ ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2), inhibición de fosfolamban entre otros, induciendo a un aumento del Ca++ intracelular, lo que se refleja en una hiperactividad contráctil. Además la actividad extragénica de T3 promueve aumento en el número de canales iónicos produciendo alteraciones en la conducción electroquímica del corazón. Ito y col (2010) demuestran que los mecanismos de remodelación cardiaca son independientes del aumento de la sensibilidad del ventrículo izquierdo a la estimulación del receptores β – adrenérgicos, y confirma un modelo de contractibilidad intrínseca miocárdica. Ojamaa (2010) también ha sugerido que el hipertiroidismo se asemeja a una estado hiperadrenérgico, sin embargo, no hay ninguna evidencia que insinúe que el exceso de hormona tiroidea aumenta la sensibilidad del corazón a la estimulación adrenérgica. Debido a que en el hipertiroidismo, los niveles séricos de las catecolaminas se mantienen bajos o normales. Determinando que el aumento de la contractibilidad cardíaca es producto de la actividad propia del cardiomiocito y no es motivado por mecanismos compensatorios periféricos. 5.3. HTF Y SUS EFECTOS SOBRE LA FISIOLOGÍA RENAL 5.3.1. Origen de la falla renal crónica (FRC) El hipertiroidismo aumenta el flujo sanguíneo renal (FSR), la tasa de filtración glomerular (TFG) y la reabsorción de PO++++, Ca++ y Na++. Hay evidencia de que las hormonas tiroideas tienen un impacto directo en la reabsorción renal del Ca++ (Schenck 2007). Como ya se había comentado, la tirotoxicosis disminuye la RVP, debido a la hiperactividad de T3 y sus efectos directos en la musculatura lisa vascular, como se observa en el Diagrama de flujo N°2. Casi el 60% de la presión del FSR se transmite a la zona capilar del glomérulo en condiciones normales, la hipertensión arterial sistémica (HTA) puede causar hiperfiltración glomerular, contribuyendo a la esclerosis glomerular y a la progresión de la enfermedad renal. Por lo tanto, las alteraciones de la presión arterial asociada a hipertiroidismo tienen el potencial para impactar la función renal (Langston y Reine 2007, Basu y Mohapatra 2012, Danzi 2012). Hoek y col (2009) explica que tanto la FRC como el HTF son enfermedades comunes en los gatos gerontes, así que la aparición de ambas patologías es de esperarse. Otros autores concluyen, que actualmente no existen muchas investigaciones acerca de la dinámica renal frente al HTF, ya que no existen estudios en pacientes humanos debido a que la falla renal dista del cuadro clínico humano, por lo que carece de interés para la medicina humana (Syme 2007, Hoek y Daminet 2009, Basu y Mohapatra 2012). 13 14 15 5.4. APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA HACIA EL HTF En el diagnóstico del hipertiroidismo se debe tener en cuenta la reseña, anamnesis, signos clínicos, exploración física y resultados laboratoriales, en especial las pruebas específicas de funcionalidad tiroidea (Broome 2006, Peterson 2006a). El diagnóstico no siempre es fácil ya que en ocasiones los signos aparecen enmascarados por otras enfermedades presentes tales como: Diabetes mellitus, Enfermedad renal, Síndrome de mala absorción (enfermedad inflamatoria intestinal, Linfosarcoma intestinal temprana entre otras(Gunn- Moore 2005, Peterson 2006 a). 5.4.1. Análisis hematológico Shiel y Mooney (2007) en sus primeros informes, cuentan que la eritrocitosis y macrocitosis son comunes. En un estudio de 131 gatos hipertiroideos existe un aumento en el volumen celular aglomerado (VCA), volumen corpuscular medio (VCM), cantidad de glóbulos rojos (GR) y la concentración de hemoglobina, fueron reportados en 47%, 44%, 21% y 17% de los casos, respectivamente y la prevalencia de estos cambios se mantuvo hasta 10 años después La anemia parece ser rara y usualmente asociada a hipertiroidismo grave, resultante de un agotamiento en la médula ósea o por deficiencia de micronutrientes. En el recuento leucocitario se encuentra neutrofilia, linfopenia y eosinopenia, producto de un aumento en las concentraciones de catecolaminas. 5.4.2. Bioquímica sanguínea y urianálisis La tasa metabólica aumentada conduce a hipermetabolismo hepático, en consecuencia, las actividades de las enzimas hepáticas: alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) se encuentran aumentadas en el 80-90% de los gatos hipertiroideos (Shiel y Mooney 2007). La hiperfosfatemia (18%), hipocalcemia y el hiperparatiroidismo secundario (77%) también pueden ser detectados, independientes de la presencia de IR, como resultado de alteraciones en el metabolismo óseo y al aumento en la absorción de fosfatos. La hipokalemia puede estar presente o se puede desarrollar (GunnMoore 2005, Meeking 2005, Shiel y Mooney 2007). En el urianálisis los valores son extremadamente variables, la densidad especifica en orina, comprende valores de 1,009 hasta 1,050 con promedios de 1,031 (Shiel y Mooney 2007). Sin embargo en la mayoría de las investigaciones, los gatos poseen densidades urinarias disminuidas, sobre todo si muestran poliuria como signo principal (Shiel y Mooney 2007, Syme 2007). 5.4.3. Concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas Altas concentraciones séricas de T3 y T4 y un descenso en la actividad de TSH, son el sello bioquímico distintivo del hipertiroidismo (Peterson 2006 a). El HTF se diagnostica con la medición de tiroxina total (TT4). En gatos mayores de 10 años con sospecha de hipertiroidismo y con enfermedades concurrentes cursan con una condición conocida como síndrome de enfermedad eutiroidea, que puede deprimir los valores de TT4. En estos casos se utiliza una prueba de T4 libre por diálisis de equilibrio (FT4) para confirmar el diagnóstico (Shiel y Mooney 2007, Mooney 2008). Los gatos con FRC severa tienen concentraciones significativamente inferiores, en el recuento de TT4. 16 La mayoría de los gatos hipertiroideos poseen concentraciones elevadas de TT4 sanguínea. Sin embargo, un pequeño porcentaje de gatos enfermos tendrán concentraciones normales de TT4. En estos casos se vuelve a determinar los valores de TT4 al cabo de 2 a 4 semanas (Diagrama de flujo N°3). A pesar de que la medición de TT4 es la mejor prueba utilizada en gatos para diagnosticar HTF, la enfermedad no puede ser excluida cuando el examen resulta normal (Broome 2006, Peterson 2006 a, Schaer 2006, Langston y Reine 2007). 17 5.5. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS ESPECÍFICAS 5.5.1. Medición de las concentraciones de TSH Wakeling y col (2011) concluyeron que 17 de 104 gatos examinados presentaron concentraciones de TSH indetectables (<0,03 ng / ml) en un control rutinario. Luego de 6 a 28 meses estos mismos pacientes desarrollaron el cuadro clínico, interpretando esta medición como un factor de riesgo. Por lo tanto, la medición de la concentración de TSH en gatos sanos geriátricos podría ser utilizada como un marcador biológico de detección temprana del hipertiroidismo. 5.5.2. Prueba de supresión T3 Cuando las concentraciones séricas de TT3 y TT4 no son concluyentes, aún en presencia de signos clínicos, se procede con la prueba de supresión con T3. Se recolecta una muestra de sangre para determinar las concentraciones séricas basales de TT4 y TT3. Se administra por vía oral 20-25 ug de liotironina*, cada 8 horas por 7 dosis y luego de 2-4 horas se recoge una muestra sanguínea (Peterson 2006, Shiel y Mooney 2007). Los valores séricos de TT4 >20 nmol / L (1,5 g/ dl), dan positivo al hipertiroidismo, mientras que los gatos normales y gatos con enfermedad extratiroidea tienen valores de TT4 < 20 nmol / L. Esta es una prueba útil para descartar hipertiroidismo, pero no es capaz de confirmar la presencia de la enfermedad (Gunn-Moore 2005, Peterson 2006 a, Langston y Reine 2007, Shiel y Mooney2007). 5.5.3. Pruebas de estimulación con TRH La prueba de estimulación con TRH mide la respuesta de T4 ante la administración de TRH (Shiel y Mooney 2007). Para realizar la prueba se recoge una muestra sanguínea para determinar los valores séricos de TT3 y TT4, los cuales se miden antes y después de 4 horas, luego de administrarse 0,1 mg / kg de TRH endovenosa. En un estudio, 22 gatos con hipertiroidismo leve muestran poco o ningún, aumento en valores séricos de T4 después de la administración de TRH. Mientras que un aumento de TT4 (el doble) se da en gatos clínicamente sanos o en aquellos con enfermedad no tiroidea (Peterson 2006 a). Aunque esta prueba es efectiva para confirmar el hipertiroidismo leve, no es tan buena en la detección de hipertiroidismo en un gato con una enfermedad concurrente grave (síndrome eutiroideo). La desventaja de esta prueba radica en sus efectos adversos agudos (vómitos, hipersalivación, etc.) que aparecen en la mayoría de los animales tras la administración intravenosa de TRH (Gunn-Moore 2005). 5.6. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS ADICIONALES 5.6.1. Radiografía La radiografía de tórax revela cardiomegalia, edema pulmonar o derrame pleural (Gunn- Moore 2005). Liotironina*: Comercializada con el nombre de Cytomel por Jones Pharma Incorporated, consultado en abril 2012 18 Los gatos con HTF y miocardiopatía secundaria suelen presentar un aumento de tamaño del corazón y en pequeña proporción, hay evidencia de ICC (Syme 2007). Sin embargo, es importante tener en cuenta que puede existir un cuadro significativo de hipertrofia miocárdica concéntrica (HMC) sin que se detecte una alteración de la silueta cardiaca en las radiografías, por lo que en estos casos el diagnóstico de miocardiopatía sólo se pueden establecer mediante los hallazgos ecocardiográficos (Schaer 2006). 5.6.2. Ecografía Syme (2007) las anormalidades ecocardiográficas clásicamente asociados con HTF incluyen hipertrofia ventricular izquierda, dilatación auricular, ventricular izquierda y aumento en la fracción de acortamiento. Es importante tener en cuenta, que las alteraciones en el espesor de la pared ventricular y dimensiones de la cámara son típicamente sutiles en gatos hipertiroideos, de hecho, la mayoría de las mediciones ecocardiográficas están dentro del rango normal. 5.6.3. Electrocardiografía (ECG) Varios cambios en el ECG se han descrito en el HTF. El hallazgo más frecuente es la taquicardia sinusal, arritmias auriculares y ventriculares con defectos en la conducción intraventricular. La amplitud y la duración de las ondas P y T pueden ser anormales en gatos hipertiroideos, con complejos QRS más anchos. (Syme 2007). 5.6.4. Cintigrama tiroideo con pertecneciato (99m TcO4-) El anión 99m TcO4- es captado por la célula tiroidea mediante el transportador NIS. El grado de captación es dependiente del estado funcional de la glándula y no está limitado por la presencia de tejido ectópico o intratorácico (Broome 2006). Las dosis utilizadas son de 0,5- 0.8 mCi administrado de forma endovenosa, su acción ya se puede visualizar a los 20 minutos (Mihai 2011). El cintigrama puede excluir el diagnóstico de hipertiroidismo en aquellos gatos con elevaciones de hormonas tiroideas de origen no tiroideo (Broome 2006). Es útil en gatos hipertiroideos en los cuales no se puede palpar la tiroides, en los casos de recurrencia posterior a la cirugía y también para determinar afección bilateral o unilateral (Broome 2006). 5.7. TRATAMIENTO HIPERTIROIDISMO FELINO Las opciones de tratamiento incluyen el tratamiento médico (con metimazol o carbimazol), la radioterapia con yodo radioactivo (I131) o tiroidectomía (Peterson 2006b, Lansgton y Reine 2007). Se debe tomar en cuenta, ante todo el estado fisiológico del paciente y la presencia de otras enfermedades como FRC, debido a que la decisión del tratamiento va de acuerdo al escenario de cada paciente (Lurye 2006, Syme 2007). 19 TABLA N° 5. Tipos de tratamiento citados con mayor frecuencia por los autores Tipo de tratamiento Aportes (2004-2007) Aportes (2007- 2011) Metimazol/Carbimazol 1 4 Radioterapia I131 1 3 Tiroidectomía Ácido iopanoico Otros procedimientos 1 1 1 En la Tabla N°5, según los aportes publicados en un principio sólo tres tipos de tratamientos convencionales han sido descritos. En los últimos años se han probado otras alternativas más accesibles para los propietarios, entre ellos la homeopatía y la utilización de sustancias químicas, sin resultados positivos. 5.7.1. Tratamiento con drogas antitiroideas (Derivados de tioureas) Los fármacos más utilizados en la terapia farmacológica son el metimazol* y carbimazol, los cuales pueden ser administrados vía oral o transdérmica (Peterson 2006 b). El metimazol actúa bloqueando la síntesis de hormonas tiroideas por la inhibición de la TPO, enzima involucrada en la oxidación de yoduro a yodo, en la incorporación de la TG yodada y en el acoplamiento de la tirosina para formar T4 y T3, lo que explica, el retraso de 2 a 4 semanas en normalizar las concentraciones de TT4 plenamente (Trepanier 2007). La dosis de ambos fármacos es de 2,5 a 5,0 mg, se administra vía oral cada 12 a 24 horas inicialmente, aumentando a cada 8 a 12 horas, según sea necesario y se ajusta para mantener al paciente en un estado eutiroideo (Gunn-Moore 2005, Lurye 2006, Cano-Europa 2011). En aquellos animales que toleran el metimazol sin efectos secundarios (anorexia, vómitos, letargia, anomalías sanguíneas, excoriación facial, y hepatotoxicidad), la eficacia es superior al 90% (Peterson 2006 b, Trepanier 2007). El uso del fármaco requiere controles sanguíneos cada 2 a 3 semanas, los primeros meses y cada 4 meses para el resto de vida. En ese tiempo se evaluarán los efectos como: supresión en la médula ósea o bien farmacodermias (lesiones cutáneas severas). El principal uso de la droga consiste en lograr un estado eutiroideo antes de la cirugía o bien evaluar funcionalidad renal antes de decidir la radioterapia, especialmente en felinos con alta tirotoxicosis (Sanz y Echeñique 2010). Algunos pacientes no pueden tolerar el metimazol y para algunos clientes, el riesgo de efectos secundarios asociados es inaceptable (Fox 2011). Hace unos años apareció una nueva presentación del metimazol que reduce los signos gastrointestinales. El uso de la vía transdérmica, una vez al día mejora la signología, suprime la TT4 y es bien tolerada por los gatos. Además con una sola dosificación se logra gran parte del cometido (Hill y col 2011). Otras drogas que también se utilizan para reducir signos como la hipertensión y la aparición de taquiarritmias, son los beta bloqueantes, entre ellos el propanolol (3.125 a 6.25 mg, cada 12 horas), el enalapril (0.5 mg/kg cada 12 o 24 horas) (Trepanier 2007). * Metimazol: En Chile se comercializa como Thirozol, presentación de 5 y 10 mg, Lab Merck. Comunicaciones internas con 131 5.7.2. yodo radioactivo Dra. LinaTratamiento Sanz y Dra. Loretocon Muñoz. ACHMEFE. Febrero(I 2012) 20 La utilización de I131 se basa en la capacidad hiperfuncionante de la tiroides de captar y concentrar yodo, emitiendo radiaciones β altamente energéticas que son acumuladas en la interfase célula-coloide inhibiendo la función de los mecanismos de reproducción de la célula folicular, produciendo de forma irreversible la disminución del volumen tiroideo funcionante provocando el descenso de la producción hormonal, aún sin modificar las causas que originaron el hipertiroidismo (Peterson 2006 b). El I131 se considera como el tratamiento electivo para el hipertiroidismo en aquellos pacientes de mediana a avanzada edad, e incluso aquellos con patologías no relacionadas con el hipertiroidismo (Trepanier 2007, Lurye 2008). Aquellos gatos con severo cuadro cardiovascular, renal, gastrointestinal, endocrino (Diabetes) o de enfermedad neurológica, no pueden ser candidatos para este tratamiento (Trepanier 2006). El uso de I131 es útil en la presentación bilateral de la enfermedad (que se encuentra en aproximadamente el 70% de los pacientes), aquellos con tejido ectópico tiroideo (intratorácica) y aquellos que presenten carcinoma (Peterson 2006 b). Los fármacos antitiroideos se retiran una semana antes del tratamiento (Feeney y Anderson 2007). El método utiliza una dosis fija de I131 de 4-5 mCi. Es decir por encima del promedio informado (3 mCi) (Peterson 2006 b, Feeney y Anderson 2007), el cual se aplica por vía subcutánea. Las desventajas de este tratamiento reside en que se necesita tecnología sofisticada y hospitalizaciones de 7 a 10 días provocando situaciones de estrés en los pacientes, porque durante ese tiempo no pueden recibir visitas (Peterson 2006b, Fox 2011). Cerca del 95% de los gatos hipertiroideos alcanzan la remisión con una dosis de I131, volviéndose eutiroideos dentro de los 3 meses de aplicación. Aproximadamente del 2 al 5% de los casos requieren una segunda administración (Sanz y Echeñique 2010). 5.7.3. Tratamiento quirúrgico: tiroidectomía El paciente como requisito adicional a la cirugía debe ingresar en un estado de TT4 normal o normotiroideo, manteniéndose bajo terapia farmacológica (Peterson 2006 b). Las ventajas de la cirugía incluyen la posibilidad de una cura permanente, pero para esto se requiere de profesionales con amplia experiencia (Meeking 2005). Las desventajas de la tiroidectomía son: el costo, errores intraquirúrgicos como hipotiroidismo y síndrome de Horner (Peterson 2006 b). Este procedimiento requiere de un paciente con bajo riesgo anestésico, que idealmente no presente otras condiciones graves como neoplasias, diabetes mellitus, hepatopatía o falla renal, entre otras. El paciente debe mantenerse hospitalizado por 3 a 5 días luego de la intervención, tiempo en el cual, cada 12 horas se miden electrolitos con énfasis en la determinación de calcio iónico, lo que encarece bastante el procedimiento (Sanz y Echeñique 2010). Los especialistas han preferido un enfoque extracapsular modificado ya que disminuye el riesgo de recurrencia y de hipocalcemia postoperatoria. La cirugía implica la eliminación de la cápsula tiroidea después de haber extirpado la glándula (Gunn-Moore 2005). 21 5.7.4. Tratamiento con ácido iopanoico (OCA) Gallagher y Panciera (2011) concluyeron que OCA, de uso humano, es ineficaz para el control a largo plazo del hipertiroidismo felino. Sin embargo, la estabilidad de la enfermedad en algunos gatos durante las primeras semanas de terapia sugiere que puede ser adecuado para la preparación rápida de los pacientes antes de la cirugía, en casos de tirotoxicosis, en particular cuando el metimazol no es tolerado. El mecanismo de acción de OCA reside en su efecto en inhibición de la actividad de desyodinasa tipo I y II, enzimas responsables de catalizar la desyodación de T4 a T3, el uso de OCA puede utilizarse en conjunto con otros tratamientos. 5.7.5. Otros procedimientos El tratamiento homeopático ha aparecido como alternativa debido a los grandes costos de las terapias anteriormente nombradas, ya que algunas suelen ser invasivas. Se hizo un estudio, en donde se evaluaron 4 pacientes hipertiroideos, de los cuales respondieron 3, con remisión de signos clínicos y normalización de TT4. El último paciente, mostró signos de resolución a pesar de la elevación persistente de TT4. El tratamiento homeopático con evidencia de la enfermedad renal temprana, sólo mostró lenta progresión (Fox 2011). Las terapias utilizadas fueron hierbas medicinales (Thyrodinum, Natmur , Nux vómica y Lachesis ) y acupuntura principalmente (Fox 2011), debido a un bajo número de pacientes examinados no puede ser confirmada su utilización como tratamiento. Otra elección alude inyecciones percutáneas con etanol intratiroideo para tratar nódulos hiperplásicos, comprobándose en un pequeño número de gatos. El procedimiento cuenta con la inyección orientada mediante ultrasonido, se puede aceptar como tratamiento de afección unilateral, sin embargo, todavía existe riesgo de disfonía y además es necesario tener buenos equipos ecográficos y por supuesto un hábil operario (Gunn-Moore 2005). TABLA N° 6. Comparación entre los distintos tipos de tratamiento para hipertiroidismo felino según eficacia. Eficacia Excelente (>90%) Buena (70-90%) Regular (50-70%) Mala (<50%) Metimazol I131 Tiroidectomía Homeopatía Otros 4 5 1 1 1 Se puede estimar en la tabla N°6, que el tratamiento convencional de preferencia y de elección mundial desde el año 2004 hasta la actualidad es la radioterapia, la cual no sólo es efectiva contra adenomas sino carcinomas y adenocarcinomas, con un bajo porcentaje de recidivas (2%) pero lamentablemente no todo los países tienen acceso a este tipo de herramienta, ya que requiere de instalaciones sofisticadas y permisos internacionales. 22 5.8. CONCLUSIONES Luego de la recopilación detallada acerca del hipertiroidismo felino se concluyó lo siguiente: La remodelación cardiaca en respuesta al hipertiroidismo se debe a mecanismos inherentes del miocardiocito producto de la activad génica de T3 y no se relaciona a mecanismos compensatorios periféricos. La etiopatogenia del HTF se asemeja bastante al modelo hipertiroideo, que ocurre con pacientes humanos, en donde juegan un rol importante las alteraciones genéticoambientales tales como las mutaciones de TSHR y proteínas G. Los mecanismos de respuesta renal frente a la vasodilatación periférica contribuyen a la hipertrofia e hiperplasia glomerulotubular con proteinuria, provocando nefropatías como Glomeruloesclerosis y Falla renal crónica. 23 6. REFERENCIAS Bailey D, R Page. 2007. Tumors of the Endocrine System. Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology (Fourth Edition), chapter 24, 583-609 Basu G, A Mohapatra. 2012. 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AGRADECIMIENTOS En este largo peregrinar no siempre el clima es el más favorable, nos tocan sequías, tormentas y a veces días soleados. En esta odisea llamada vida, existen personas que transitan a nuestro alrededor, que por estar dormidos e inconscientes, no logramos verlos ni tampoco notar la importancia de su presencia. Ellos no sólo dejan sus huellas sino marcas aún más profundas. En esta oportunidad, no puedo dejar de mencionar a estas influencias positivas. Ante todo gracias a aquella energía superior, que hizo retornar mi camino varias veces y que me levantó en aquellos momentos no tan afortunados. A mi familia, precursores y alentadores de todas mis locuras, gracias por su paciencia y amor incondicional, ustedes son el motor fundamental de mi existencia. A mi profesor guía Ana Alfaro, profesional íntegra y ejemplo a seguir. Amiga gracias por compartir anécdotas cotidianas. A mi profesor copatrocinante Hedie Bustamante por su gran amabilidad y su humor irreverente. Al HOVE y todas las personas con quienes me relacione durante mi residencia, fuente de crecimiento profesional y personal. En especial al Dr. Mieres que de manera imperceptible ha sido una fuente de inspiración. A todos aquellos que me acompañaron durante mi vida universitaria, gracias por su alegría característica. En especial a Mónica y Katherine, confidentes incondicionales. Y por último gracias a mis queridos pacientes caninos y felinos, por su inquietud e inocencia, me han enseñado el verdadero significado de la palabra maya: In lak´ech (tú eres otro yo).
