orientaciones metodologicas metodologicas asignatura

ORIENTACIONES
METODOLOGICAS
ASIGNATURA
GENETICA MEDICA
DEPARTAMENTO DOCENTE GENETICA MEDICA
INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MEDICAS DE LA HABANA.
2003
I
INTRODUCCIÓN:
La asignatura Genética Médica está diseñada sobre 54 horas de las cuales 50
son de clases: 22 son de conferencias, la mayor parte de ellas basadas en
situaciones problémicas, 20 horas de clases teórico prácticas en las que los
profesores tienen la posibilidad de interactuar con los alumnos y lograr la
consolidación de los contenidos y de conocer las principales dificultades en la
compresión de los complicados mecanismos de la Genética General, Humana y
Médica; una demostración práctica acerca del estudio de los cromosomas
humanos y seis horas de seminarios en las que los alumnos podrán profundizar
en temas relacionados con la segregación de caracteres discontinuos y continuos
y finalmente cuatro horas de evaluaciones en forma de Pruebas Intrasemestrales.
Las orientaciones metodológicas que se ofrecen están basadas en los objetivos
generales propuestos para cada tema y a su vez para cada clase que se imparte
en el programa.
Como se trata de una nueva signatura también se proponen medios de enseñaza
que permitan ayudar al profesor a estructurar su Plan de Clase.
Todas las actividades participativas tienen una Guía de Estudio para los alumnos,
elaboradas de acuerdo con los objetivos de la asignatura.
Para la elaboración de los Planes de Clases también se recomienda que se haga
uso del Programa de la Asignatura.
Estas orientaciones están de acuerdo con el P1 que no debe ser modificado, pues
el orden de las actividades es muy importante para mantener la conducción
docente de los contenidos.
Cualquier duda puede ser consultada a través de la Prof. Dra. Araceli Lantigua
Cruz a quien se le ha encargado esta tarea docente, utilizando el correo lantigua
@infomed.sld.cu.
.
INDICE
ORIENTACIONES METODOLOGICAS PARA EL TEMA 1
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 1 Y 2
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 3 Y 4
4
5
9
ORIENTACIONES METODOLOGICAS PARA EL TEMA 2
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 5 Y 6
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 7 Y 8
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 9 Y 10
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 11 y 12.
11
13
15
18
21
ORIENTACIONES METODOLOGICAS PARA EL TEMA 3
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 13 Y 14
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 15 Y 16
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 17 Y 18
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 19 Y 20
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 21 Y 22
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 23 Y 24
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 27 Y 28.
24
25
28
31
33
35
37
41
ORIENTACIONES METODOLOGICAS TEMA 4
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 25 Y 26
PLAN DE CLASE ACTIVTIVIDADES 29 Y 30
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 31 Y 32
43
44
47
50
ORIENTACIONES METODOLOGICAS TEMA 5
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 35 Y 36
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 37 Y 38
52
53
57
ORIENTACIONES METODOLOGICAS TEMA 6
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 39 Y 40
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 41 Y 42
61
62
67
ORIENTACIONES METODOLOGICA TEMA 7
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 43 Y 44.
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 45 Y 46
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 47 Y 48
70
71
76
78
ORIENTACIONES METODOLOGICAS TEMA 8.
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 49 Y 50
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 51 Y 52
80
81
95
ORIENTACIONES METODOLOGICAS PARA EL TEMA 1
TEMA 1 . INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA MÉDICA.
INTRODUCCIÓN
El Tema 1 presenta dos encuentro con los alumnos, estructurados en una Conferencia y
una Clase Teórico Práctica. Corresponde con las actividades 1 al 4 del P1 de la
Asignatura.
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA 1
APLICAR los conocimientos adquiridos en Biología Celular y Molecular sobre la
organización del genoma humano y las bases moleculares y celulares de la genética.
DEFINIR categorías propias de la Genética General.
EXPLICAR las leyes de Mendel, en función de las características comunes a la
gametogénesis.
INTERPRETAR el fenómeno de mutaciones génicas como origen de formas
alternativas de la expresión de los genes.
OBJETIVOS METODOLOGICOS DEL TEMA 1
Está dirigido centralmente a motivar la presencia de la asignatura en las Ciencias Médicas
y en especial en Medicina. Lograr que los estudiantes recuerden y apliquen conocimientos
ya adquiridos en las asignaturas precedentes organización del genoma humano, bases
moleculares de la información, conservación variaciones de los genes y de la estructura y
clclo celular, dirigiendo estos conocimientos hacia el enfoque de la Genética Médica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA:
Retrotransparencias que muestren la estructura del ADN, la autorreplicación del ADN, un
panorama de la organización del ADN desde el nivel molecular al cromosoma, de igual
forma sobre la expresión del ADN en el núcleo y en el citoplasma, esquema del código
genético con las abreviaturas de los aminoácidos, esquemas que recuerden la
incorporación de bases análogas y los cambios que ocasionan en la estructura del gen,
esquemas que representen la estructura de un gen eucarionte y los sitios de éste donde
pueden ocurrir mutaciones y los tipos de mutaciones de acuerdo con la estructura del gen
y sus consecuencias en la formación de nuevos alelos o de mutaciones que expresan
diferentes tipos de enfermedades. La estructura de una célula, el ciclo celular y
esquemas independientes de la mitosis y de la meiosis.
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PLAN DE CLASE DE LAS ACTIVIDADES 1 Y 2
TEMA 1. Introducción a la Genética Médica.
TITULO: Genética Médica. Las enfermedades genéticas. Organización del genoma
Humano.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia Introductoria.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, diapositivas, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DE LA LCASE::
Lograr en el alumno la motivación por la asignatura de Genética Médica, a partir de los
antecedentes históricos y de su impronta en el conocimiento etiológico de las
enfermedades genéticas y teniendo en cuenta los conocimientos precedentes con un
enfoque dirigido a la interpretación de los mismos para los objetivos de l asignatura.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Describir los momentos más significativos en la historia de la Genética Médica, la
repercusión de estos conocimientos en la clasificación etiológica de las enfermedades
genéticas y la repercusión del aumento relativo de estos tipos de enfermedades.
2. Mencionar generalidades de la estructura de una célula y su ciclo de vida.
3. Mencionar la organización del Genoma Humano y las bases moleculares y celulares
de la herencia.
4. Mencionar tipos de mutaciones y sus consecuencias en la expresión del gen.
CONTENIDOS:
• El siglo XX y el origen de la Genética Médica.
• Aumento relativo de las enfermedades genéticas.
• Clasificación etiológica de las enfermedades genéticas.
• Estructura celular
• Organización del Genoma Humano: Genoma nuclear y mitocondrial.
• Estructura, conservación y expresión del ADN.
• Ciclo celular: Mitosis y meiosis.
• Mutaciones génicas y sus consecuencias.
INTRODUCCIÓN. ( 10 minutos).
En esta conferencia se presenta la asignatura y se presentan el claustro docente que
estará con los estudiantes durante el desarrollo de la asignatura, con sus nombres y
apellidos, su categoría y especialización y el lugar donde trabajan y pueden ser
localizados por los estudiantes.
Origen de la asignatura (se refiere a la necesidad que motivó su independencia de la
Asignatura Anatomía Patológica, relacionada con los avances mundiales de la Genética
General, Humana, Médica y Clínica y con los objetivos de la Medicina Comunitaria y en
especial con la Genética Comunitaria).
Presentar los temas que conforman la asignatura.
Número de horas de conferencias y de actividades participativas.
Método de evaluación: participación en las actividades teórico prácticas, seminarios y de
las dos pruebas intra semestrales (PII). Dar las fechas de seminarios y PII 1 y 2.
5
DESARROLLO. (Sugerencias metodológicas).
A modo de motivación de la Asignatura, comenzar narrando la importancia que tuvo en la
Medicina Humana, el redescubrimiento de la Leyes de Mendel. Describir cómo las
observaciones sobre enfermedades oculares, hemofilia, la distrofia muscular Duchenne,
síndromes del tejido conectivo como el Marfan, descritas en el siglo XIX, encontraron una
explicación a las características familiares de estas enfermedades, tomando como punto
de partida la herencia de los errores innatos del metabolismo propuesta por Batenson y
Garrod, al analizar el defecto metabólico de la alcaptonuria, (orinas oscuras cuando se
almacenan o se exponen a álcalis, debido a una deficiencia enzimática de la oxidasa del
ácido homogentísico, que impide el metabolismo del ácido homogentícico, un metabolito
de la tirosina).
Enfatizar sobre la importancia del modelo estructural del ADN propuesto por de Watson y
Crik en el año 1953. Señalar las observaciones más relevantes que culminaron en el
Proyecto de Investigaciones sobre el Genoma Humano. y el impacto que los resultados y
perspectivas de estas investigaciones tienen en la medicina actual y de su desarrollo en el
presente siglo.
Describir las consecuencias de medidas de prevención de enfermedades no genética en
el aumento relativo de las enfermedades genéticas.
Explicar como se clasifican las enfermedades genéticas y señalar cómo podrán
comprender durante el curso, los avances relacionados con el conocimiento del material
genético y su papel en nuevos enfoques de los defectos genéticos que originan
enfermedades.
Recordar la estructura y funciones de los organelos celulares.
Se trata de hacer un breve recorrido por la estructura de una célula para lo cual será muy
útil utilizar un acetato donde se muestre un esquema de una célula con todos los
elementos de su estructura. Estos contenidos los estudiaron en histología.
Se puede comenzar diciendo que en una célula se resumen todas las actividades vitales
de un individuo: La ingestión de alimentos, la respiración, el metabolismo, cumplir una
función determinada en la vida de la célula, la comunicación entre células vecinas, por
medio de la cual reciben orientaciones acerca del momento en el cual tienen que realizar
una función específica, la reproducción que realizan a través de las divisiones celulares,
también tienen que agruparse para formar un órgano y un sistema, algunas células tienen
funciones de guardian del organismo otras se especializan en menor o mayor grado,
algunas como las germinales se especializan en gametos, las nerviosas en neuronas
las musculares en células musculares, y los eritrocitos que son como los pulmones
transportando oxígeno.
A partir de estas reflexiones mencionar rápidamente las características bioquímicas de las
membranas que delimitan a las células, su estructura bilipídica y los tipos de proteínas
situadas en estas estructuras que permiten la entrada y salida ordenada, a las células de
sustancias y señales de comunicación, enumerar los organelos intracelulares que están
delimitados por estructuras de membranas con iguales características (el retículo
endoplásmico, las mitocondrias, el aparato de Golgi, los lisosomas, los peroxisomas y la
membrana nuclear. Señalar las estructuras no membranosas como el citoesqueleto
celular, en el cual se destacan como componentes estructurales, que le confieren en una
fina red tridimensional a la célula y que son denominados microfilamentos, filamentos
intermedios y microtúbulos que mucho tienen que ver con el movimiento celular, el
movimiento de sustancias en el interior de las células y la división celular.
A partir del núcleo y de las mitocondrias, mencionar a través de preguntas ¿ cómo está
organizado el Genoma Humano?. Puede hacerse pidiendo a los alumnos participación
6
con las preguntas ¿Qué es el Genoma Humano? ¿Cómo está integrado? ¿Qué
características tiene el genoma mitocondrial?
En este momento de la clase se hará mención a la estructura de los ácidos nucleicos y
en especial a la molécula del ADN. Insistiendo en la complementariedad de las bases
nitrogenadas, en la replicación del ADN y la preservación de la información genética.
Exponer utilizando un esquema, las características estructurales de un gen humano.
Recordar la estructura de los ARN, su síntesis y la función mediadora de estos ácidos
nucleicos (transcripción de la información) en la expresión de la información genética
(síntesis de proteínas).
Recordar en esta explicación que hay una cadena del ADN que es codificante o con
sentido, mientras la otra tiene una función de estabilidad y de reproducción de la
información genética. Recordar que las secuencias codificantes están formadas por
secuencias de tripletes (código genético) por medio de las cuales se reconocen cada uno
de los 20 amino ácidos en los que se traduce el mensaje genético (aquí es recomendable
presentar, en un acetato el código genético con los aminoácidos que codifica cada triplete
y los codones de terminación ) y que van a formar la estructura primaria de las proteínas
que son finalmente, las estructuras moleculares por medio de las cuales se expresan
todos los caracteres de un individuo.
Señalar apoyándose en un acetato, que no todo el ADN nuclear humano se expresa y
que ala luz de los conocimientos derivados de investigaciones sobre el genoma humano
se ha podido conocer todo el genoma nuclear que se encuentra representado por 3. 5 X
109 pares de bases nitrogenadas, sin embargo no todo su ADN tiene función codoficante
solamente entre 30 000 a 50 000 genes formados por secuencias de ADN de simple copia
muchos de los cuales no tienen aun una función conocida. Presentar un esquema de la
estructura de un gen humano y recordar que en la unidad de treanscripción se encuentra
formada por exones e intrones y que estos últimos no son codificantes pero que
actualmente se conocen algunos intrones que funcionan como exones para otros genes.
Promotor
Exón 1
Intrón1
Exón 2
Intrón 2
Exón 3
Intrón3
Exón 4
El resto del ADN del genoma humano está formado por secuencias repetidas que forman
familias, ente ellas mencionar el ADN satélite que se pueden encontrar en regiones
específicas formando heterocromatina, la familia Alu , la familia L1. Destacar que las
secuencias de ADN de simples copias se encuentran muchas veces intercaladas entre
diferentes tipos de familias de secuencias repetidas de ADN. Recordar que la molécula de
ADN se condensa y decondensa en diferentes momentos del ciclo celular y que en el
genoma humano el ADN nuclear se encuentra formando parte de los 46 cromosomas
que caracterizan a esta especie y que son el resultado de la unión con proteínas del tipos
de las histonas formando en este enrollamiento ordenado la cromatina.
Al finalizar este tiempo de la clase se debe hacer un resumen de lo expuesto y dar a
conocer que en el segundo tiempo se hablará del ciclo celular.
Presentar en una retrotransparencia el ciclo celular explicando que en este fenómeno
están involucradas una serie de proteínas que controlan un preciso sistema de
regulación que se ha venido a conocer en el curso de los progresos alcanzados en el
estudio de la transformación cancerosa, y que está mediado por mecanismos positivos
que estimulan la proliferación y o mecanismos negativos que inhiben la proliferación.
Las señales positivas son las más conocidas la mayoría son proteínas de bajo peso
molecular (pequeños péptidos) que reciben el nombre de factores de crecimiento que se
unen a sus correspondientes receptores y que a su vez activan a un grupo de proteínas
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denominadas quinasas que en forma de cascada enzimática que van transfiriendo la
información recibida del exterior de la célula hacia el núcleo donde se activa la replicación
del ADN primero y la división celular después. Las familias de proteínas implicadas en
este proceso son las ciclinas, las quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
los
inhibidores de las Cdk, las fosfoproteínas fosfatasas, en este grupo no se incluyen las
proteínas involucradas en la replicación del ADN.
Mencionar las características comunes a las divisiones celulares mitosis y meiosis,
enfatizando sus diferencias.
Destacar la importancia, en la primera profase de la Meiosis del fenómeno de la
recombinación entre las cromátidas y las combinaciones aleatorias de los cromosomas en
los gametos, como elementos que explican la variabilidad genética.
Mencionar los tipos de mutaciones y sus consecuencias.
Desde el punto de vista docente, en este aspecto es importante destacar por qué, no
todas las mutaciones se expresan como un defecto que requiere de atención médica,
destacar el papel de las mutaciones como otro fenómeno que repercute en la variabilidad
genética de las diferentes especies.
CONCLUSIONES
Concluir la actividad resumiendo los aspectos más relevantes de esta segunda parte y
haciendo una con una generalización del tema abordado.
Las preguntas de comprobación estarán formuladas de acuerdo con los objetivos
planteados para las actividades propuestas y al propio tiempo motivando a la preparación
de la actividad participativa teórico práctica que se efectuará en las dos actividades que
siguen
Explicar que necesitarán acudir al texto de Bioquímica Médica, a fin de que puedan
recordar los aspectos relacionados con este primer tema, que incluirán las Leyes de
Mendel y la relación de estas con la meiosis.
Motivar la próxima clase teórico práctica, narrando de forma breve los experimentos
mendelianos y mencionando algunas de las categorías genéticas que corresponden y
que serán objeto de estudio para el próximo encuentro que será participativo y para el
cual tienen una guía de estudio. Esta motivación puede hacerse a modo de un problema
relacionado con la Primera Ley de Mendel, por ejemplo ¿por qué una pareja de ratas, una
de pelo negro y otra de pelo blanco tienen solamente descendientes de pelo negro?
¿ Cómo se relaciona este fenómeno con los conocimientos recordados en esta
conferencia?
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PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 3 Y 4
TEMA 1: Introducción a la Genética Médica.
TITULO: Bases moleculares y celulares de la herencia. Leyes de Mendel. Mutaciones
génicas.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase Teórico Práctica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pizarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVOS METODOLOGICOS DE LA CLASE:
Se trata en este tema de insistir en los aspectos biológicos de las variaciones
genéticas dentro de las especies: El surtido azaroso de los cromosomas en la
meiosis, el fenómeno de recombinación y el fenómeno de las mutaciones como
origen de nuevos alelos la relación de la meiosis con la Leyes de Mendel. Este es
el Núcleo de los conocimientos precedentes a la Asignatura Genética Médica
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Explicar la Leyes de Mendel relacionando la segregación de los genes con los
cromosomas en la meiosis y definiendo los conceptos genéticos derivados de la
transmisión de genes y caracteres.
2. Relacionar las alternativas de expresión de las mutaciones con el concepto de alelos.
3. Explicar la organización del Genoma Humano y las bases moleculares y celulares de
la herencia.
4. Identificar funciones celulares y su repercusión genética a partir de su estructura y
ciclo celular.
CONTENIDOS
•
Las Leyes de Mendel y los conceptos de: gen, genotipo, fenotipo,
homocigótico, heterocigótico, dominante recesivo, locus, loci, alelos.
•
La organización del GENOMA HUMANO y la estructura del gen en
eucariontes.
•
Las características de la molécula de ADN: síntesis y conservación de la
información genética.
•
Expresión del ADN y síntesis de ARNs y proteínas.
•
Las características estructurales de la célula.
•
El ciclo celular y proteínas involucradas.
•
La mitosis y la meiosis.
•
El concepto de mutación y las posibles alternativas de expresión de una
INTRODUCCIÓN:
Establecer un intercambio con los alumnos de modo tal que se logre la máxima
participación, partiendo del nexo entre la conferencia anterior y reforzando los conceptos
básicos.
Preguntar ¿por qué las Leyes de Mendel no fueron reconocidas en el momento en
presentaron sus resultados en el año 1865?
En esa época fue difícil comprender la relación entre las matemáticas y la botánica y por
otra parte no se pudieron reproducir los resultados de Mendel en la variedad de plantas
vellositas y Mendel abandonó sus experimentos. Hoy se sabe que las vellositas tienen
características especiales e irregulares en su fecundación. Si esto no hubiera ocurrido la
genética hubiera nacido en la segunda mitad del siglo XIX.
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Las obras de Johann Gregor Mendel estuvieron sin tocar en las estanterías de las
bibliotecas hasta 1900 cuando se redescubrieron.
EL nombre de Gregor Mendel no se pronunció más hasta que Hugo De Vries botánico
holandés, Carlos Correns profesor de botánica y E Tscherrmak estudiante austríaco
redescubren simultáneamente las Leyes de la Herencia a las cuales había arribado
Mendel 35 años atrás.
DESARROLLO.
A partir de las preguntas que se encuentran en la guía de estudio, identificar el nivel de
conocimientos básicos precedentes de biología molecular, de embriología y de citología,
así como de la asignatura de Biología del 12 grado del Preuniversitario.
Explorar y consolidar los conocimientos anteriores y utilizar las categorías genéticas
propias del desarrollo de las Leyes de Mendel, en función de los objetivos de la
asignatura Genética Médica.
Enfatizar en los fenómenos involucrados en la variabilidad genética dentro de las
especies a partir del intercambio entre cromátides hermanas, de la segregación aleatoria
de los cromosomas homólogos y de las mutaciones génicas.
Comenzar con las Leyes de Mendel y los concepto de gen, genotipo, fenotipo,
homocigótico, heterocigótico, dominante recesivo, locus, loci, alelos, lineas puras, F1, F2
analizando con los alumnos las investigaciones realizadas por Mendel en el guisante y
preguntando los conceptos que se derivaron de estas investigaciones.
Preguntar quienes tuvieron dudas en las soluciones de los problemas de la guía.
Continuar la clase sobre un grupo de preguntas a las que hemos denominado
“Comprobando lo aprendido”, que los estudiantes deben contestar de forma individual.
Si las respuestas no son del todo correctas o están incompletas el Profesor deberá
aclararlas auxiliándose de retrotransparencias a fin de economizar el tiempo y hacer lo
más asequible posible el conocimiento.
Comprobando lo aprendido
¿Qué es el Genoma Humano? ¿Cómo está organizado?
¿Qué es el gen? ¿Qué es un ácido nucleico?
¿Qué características tiene un gen eucarionte? ¿Cómo está organizada la molécula de
ADN?
¿Cómo se sintetiza el ADN? ¿Qué importancia tiene en la conservación de la información
la síntesis semiconservartiva del ADN?
¿En qué consiste la expresión de la información genética?
¿Cómo se produce la síntesis de las proteínas? ¿Qué relación hay entre la secuencia de
bases del ADN y la secuencia de aminoácidos de las proteínas?
¿Qué características tiene el código genético?
¿Cómo es la estructura de un gen en eucariontes?
¿Cómo se estructura un cromosoma?.
¿Cuáles son los componentes nucleares y citoplasmáticos de una célula?
¿Cómo es el ciclo de vida de una célula?
¿Cuáles son las partes del ciclo de vida celular que se relacionan con la interfase celular?
¿Cuáles son las características comunes y no comunes de la mitosis y de la meiosis?
¿Qué tipos de proteínas intervienen en las diferentes momentos del ciclo de vida celular?
¿Qué es una mutación génica?
Cite los tipos de mutaciones atendiendo a su origen, a la magnitud del daño en el ADN, a
los agentes mutágenos físicos y químicos, a los tipos de mutaciones génicas y sus
consecuencias.
Relacione el concepto de alelos con las consecuencias de las mutaciones génicas.
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¿Cuántos tipos de mutaciones (cambio de una base por otra, deleción de una o varias
bases y sus consecuencias, inserción de una o de varias bases y sus consecuencias)
pueden ocurrir en la estructura molecular de un gen humano? ¿Cuántos alelos puede
tener un locus específico? ¿Cuántos de ellos pueden estar presentes en una persona y en
una familia?
El Profesor debe llevar una relación de nuevos problemas con el objetivo de evaluar las
habilidades sobre el uso de términos y de razonamiento de situaciones nuevas.
Al finalizar la actividad deben haberse cumplido con éxito los objetivos metodológico de la
clase.
Motivar la siguiente actividad del Tema 2 relacionada con las técnicas que permiten el
estudio de los cromosomas humanos a través de los cuales pueden detectarse
mutaciones que afectan al número o a la estructura de estas estructuras nucleares..
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ORIENTACIONES METODOLOGICAS PARA EL TEMA 2
TEMA 2 CITOGENÉTICA Y ABERRACIONES CROMOSÓMICAS.
INTRODUCCIÓN
Este tema se desarrolla en una conferencia, una demostración práctica y dos clases
teórico prácticas, corresponden con las actividades de la 5 a la 11 del P1 se comienza
con la demostración práctica y le sigue con la conferencia
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA 2:
EXPLICAR las bases biológicas fundamentales de las técnicas de estudio de los
cromosomas, tanto en interfase como en división celular.
IDENTIFICAR aberraciones cromosómicas a partir de resultados expresados de acuerdo
con la nomenclatura internacional.
DESCRIBIR los tipos de aberraciones cromosómicas y las posibles gradaciones
de expresión de las aberraciones cromosómicas de acuerdo con el carácter
balanceado o no balanceado de estas.
INTERPRETAR los factores etiológicos de las aberraciones estructurales y los fenómenos
causales de las aberraciones numéricas, así como la segregación a partir de variantes
cromosómicas normales y de aberraciones cromosómicas balanceadas.
OBJETIVO METODOLOGICO DEL TEMA.
Está dirigido a lograr en el estudiante la habilidad de comprender el uso clínico de las
técnicas en interfase y en división celular de estos estudios, a través del conocimiento
técnico, de las limitaciones de cada uno de ellos, información que brindan y de las
alternativas de su uso. A conocer los tipos de aberraciones cromosómicas, a comprender
los fenómenos que las originan y las características comunes a su expresión fenotípica.
Es una oportunidad única en la Asignatura de reafirmar los conocimientos sobre la
Meiosis, llevando al estudiante a la reflexión sobre la segregación de variantes
cromosómicas y el significado de este fenómeno para interpretar el origen parental de las
mismas.
MEDIOS DE ESEÑANZA:
Las ilustraciones son fundamentales empleando retrotransparencias o diapositivas con
imágenes de cromosomas, cromatina sexual cuerpo Y y cuerpo de Barr, cariotipos
normales y con aberraciones cromosómicas de número y de estructura, imágenes con la
apariencia fenotípica de un síndrome Down, o de trisomías 18, 13, síndrome Turner o
Klinefelter que son las más frecuentes.
Se han de emplear medios que permitan mostrar al estudiante los pasos técnicos y su
significados en el proceso de estudio de los cromosomas humanos ya en interfase o en
división celular, haciendo demostraciones prácticas en el laboratorio con microscopios
con lentes de inmersión de cómo se hace una preparación para analizar la presencia o
ausencia del cuerpo de Barr.
Combinar estos medios con el uso de la pizarra.
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PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 5 Y 6
TEMA 2. Citogenética y aberraciones cromosómicas
TITULO: Técnicas citogenéticas.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: demostración práctica sobre el estudio
de los cromosomas humanos.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencioas,
diapositivas, tiza y pízarra, láminas portaobjetos con preparaciones de metafases, acetoorceína, láminas portaobjetos y cubreobjetos, papel de filtro, gotero. Microscopios con
lente de inmersión o en su lugar un video que contenga los elementos necesarios..
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DE LA CLASE:
Lograr en el estudiante la habilidad de comprender el uso clínico de las técnicas en
interfase y en división celular de estos estudios, a través del conocimiento técnico, de las
limitaciones de cada uno de ellos, información que brindan y de las alternativas de su
uso.
OBJETIVOS DE LA DEMOSTRACIÓN PRACTICA:
1. Definir, de acuerdo con las características estructurales de los cromosomas, el
concepto de cariotipo, mencionando la nomenclatura utilizada para dar a conocer el
resultado de un cariotipo considerado normal.
2. Diferenciar de acuerdo con sus fundamentos técnicos, entre la información que
proporciona el análisis de los resultados de la observación de la cromatina sexual para
cuerpo Y, cuerpo de Barr y el cariotipo.
3. Mencionar los tipos de técnicas que permiten la obtención de bandas para la
diferenciación longitudinal de los cromosomas y para la detección de defectos
estructurales pequeños.
CONTENIDOS:
• Estudios cromosómicos en interfase celular.
• Cromatina sexual: cuerpo Y y cuerpo de Barr, descripción técnica y fundamentos de
ambos estudios.
• Interpretación de la cromatina sexual, indicaciones, limitaciones y ventajas.
• El cariotipo humano, sus características.
• Tecnología para la obtención de cromosomas humanos.
• Técnicas de diferenciación cromosómica: tipos, limitaciones y utilidad de estas.
• Avances técnicos para el análisis cromosómico.
• Nomenclatura para la expresión de los resultados del cariotipo normal y las variantes
de héterocromatina constitutiva.
INTRODUCCIÓN
Hacer un breve recuento histórico de las diferentes etapas del desarrollo técnico del
estudio de los cromosomas humanos y lo que ha representado este desarrollo en la
Genética Médica para el diagnóstico
de enfermedades cromosómicas. El esta
demostración práctica del estudio de los cromosomas, los alumnos tendrán la oportunidad
de conocer los fundamentos biológicos del desarrollo alcanzado por estas técnicas.
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DESARROLLO:
En esta demostración práctica, los alumnos recibirán los conocimientos teóricos
necesarios para la comprensión de las bases científicas y el nivel de información que
puede esperarse de los estudios cromosómicos, que serán objeto de la demostración y
de los que, aun no siendo objeto de demostración, son utilizados como alta tecnología
para la caracterización de los defectos cromosómicos que serán tratados en las siguientes
actividades del tema.
Se mostrará la nomenclatura utilizada para describir los resultados de una cromatina
sexual o un cariotipo normal (los elementos para describir aberraciones cromosómicas
serán descritos en el desarrollo de las siguientes clases, en esta demostración ha de
describirse la estructura del cromosoma como se expresa en la nomenclatura: el
centrómero, brazos largos y cortos, telómeros y las características morfológicas de los
cromosomas humanos), a fin de que puedan identificar el significado del resultado
expresado por el técnico especializado en la realización de estos estudios.
Dividir el tiempo en dos sesiones de trabajo (Actividades 5 y 6) haciendo en la primera
una introducción teórica al tema, en la que se explican las características del estudio de
los cromosomas del Humano. En la segunda sesión de trabajo, una demostración práctica
de cómo se realiza una cromatina sexual y cómo se observan al microscopio los
cromosomas humanos a partir de las láminas porta objeto ya preparadas con
coloraciones de Giemsa y bandas G.
Se pueden sustituir o complementar con video sobre los aspectos técnicos del estudio de
la cromatina sexual y la exposición de células en interfase con cuerpos de Barr o cuerpos
Y, así como la ilustración de cómo se realiza la técnica de un cultivo de linfocitos a partir
de sangre periférica y como se ven las metafases con diferentes técnicas de coloración.
Mostrar fotos de cariotipos ambos sexos con y sin variantes normales.
Describir la nomenclatura referente a brazos cortos y largos, denominación de regiones y
bandas, centrómero, satélites, telómeros, regiones de heterocromatina de los
cromosomas 1, 9, 16, Y así como la nomenclatura para referirse a sus variantes (no
mencionar en este momento las inversiones pericéntricas del cromosoma 9).
CONCLUSIONES
Terminar la actividad con una generalización en la cual se fortalezca el objetivo central de
la demostración práctica.
Motivar las siguientes actividades relacionadas con las posibilidades de estos elementos
técnicos en la detección de las aberraciones cromosómicas, objeto de estudio de la
siguientes actividades.
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PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 7 Y 8
TEMA 2 . Citogenética y aberraciones cromosómicas.
TITULO: ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia método problémico.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencioas, diapositivas, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO: Motivar en los estudiantes, el análisis acerca del origen y
de la expresión fenotípica de grandes defectos balanceados y no balanceados, de los
cromosomas humanos.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Clasificar los tipos de aberraciones cromosómicas.
2. Identificar, a partir de su clasificación numérica y estructural y tipos de cada una de
ellas, los fenómenos que dan origen a las aberraciones cromosómicas.
3. Diferenciar de acuerdo con las alteraciones del cariotipo, entre aberración
cromosómica balanceada y no balanceada.
4. Mencionar el fenotipo que caracteriza la expresión de las aberraciones cromosómicas.
CONTENIDOS:
• Aberraciones Cromosómicas: definición y tipos.
• Poliploidías y aneuploidías.
• Fenómenos que explican las AC de número.
• No disyunción y anafase retardada.
• AC de estructura: tipos, descripción y factores que las producen.
• AC de estructura balanceadas y no balanceadas.
• Expresión fenotípica de las AC autosómicas y sexuales, balanceadas y no
balanceadas.
INTRODUCCIÓN.
Presentar el siguiente problema:
Una pareja acude al Servicio de Genética Clínica porque les ha nacido un hijo muy
delicado de salud, nació a término de la gestación pero estuvo en cuidados neonatales
durante 20 días pues nació de bajo peso, tiene múltiples defectos congénitos y ahora
tiene ya ocho meses y no sonríe, no sostiene la cabeza, no se sienta.
Al interrogatorio la pareja refiere que tienen un hijo de 10 años sano después de tres años
de casados y que entre este y el niño actual, perdieron por abortos espontáneos del
primer trimestre cinco embarazos.
¿Por qué han ocurrido tales problemas en la reproducción de esta pareja?
En las actividades docentes del Tema 1 vimos los tipos de mutaciones
Levante la mano quien recuerde, cómo podían ser éstas, atendiendo al tamaño del
defecto del ADN
Hoy nos vamos a referir a las aberraciones cromosómicas.
Hacer un recorrido breve por la historia del descubrimiento del síndrome Down como
defecto genético determinado por una AC, a modo de motivación. Mencionar el avance
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vertiginoso a partir de la década del 60 en el reconocimiento de síndromes cromosómicos,
incluyendo el impacto de las técnicas de bandas en el reconocimiento de las AC de
estructura y en los avances actuales de los cariotipos de altas resolución y de la
citogenética molecular.
Vincular la demostración práctica con la conferencia a través de las siguientes preguntas
de comprobación:
¿Qué es el estudio de la cromatina sexual?
¿Sobre qué cromosomas da información y cual es la característica de esta información?
¿Qué es el cariotipo, qué información acerca de los cromosomas ofrece?
¿Cuántos tipos de técnicas de bandas conoce? ¿Para qué se utilizan las técnicas de
bandas?
¿Qué otras técnicas conoce que pueden proporcionar información sobre pequeños
defectos cromosómicos?
DESARROLLO.
Ir explicando de acuerdo con los contenidos y objetivos propuestos.
En la primera hora de la clase explicar los contenidos relativos a las AC de número,
haciendo énfasis en los posibles factores causales.
Explicar el origen de mayor probabilidad de la triploidías y tetraploidías en el humano.
Explicar con detalles el fenómeno de la no disyunción vinculándolo con los conocimientos
sobre las dos divisiones de la meiosis ya estudiada.
Relatar las diferencias entre las aneuploidías de autosomas y cromosomas sexuales,
señalando el carácter viable o no de monosomías o trisomías.
Al finalizar los primeros 50 minutos, hacer un resumen de los fenómenos explicados.
En la segunda hora se explicarán las AC de estructura, destacando los factores causales,
los tipos, y haciendo énfasis en las radiaciones ionizantes como posibles factores
causales de este tipo de defecto del ADN, así como detenerse en los conceptos de
aberraciones cromosómicas balanceadas o no balanceadas y las características de la
expresión fenotípica en ambos casos.
Retomar el problema inicial y evaluar en el mismo lo que han comprendido los alumnos
sobre lo explicado en la clase
¿Cuáles son los problemas genéticos principales de esta pareja?
El hijo afectado
¿Qué fenotipo tiene el hijo afectado?
Baja talla de comienzo prenatal (nació a término de la gestación pero estuvo en cuidados
neonatales durante 20 dias pues nació de bajo peso).
Defectos anatómicos congénitos (múltiples defectos congénitos)
Retraso de su neurodesarrollo (ocho meses y no sonríe, no sostiene la cabeza, no se
sienta)
Etiología genética de los problemas del hijo en la que podemos pensar (con los
conocimientos que ya tienen los alumnos):
Una AC
Una AC no balanceada.
Otras preguntas: ¿Cómo saberlo, qué podemos indicar?
(Pueden contestar cromatina sexual o cariotipo).
¿Cual sería el estudio que nos daría mayor información?
Y la pareja
Defectos reproductivos: Demora en tener embarazos, cinco abortos espontáneos del
primer trimestre de la gestación.
16
Fenotípicamente la pareja parece sana. Qué podría explicar esta situación?
Respuesta esperada, una translocación una inversión, una AC balanceada
CONCLUSIONES:
Al realizar las conclusiones de los contenidos, reflexionar sobre las manifestaciones
fenotípicas esperadas teniendo en cuenta el o los cromosomas involucrados (autosómicos
o sexuales) el tamaño del defecto y el carácter balanceado o no de las mismas.
Explicar que las siguientes actividades docentes corresponden a clases teórico prácticas
sobre el tema de la conferencia separando los tipos de aberraciones cromosómicas
numéricas y estructurales y sus consecuencias.
17
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 9 Y 10
TEMA 2 . Citogenética y aberraciones cromosómicas.
TITULO: ABERRACIONES CROMOSÓMICAS DE NÚMERO.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase teórico práctica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencioas, diapositivas, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO:
Motivar en los estudiantes, el análisis de la expresión fenotípica de aberraciones
cromosómicas de número, autosómicas y sexuales, las causas que las originan, así como
la segregación de variantes cromosómicas.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Explicar las diferencias entre poliploidias y aneuploidias y los fenómenos que las
originan.
2. Identificar en un problema dado el tipo de fenómeno causal de aneuploidías.
3. Explicar las causas de origen de mosaicismos cromosómicos de número en
problemas específicos.
4. Indentificar aberraciones de cromosomas sexuales a partir de resultados de
cromatina sexual.
5. Interpretar el momento de la división celular en el que ocurre la no disyunción, en
problemas en los que se involucren cariotipos de aberraciones de cromosomas
sexuales o autosomas, con variantes normales.
CONTENIDOS:
• Estructura de los cromosomas del cariotipo humano.
• Cromosomas con regiones heterocromáticas.
• Características de los satélites de cromosomas acrocéntricos.
• Utilidad genética de cariotipos con variantes normales.
• Aberraciones cromosómicas de número: poliploidías y aneuploidías.
• Fenómenos que originan las poliploidías.
• La no disyunción en meiosis y en mitosis.
• Anafase retardada como origen de monosomías
• Origen de mosaicismos cromosómicos.
INTRODUCCIÓN
Comenzar la clase recordando aspectos históricos que permitan relacionar
el
descubrimiento de las aberraciones cromosómicas como factor etiológico del retraso
mental en el síndrome Down y el avance vertiginoso en el estudio de las poliploídias y de
las aneuploídias y de sus causas que en esta clase teórico práctica se explorarán como
eventos pre y post cigóticos.
DESARROLLO:
Dividir el tiempo en dos sesiones de trabajo por método de solución problemas en los
cuales el Profesor pueda identificar el nivel de habilidades proporcionadas por las
actividades precedentes.
18
Debe realizarse sobre la base de aclaración de dudas en la solución de los problemas
que aparecen en la guía de estudio correspondiente y en otros problemas diseñados por
el propio docente.
Es una oportunidad única en la Asignatura de reafirmar los conocimientos sobre la
meiosis y su relación con las Leyes de Mendel, llevando al estudiante a la reflexión sobre
la segregación de variantes cromosómicas y el significado de este fenómeno para
interpretar el origen parental de las mismas.
X
La segregación de cromosomas con variantes es un modo de potenciar la habilidad de
identificar las segregaciones de los cromosomas de acuerdo con las Leyes de Mendel
que se estudiaron en el Tema 1.
Por ejemplo la presencia de grandes satélites en un cromosoma 13 s +, un 9 qh +, 1qh+
ó 16qh+.
Cariotipos de la pareja
46,XY, 9qh+ y 46,XX, 21s+
46,XYq+, 1qh+ y 46,XX,16qh+
46,XY, 13qh+, 14qh+ y 46, XX
46, XY y 46, XX, 15qh+, 9qh+
46,XY,9qh+ y 46,XX9qh+
Cariotipos de los hijos.
46,XX, 9qh+; 46,XY, 21s+; 46,XX; 46XX,9qh+, 21s+.
46, Xyq+ ; 46,XX, 1qh+, 16qh+ ; 46, XX ; 46,XYq+,
16qh+.
46, XY; 46,XX,13qh+; 46,XY, 14qh+ ; 46,XX,
13qh+,14qh+.
46, XY, 9qh+; 46,XY ; 46,XY, 15qh+; 46,XX, 9qh+
46,XX, 46, XY, 46,XX,9qh+, 9qh+.
Trabajar las segregaciones de los cromosomas marcadores de la tabla
Otro aspecto importante es la explicación de la no disyunción en primera y segunda
división meiótica.
Insistir en que los gametos disómicos pueden ser hetero o isodisómicos. Este
conocimiento es fundamental para que cuando se requiera explicar las disomías
uniparentales los alumnos puedan comprender sin dificultad alguna.
Explique el origen meiótico o mitótico de la no disyunción en los siguientes casos:
PADRE
MADRE
AFECTADO
46,XY, 21s+
46, XX
47, XX,+21, 21s+, 21s+
46,XY
46,XX, 9qh+
47,XXY
46,XY
46,XX
47,XXX
46,XYq46,XX
47,XYq-Yq46,XY
46,XX
48,XXYY
46,XY
46,XX
49,XXXXY
46,XY
46,XX
45,X/46,XY
19
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XX
46,XX
46,XX, 13s+
46,XX, 16qh+
46,XY/47,XY,+18
46,XX/45,X/47,XXX
47,XY,+13, 13s+
47,XY,+16, 16qh+,16qh+
El origen de las poliploidias y el papel que estas tienen de acuerdo con la procedencia
materna o paterna del defecto por ejemplo en las triploidias, permitirá que el alumno,
comprenda los conceptos del próximo tema relacionados con la impronta genómica.
El efecto de la no disyunción precigótica y postcigótica y el concepto de mosaicismo
cromosómico debe quedar claro para los alumnos.
La anafase retardada como ejemplo que explica cariotipos como el mosaicismo 45, X / 46,
XY.
CONCLUSIONES
Las conclusiones la clase debe estar en correspondencia con el objetivo metodológico
propuesto. Por ejemplo, las evidencias de dispermia (3n), o de falla en la meiosis del
ovulo o del espermatozoide en los fetos triploides, la evidencia de anormalidades en la
primera división mitótica del cigoto en los casos de fetos tetraploides y el hecho de que
existen aneuploidias como líneas únicas o en forma de mosaicismos, evidencias que las
fallas en llas aberraciones cromosómicas de números ocurren tanto en meiosisi como en
mitosis. Además existen caraterísticas especiales en la heterocromatina de cromosomas
autosómicos que permiten demostrar el origen paterno o materno de los mismos en los
padres de hijos de parejas que exhiben estos cromosomas.
La evaluación de esta actividad se realizará sobre la base de la participación en la
solución de los problemas tanto de la Guía como de los expuestos en el desarrollo de
estas actividades docentes.
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PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 11 y 12.
TEMA 2 . Citogenética y aberraciones cromosómicas.
TITULO. Aberraciones cromosómicas de estructura.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase teórico práctica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencioas, diapositivas, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO
Lograr que el estudiante sea capaz de explicar, sobre la base del defecto cromosómico
estructural como podría ser la expresión fenotípica atendiendo al carácter balanceado o
no del mismo.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Identificar el significado y el tipo de aberración cromosómica de estructura en el
informe de cariotipos problemas.
2. Describir los efectos en la reproducción de individuos portadores de inversiones
pericéntricas y paracéntrícas.
3. Explicar en problemas específicos, el resultado de la gametogénesis de portadores
balanceados de translocaciones recíprocas y por fusión centromérica
y
la
repercusión de estas anormalidades en la descendencia.
4. Describir las características fenotípicas comunes a las aberraciones cromosómicas no
balanceadas que involucran a cromosomas autosómicos.
5. Describir las características fenotípicas más relevantes de los síndromes Turner y
Klinefelter.
CONTENIDOS:
• Aberraciones cromosómicas de estructura no balanceadas.
• Aberraciones cromosómicas de estructura balanceadas: inversiones paracentricas y
pericéntricas, translocaciones recíprocas y por fusión centromérica.
• Resultados de la gametogénesis de portadores balanceados de inversiones.
• Gametogénesis de portadores balanceados de translocaciones recíprocas.
• Gametogénesis de portadores balanceados de translocaciones por fusión
centromérica.
• Nomenclatura para la descripción de AC de estructura.
• Características fenotípicas comunes a las aberraciones cromosómicas no
balanceadas que involucran a cromosomas autosómicos, y características fenotípicas
más relevantes de los síndromes Turner y Klinefelter.
INTRODUCCIÓN:
Motivar el interés de los alumnos sobre el tema recordando el problema que se abordó en
la conferencia, en el cual aparece en una familia: en la que es posible delimitar tres
aspectos que se abordaran en esta clase: Un hijo afectado, periodos de infertilidad y la
presencia de abortos espontáneos.
DESARROLLO:
Dividir el tiempo en dos sesiones de trabajo (Actividades 11 y 12) por método de
solución problemas en los cuales el Profesor pueda identificar el nivel de habilidades
proporcionadas por las actividades precedentes.
21
En esta clase los problemas son fundamentales y en el primer tiempo debe dedicarse a la
solución de los que han recibido por la guía de estudio y los que el Profesor ha
confeccionado.
Comenzar la actividad con preguntas exploradoras sobre el primer objetivo.
Explorar si los alumnos conocen la nomenclatura internacional para expresar los
resultados de un cariotipo y con los ejemplos que siguen explorar al propio tiempo si son
capaces de describir las aberraciones cromosómicas estructurales y de identificar si
pudieran ser balanceadas o no balanceadas.
46, XX, del (5p)
46, XY, del (9p)
46, XY, dup (8p)
46, XX. r(5)
46,XY, r(14)
46, X i(Xq)
46, XY, i(18p)
¿En que consiste una deleción y como pueden ser estas? ¿Qué es un cromosoma en
anillo?
¿Cuál es el resultado de la fecundación de un gameto con una deleción de brazos cortos
de un cromosoma específico?
¿Qué diferencias hay entre un anillo de un cromosoma acrocéntrico y un anillo de un
cromosoma metacéntrico o submetacéntrico en relación con el desbalance genómico?
¿Cuál es el resultado de la fecundación de un gameto con una deleción de brazos cortos
de un cromosoma específico?
Explicar las monosomías parciales
En el segundo tiempo el problema mayor estará en función de la expresión fenotípica
esperada para un individuo con una aberración cromosómica no balanceada que
involucra a cromosomas autosómicos o sexuales con las particularidades de estos.
Otro aspecto a desarrollar será el relacionado con el efecto sobre la reproducción de las
aberraciones cromosómicas balanceadas y las probabilidades de descendencia afectada
y no afectada con cariotipo normal o portador de un defecto cromosómico balanceado.
Analizar con los alumnos el apareamiento de dos cromosmas homólogos en los que uno
tiene una inversión pericéntrica y de igual modo con ina inversión paracéntrica.
Realizar gametogénesis de translocaciones recíprocas y por fusión céntromérica
concluyendo en estos ejemplos con las diferentes formas de segregación posibles:
22
CELULA GERMINAL
TETRADA EN LA PROFASE DE
LA MEIOSIS I
En relación con los objetivos 4 y 5 una sugerencia metodológica para abordar esta
temática pudiera ser a través de la descripción del fenotipo de los síndromes Down,
trisomías 13 y 18 y del síndrome 5p- e ir haciendo un análisis de los aspectos comunes de
estos síndromes cromosómicos con relación al:
• crecimiento y desarrollo,
• al retraso mental y
• a las malformaciones congénitas
• y patrones dismórficos que los caracterizan,
y con esto lograr la identificación, por los propios alumnos sobre las características
comunes al fenotipo de las aberraciones cromosómicas de autosomas.
Con igual procedimiento para las diferencias y similitudes del fenotipo Turner y Klinefelter.
La evaluación de esta actividad se realizará sobre la base de la participación en la
solución de los problemas tanto de la Guía como de los expuestos en el desarrollo de
estas actividades docentes.
CONCLUSIONES:
Tanto Las aberraciones estructurales balanceadas como las no balanceadas tienen una
repercusión en el fenotipo abarcando en el mismo como un efecto la aptitud reproductiva
de los individuos portadores de inversiones o translocaciones balanceadas.
Al finalizar motivar en los alumnos la próxima actividad relacionada con las herencias en
el humano y que comenzará con una clase teórica práctica para la cual deben estudiar
siguiendo los contenidos del texto para este tema.
23
ORIENTACIONES METODOLOGICAS PARA EL TEMA 3
TEMA 3. TRASMISIÓN DE CARACTERES EXPRESADOS A PARTIR DE SIMPLES
MUTACIONES.
INTRODUCCIÓN
Este tema tiene siete encuentros con los alumnos: tres conferencias y cuatro actividades
participativas que se corresponden con las actividades de la 13 a la 24 y las actividades
27 y 28 del P1. Tiene la peculiaridad que se comienza con dos actividades teórico
prácticas.
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA 3:
INTERPRETAR las bases biológicas de la clasificación de los tipos de herencia
mendelianos en el humano.
IDENTIFICAR los criterios que permiten reconocer a un tipo de herencia mendeliana
específica.
EXPLICAR los fenómenos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana de una
simple mutación.
INTERPRETAR las bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genéticas
atendiendo a la función de las proteínas afectadas y su interacción con el ambiente.
EXPLICAR los fenómenos biológicos que interfieren con la interpretación de la trasmisión
mendeliana de simples mutaciones.
OBJETIVOS METODOLOGICOS DEL TEMA 3
Lograr en el estudiante la habilidad de elaborar el árbol genealógico y reconocer a través
de problemas y simulaciones, la segregación de una simple mutación, describiendo los
fenómenos biológicos y de la expresión génica, que interfieren con la interpretación
mendeliana de estas e interpretando sus bases bioquímicas de acuerdo a la función de
las proteínas afectadas y su interacción con el ambiente.
MEDIOS DE ENSEÑANZA:
Para este tema en el cual se trabajará con árboles genealógicos será necesario preparar
retrotransparencias que contengan los símbolos para la construcción del árbol
genealógico, árboles genealógicos representando los diferentes tipos de herencias y
ejemplos de expresividad variable, penetrancia reducida, herencias influidas y limitadas al
sexo, esquemas para explicar la impronta genómíca, las mutaciones inestables, las hetero
e isodisomías, un árbol genealógico de una herencia mitocondrial y fotografías de
ejemplos de enfermedades monogénicas como síndrome Marfan, polidactilia fotos de los
síndrome Prader Willi y Agelman, Acondroplasia, de pacientes con PKU y FQ. Para el
buen desarrollo de la actividad el Profesor debe contar en las clases retroproyector,
proyector de diapositivas, además de tiza y pizarra.
24
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 13 Y 14
TEMA 3 . Transmisión de mutaciones simples i
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase Teórico Práctica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO
Que el alumno sea capaz de, utilizando los conocimientos ya adquiridos, llegar a la
clasificación de los diferentes tipos de herencia mendeliana en el humano y de construir
su propio árbol genealógico.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Identificar las posibles localizaciones de los genes en los cromosomas humanos
describiendo a su vez el carácter dominante o recesivo de la expresión de estas
mutaciones
2. Explicar la determinación del sexo y la segregación de mutaciones específicas de
genes localizados en el cromosoma X.
3. Describir las características genéticas del cromosoma Y y la repercusión del sexo
homogamético y heterogamético en el genotipo de las herencias ligadas al
cromosoma X.
4. Explicar el significado de la inactivación del cromosoma X en el análisis de
portadoras de genes ligados al cromosoma X.
5. Construir en el árbol genealógico de su familia, utilizando los símbolos
internacionales que se aplican para su confección.
CONTENIDOS
•
Tipos de herencia atendiendo a la localización y expresión de los genes en
los cromosomas humanos.
•
Estructura génica del cromosoma Y
•
Concepto de hemicigótico.
•
Efecto de la inactivación del cromosoma X en la expresión de genes
localizados en el cromosoma X.
•
El árbol genealógico como instrumento de estudio de la herencias en el
humano. Simbología para la realización del árbol genealógico.
INTRODUCCION
Iniciar la actividad recordando el cariotipo humano a partir de preguntas que pueden estar
dirigidas a un alumno en particular.
Recordar la Leyes de Mendel con preguntas como en el caso anterior.
Hacer la siguiente pregunta ¿ Cómo identificar la herencia mendeliana en el humano?
¿Atendiendo a qué criterios harían ustedes una clasificación de los posibles tipos
presentación de las herencias en el humano?
DESARROLLO:
DEJAR QUE LOS ALUMNOS EXPONGAN SUS RAZONAMIENTOS.
Una vez que se haya logrado la clasificación de los tipos de herencia, que de acuerdo con
el razonamiento esperado de los alumnos debe ser:
Herencia autosómica dominante.
25
Herencia autosómica recesiva .
Herencia ligada al sexo dominante.
Herencia ligada al sexo recesiva.
Preguntar ¿qué significa ligada al sexo? y explicar que hay genes localizados en el
cromosoma X pero también en el cromosoma Y.
¿Cómo se determina el sexo?
Un alumno debe ir a la pizarra y explicar este fenómeno biológico.
¿Si hay un gen localizado en el cromosoma X que tiene dos alelos, ¿cómo sería la
determinación del sexo atendiendo a genotipos homocigótico y heterocigóticos en la
mujer?
¿Cómo serían los genotipos en el sexo masculino?
Debe entonces explicarse el concepto de hemicigótico.
¿Cómo sería entonces una herencia de genes que se encuentran en el cromosoma Y?
Explicar la estructura del cromosoma Y, relacionar preguntando cuales son las
característica estructurales del cromosoma Y.
Los alumnos deben contestar que es un acrocéntrico que tiene una zona de
heterocromatina en sus brazos largos y que no tiene satélites en sus brazos cortos.
El profesor entonces debe explicar otras características del cromosoma Y como la
estructura de psedoautosómica y la región determinante del sexo en el gen SRY.
En el material de estudio los alumnos tiene un número de mutaciones conocidas cuyos
loci están en el cromosoma Y.
Ya con estos argumentos se debe explicar que las herencias no son ligadas al sexo sino
ligadas al cromosoma X o Y y que en los contenidos del curso no serán un objetivo las
herencias ligadas al cromosoma Y.
En el segundo tiempo de la clase continuar explorando en los alumnos los conocimientos
adquiridos en las actividades de los tema anteriores y están en relación con esta
actividad, por ejemplo:
¿Cómo serán los genotipos, para genes que se encuentran en los cromosomas
autosómicos para caracteres que se expresan de forma dominante o recesiva?
Los alumnos con los conocimientos previos deben contestar sin dificultad y de inmediato
la siguiente pregunta será:
¿Y en el caso de que estas mutaciones o estos genes estén en el cromosoma X?
Los alumnos deben recordar el carácter hemicigótico ya explicado, para el genotipo de los
varones y la siguiente contradicción será el próximo objetivo problémico:
Se ha detectado que la mujer homocigótica para un gen mutado ligado al cromosoma X
con una expresión cuya función bioquímica puede estudiarse,
tiene aproximadamente la misma dosis de la proteína afectada que la que se observa en
el hombre hemicigótico para esa misma mutación, cuando de acuerdo con su estado de
homocigotica debería tener doble dosis respecto al hombre hemicigótico. Con los
conocimientos que los alumnos ya tienen sobre el cromosoma X, podríamos esperar que
alguno de ellos expliquen este fenómeno.
Los alumnos deben recordar la inactivación del cromosoma X, se debe hacer una
generalización del fenómeno para los alumnos menos aventajados que no lograron dar
respuesta a la situación problémica.
La siguiente pregunta está relacionada con el método por el cual se puede obtener
información para conocer el tipo de herencia en el humano.
¿Cómo se les ocurriría a ellos identificar la segregación de mutaciones en el humano a
fin de encontrar criterios para su análisis?
Introducir el concepto del árbol genealógico como instrumento del estudio de los tipos de
herencia en el humano. Describir su simbología y motivar en ellos la construcción de su
propio árbol genealógico para la próxima actividad.
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CONCLUSIONES:
Para el estudio de las herencias en el humano es necesario hacer uso del árbol
genealógico y siguiendo la segregación de la mutación a través de su expresión
fenotípica, identificar los cuatro tipos de herencia:
Herencia autosómica dominanrte
Herencia autosómica recesiva
Herencia ligada al cromosoma X dominante
Herencia ligada al cromosoma X recesiva
Terminar la clase anunciando que en la próxima clase teórico práctica los estudiantes
deben elaborar su propio árbol genealógico de su familia de no menos de tres
generaciones y que también se practicará como debe orientarse el interrogatorio para su
elaboración y a partir de la guia de estudio se analizarán los criterios para reconocer los
diferentes tipos de herencias
27
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 15 Y 16
TEMA 3 . TRANSMISIÓN DE MUTACIONES SIMPLES I
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase Teórico Práctica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
TIEMPO: 100 minutos.
OBJETIVO METODOLOGICO:
Desarrollar en el alumno la habilidad de reconocer la
segregación del gen y de identificar los criterios que le permitan definir el tipo de herencia
mendeliana.
OBJETIVOS DE LA CLASE::
1. Confeccionar el Arbol Genealógico familiar de no menos de tres generaciones,
partiendo del alumno como propósitus y de una simulación.
2. Reconocer en problemas específicos, el tipo de herencia identificando en los árboles
genealógicos problemas, los criterios que se lo permitieron y los genotipos de los
individuos comprometidos con la segregación de la mutación. .
3. Explicar la segregación de la mutación en los problemas tratados, de acuerdo a las
Leyes de Mendel.
4. Determinar las probabilidades de repetición del defecto en parejas específicas de
acuerdo con el tipo de herencia, en los árboles genealógicos problemas.
CONTENIDOS:
• Confección del Arbol Genealógico.
• Herencias dominantes, autosómicas y ligadas al cromosoma X.
• Herencias recesivas, autosómicas y ligadas al cromosoma X.
• Leyes de Mendel y análisis de la segregación del gen problema.
• Criterios a tener en cuenta para el reconocimiento de los tipos de herencias
mendelianas.
• Probabilidades de segregación de la mutación en futura descendencia de afectados y
familiares.
INTRODUCCIÓN:
Proyectar un árbol genealógico con un a herencia autosómica dominante y a partir del
mismo motivar el desarrollo de la clase.
DESARROLLO:
Sugerencias metodológicas:
Para lograr cumplir los objetivos propuestos, el profesor debe:
1. Solicitar a los alumnos que en un tiempo de no más de 10 minutos dibujen en sus
cuadernos, a partir de él como propósitus, el Arbol Genealógico (AG) de tres
generaciones de su familia.
2. Pedir a uno de ellos que lo dibuje en la pizarra.
3. A partir de la simulación propuesta en ese plan de clase, pedir a un alumno que lo
interrogue y dibuje el AG en la pizarra mientras que, a partir de la interrogación de
este alumno el resto dibuje el AG en sus cuadernos. Cuando el alumno que interroga
finalice preguntar al resto de los alumnos si ellos harían alguna otra pregunta y cual
sería ésta.
4. Al finalizar el dibujo en el que el profesor debe tener en cuenta, la alineación de las
generaciones y el orden de nacimiento según lo establecido, preguntar a los alumnos
sobre la identificación del tipo de herencia en el AG confeccionado.
28
5. Pedir a los alumnos que enumeren los criterios que permiten reconocer cada tipo de
herencia mendeliana.
6. Pedir a los alumnos que identifiquen los criterios específicos que permiten el
reconocimiento del tipo de herencia dominante en la simulación enfatizando en la
segregación a partir de un hombre afectado.
7. Insistir en el razonamiento de los criterios para cada situación específica.
8. Insistir en el papel de la consaguinidad y en especial su repercusión en el
homocigótico para genes raros con herencia autosómica recesiva.
9. Evaluar los objetivos propuestos con el desarrollo de problemas o situaciones en
árboles genealógicos.
10. Conducir a los alumnos al razonamiento de la segregación de la mutación de acuerdo
con las Leyes de Mendel.
11. Lograr que los alumnos identifiquen los genotipos en los problemas a través de AG y
que determinen las probabilidades de segregación señalando cualquier posible
pareja en el AG.
En la primera hora de clase los estudiantes deben de haber identificado los criterios de las
herencias dominantes y en la segunda hora las herencias recesivas.
INSTRUCCIONES A LOS ALUMNOS, PARA EL INTERROGATORIO DIRIGIDO A LA
CONFECCIÓN DEL AG EN LA SIMULACION PROPUESTA.
El interrogatorio cuando el Propositus es un menor se realizará a partir de los padres o de
la persona adulta que tiene datos familiares y que está a cargo del afectado.
Si se trata de una pareja con un niño afectado se interrogará sobre el número de hijos
que tiene cada miembro de la pareja de forma individual y si estos hijos son hermanos o
medios hermanos. Después debe interrogarse a cada uno de los miembros de la pareja
sobre el número de hermanos y si estos son todos hijos del la misma pareja. De esta
forma ya se tienen dos generaciones. Para llegar a completar tres generaciones, se
preguntará a cada miembro de la pareja sobre sus respectivos padres. El AG puede
crecer en sentido horizontal o vertical en dependencia de que las preguntas se dirijan a
conocer sobre los tíos o a indagar sobre los bisabuelos por ambas vías.
SIMULACIÓN.
El AG de la figura será presentado de la siguiente forma: Se trata de una niña de tres
años de edad que se trae a la consulta de genética por sospecha de patología genética.
Una vez confeccionada la historia clínica genética el especialista en Genética Clínica,
concluye que la niña presenta una enfermedad “H” de transmisión mendeliana y que
existen otros miembros de la familia afectados por la vía materna. A partir de estos datos
el alumno debe comenzar a realizar el interrogatorio con el cual debe confeccionar el AG.
Juan
I
María
1
María
II
2
Juan
José
Antonia
(3a)
1
Tomasa
(6a)
2
3
Yan
III
Josué
4
6
5
Lizi
1
2
29
Los alumnos pueden preguntar por los hermanos de (3a) y de (6ª) puede explicarse que
no tienen antecedentes de interés o darles datos sobre lo que ellos pregunten, aunque no
estén reflejados en el AG de la simulación. Sin embargo en este caso el dato ofrecido
sobre la vía familiar en la que se han encontrado otros familiares afectados debe ser
tenida en cuenta por los alumnos para dirigir el interrogatorio evitando reflejar en el dibujo,
datos no necesarios para la simulación.
CONCLUSIONES
Al terminar la actividad el Profesor debe de enfatizar en los criterios para la identificación
de los tipos de herencia mendeliana en el humano, agrupando los criterios comunes y
distintivos de las herencias dominantes y de igual forma con las recesivas.
Motivar la próxima clase a partir de un árbol genealógico problema en el que aparezca un
individuo con una penetrancia reducida y anunciando que este tipo de contradicción en
la identificación de las herencias mendelianas será expuesto en la conferencia que sigue
en el P1 de la asignatura.
30
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 17 Y 18
TEMA 3 . FENÓMENOS QUE DIFICULTAN EL ANÁLISIS DE LA SEGREGACIÓN
MENDELIANA.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DOCENTE: Conferencia, aplicando métodp problémico.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO: El alumno debe ser capaz de identificar fenómenos
determinados por la interacción del medio genético o del medio ambiental no genético,
que afectan la expresión de genes específicos y que dificultan el análisis de la
segregación mendeliana.
OBJETIVOS DE LA CLASE
1. Definir los términos de penetrancia y expresividad del gen y los fenómenos de
penetrancia reducida y expresividad variable.
2. Mencionar los criterios que caracterizan a las herencias influidas y limitadas al sexo
y la repercusión que puede tener en el análisis de los criterios de herencia ligada al
X, el fenómeno no aleatorio de inactivación del X.
3. Expresar el efecto de la plietropía de un gen en el fenotípico y la repercusión de la
heterogenidad genética alélica y no alélica o de locus en el estudio de enfermedades
genéticas.
4. Definir los conceptos de nueva mutación con expresión dominante y el de genes
letales..
CONTENIDOS
• La penetrancia y expresividad de los genes.
• El fenómeno de la inactivación del cromosoma X.
• Herencias influidas y limitadas al sexo.
• Nuevas mutaciones con expresión dominante.
• Genes letales.
• Efecto pleitrópico del gen.
• Heterogeneidad genética alélica y no alélica o de locus.
INTRODUCCIÓN:
Motivar la clase presentando un árbol genealógico como el siguiente:
Polidactilia miembros superiores
Polidactilia miembros inferiores
La polidactilia postaxial tipo B tiene es un defecto congénito hereditario. Pedir a los
estudiantes que identifiquen el tipo de herencia en esa familia.
DESARROLLO:
31
Comenzar explicando los fenómenos de penetrancia y expresividad de una mutación
específica.
Con estos elementos pedir de nuevo el análisis del tipo de herencia de la familia anterior.
¿Por qué en esta familia, la polidactilia aparece en algunas personas de forma tan
heterogénea? ¿Por qué hay personas que no están afectadas y trasmiten la mutación a
sus hijos? Explicar que el fenómeno de penetrancia reducida del gen es característico de
algunas mutaciones de expresión dominante.
Le sigue en orden del efecto pleiotrópico del gen como el fenómeno que explica el por
qué una mutación se expresa en diferentes órganos y sistemas. Este concepto se va a
retomar en la siguiente conferencia por lo que no es necesario agotar los recursos
didácticos de su explicación.
Las consecuencias de la inactivación no azarosa del cromosoma X en la expresión de
mutaciones con carácter recesivo, puede abordarse presentando una contradicción, ya
que la inactivación del X se ha abordado.
Por ejemplo, la siguiente pregunta podría motivar la reflexión.
Plantear el problema para continuar el segundo teimpo de la clase.
La Distrofia Muscular Duchenne se produce debido a la mutación de un gen con carácter
recesivo ligado al cromosoma X, esto supone que las mujeres portadoras de la
enfermedad no sufran de ella, sin embargo se conoce que en algunas familias con esta
enfermedad, hay mujeres que siendo heterocigóticas realmente sufren de síntomas de la
enfermedad aunque no tan severos como los que padecen los hombres afectados ¿Por
qué?.
Las herencias limitadas e influidas por el sexo le seguirán en el orden de la clase y
también pueden enfocarse a modo de enseñanza problémica por ejemplo refiriéndose a la
herencia de defectos como el septum vaginal transverso, la deficiencia de la enzima 21
hidroxilasa en la vía de síntesis del cortisol, etc.
Las consecuencias de una nueva mutación con carácter dominante o letal. Este fenómeno
se puede explicar a través de la herencia de la incontinencia pigmenti que utilizando un
árbol genealógico como el siguiente:
Con esta figura se puede también llevar al alumno a la reflexión, ¿por qué están
solamente afectadas mujeres? ¿Por qué tantos abortos?
Es posible que algún alumno responda que los abortos en la familia se deben a que esas
mujeres pudieran ser portadoras balanceados de aberraciones cromosómicas, lo que
resultaría excelente ya que significa que están integrando conocimientos.
CONCLUSIONES:
La interacción de una simple mutación con el resto del genoma debe tenerse en cuenta al
analizar la segregación de la misma en la familia a partir del fenotipo de la misma.
Al finalizar la conferencia se debe motivar la siguiente conferencia dejando abierta la
inquietud sobre dos fenómenos explicados de pleitropía del gen y la heterogeneidad
genética alélica y no alélica y la repercusión de estos en el análisis de las bases
bioquímicas de la expresión de enfermedades genéticas..
32
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 19 Y 20
TEMA 3 . Bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genética..
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: : Conferencia.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO
Que el alumno sea capaz de relacionar el efecto de mutaciones específicas y las
características de su expresión, utilizando ejemplos de mutaciones de genes que
codifican la estructura primaria de proteínas con diferentes tipos de funciones.
OBJETIVOS DE LA CLASE
1. Expresar los aspectos generales y comunes a los errores congénitos del metabolismo.
2. Expresar el fenómeno de heterogeneidad genética alélica y no alélica y pleitropía del
gen en ejemplos específicos.
3. Mencionar el fenómeno de compensación de dosis por la inactivación del cromosoma
X en enfermedades con este tipo de herencia.
4. Expresar la interacción de la expresión de una mutación y situaciones ambientales
específicas.
CONTENIDOS.
• Errores congénitos del metabolismo. Concepto y generalidades.
• Efecto pleitrópico de la mutación y heterogeneidad genética alélica y no alélica de:
• La fenilcetonuria.
• El síndrome Marfan.
• La DMD y el efecto de la distribución de distrofina en el tejido muscular de mujeres
portadoras de la mutación.
• Hemoglobinas anormales y mutaciones del locus beta globina.
• Deficiencia de G6PD y su expresión en relación con el ambiente.
INTRODUCCIÓN:
Motivar la clase refiriendo que la historia del conocimiento de la función de las proteínas
codificadas por un gen (la función de los genes) comienza generalmente por la presencia
de una enfermedad de origen genético. Por ejemplo el papel de proteínas y sus genes en
el ciclo de vida celular a través de la búsqueda de mecanismos que producen el cáncer o
el papel de los defectos de una proteína en el conocimiento de su función en una vía
metabólica específica y en el conocimiento de la génesis de la enfermedad y la
repercusión de estos conocimientos en su tratamiento. Hay infinidad de ejemplos pero se
pudiera mencionar alguno de los que serán explicados en el desarrollo de la clase por
ejemplo la fenilcetonuria y su tratamiento nutricional.
Las preguntas de control para esta actividad docente deben comtemplar las categorías
con las que se va a trabajar en esta actividad que son la expresión, la penetrancia, la
heterogeneidad genética alélica y no alélica y el concepto de pleiotropía del gen.
Debe quedar para los alumnos bien clara la diferencia entre el fenómeno de pleitropía del
gen y el de expresividad variable del gen.
DESARROLLO:.
El desarrollo de esta conferencia se centrará en la explicación de conocimientos básicos
para la comprensión de los errores congénitos del metabolismo y podemos sugerir que en
la primera hora se ajuste el tiempo en el desarrollo de los contenidos involucrados con los
objetivos 1 y 2, dejando para la segunda hora los relacionados con los objetivos 3 y 4.
33
ES NECESARIO QUE PARA LA COMPRENSIÓN DE ESTE ASPECTO QUE SE
ENUMEREN, AL COMENZAR EL DESARROLLO DE LA CLASE, LOS TIPOS DE
PROTEINAS Y SUS FUNCIONES REFIRIÉNDOSE A:
1. Enzimas en general, incluye a la G6PD.
2. Proteínas de transporte con el ejemplo de la hemoglobina.
3. Proteínas del citoesqueleto el ejemplo que puede utilizarse es el de la distrofina.
4. Proteínas estructurales extracelulares como las del colágeno o la fibrilina.
5. Proteínas de la homeostasis extracelular como la alfa 1 antitripsina o las proteínas
del sistema de complemento, la del factor VIII (Hemofilia A).
6. Proteínas del control del crecimiento y de la diferenciación celular refiriéndose a
las proteínas con funciones supresoras tumorales o con funciones de protooncogenes.
7. Proteínas involucradas en el metabolismo intercelular y la comunicación como los
receptores, las hormonas, los transductores de señales por citar los más
conocidos.
Para explicar la clase pueden ser de utilidad referirse a ejemplos como el síndrome
Marfan, la fenilcetonuria, las hemoglobinopatías.
Con la fenilcetonuria se ejemplifican los defectos enzimáticos sobre la vía de síntesis de
los amino ácidos y con las hemoglobinopatías aunque se puede hacer mención especial
en la hemoglobina S, se tiene un buen ejemplo sobre el efecto clínico de las mutaciones
de un locus y de heterogeneidad alélica y no alélica teniendo en cuenta los loci alfa y
beta. Además los alumnos tendrán un excelente ejemplo de las implicaciones que tienen
mutaciones diversas en la estabilidad de la estructura tridimensional de una proteína y el
efecto de estas en sus funciones, recordar que este modelo lo han estudiado
previamente en Bioquímica.
Con el ejemplo del síndrome Marfan se enfatizan los conceptos de variación en la
expresividad del gen, enfatizando el concepto del todo o nada en relación con la
penetrancia de la mutación y la pleiotrotpía del gen.
Explicar la deficiencia de G6PD de manera que los alumnos puedan apreciar la relación
de esta mutación con el ambiente y las características de este defecto ligado al
cromosoma X en las mujeres portadoras de la mutación.
CONCLUSIONES:
El incremento sobre las funciones de las proteínas y el estudio de sus insuficiencias
debidas a mutaciones específicas, ha permitido identificar fenómenos que explican el
efecto pleiotrópico de los genes, la heterogeneidad genética alélica y no alélica , las
características de la inactivación del cromosoma X, así como la interacción de estos con
el ambiente.
Al finalizar la clase se debe explicar las característica del seminario en el que los alumnos
tendrán que revisar en grupos ejemplos de enfermedades y analizar en ellos los
fenómenos de heterogeneidad genética, penetrancia y expresividad y pleiotropía del gen.
La Guía de Estudio de esta actividad debe entregarse en la primera actividad docente.
Esta actividad docente se corresponde con una semana impar por lo que los alumnos
dispondrán de tiempo suficiente para la preparación del seminario.
34
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 21 Y 22
TEMA 3 . Bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genética..
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Seminario.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO: El alumno debe ser capaz de explicar que existen
mutaciones que afectan la estructura y función de diferentes proteínas y la repercusión
de estas mutaciones con los fenémenos biológicos que interfieren con la identificación de
las herencias mendelianas.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
•
•
•
Identificar el tipo de herencia mendeliana explicando sus criterios y el genotipo de
los individuos involucrados.
Explicar los fenómenos que dificultan la determinación de los tipos de herencia.
Identificar los fenómenos de pleiotropia, penetrancia, expresividad, heterogeneidad
genética a partir del análisis del defecto de una proteína específica.
INTRODUCCIÓN:
Las enfermedades genéticas mendelianas se deben a defectos de simples mutaciones y
estas se caracterizan por afectar a proteínas específicas. En el seminario tendremos la
oprtunidad de analizar para cumplir sus objetivos, ejemplos en los que los avances
moleculares han permitido profundizar en los conocimientos genéticos proporcionando
nuevos enfoques médicos de las mismas, entre estos los siguientes:
1. Fibrosis Quística. (FQ)
2. Osteogénesis Imperfecta. (OI)
3. Distrofia Muscular Duchenne (DMD)/ Distrofia Muscular Becker (DMB)
4. Acondroplasia
5. Hipercolesterolemia familiar.
6. Fenilcetonuria.
7. Déficit de G-6PD.
8. Galactosemia
9. Homocistinuria
10. Hiperplasia adrenal congénita deficiencia de 21 hidroxilasa o de 5 alfa
reductasa
DESARROLLO:
Debe recomendarse previamente a los alumnos, que utilicen como guía para realizar el
análisis, los ejemplos de enfermedades explicados en la clase: Marfan, fenilcetonuria,
DMD.
A partir del esquema que se presenta en la tabla los alumnos por grupos deben buscar
por diferentes vías, los aspectos relacionados con las enfermedades que se han listado.
De acuerdo con el numero de alumnos estos han de agruparse por enfermedades y a su
vez cada una de ellos se ocupara de los aspectos que se mencionan en la tabla y al final
todo el grupo debe integrar los aspectos que deben escribir en un documento que han de
entregar al profesor para su evaluación final quien evaluará además la presentación y el
dominio del grupo por el trabajo realizado.
35
Todos los alumnos deben ser capaces de participar en cada presentación y el profesor
debe llevar el control de los objetivos del estudio de esas enfermedades.
ESQUEMA GENERAL
NOMBRE DE LA ENFERMEDAD
SINONIMIAS
FENOTIPO
MANIFESTACIONES CLINICAS
INCIDENCIA
FRECUENCIA EN POBLACIONES
GENETICA
TIPO DE HERENCIA.
DEFECTO GENETICO.
LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA DEL
GEN.
CARATERISTICAS
ESTRUCTURALES
DEL GEN (Número de exones, longitud en
número de bases etc.)
TIPOS DE MUTACIONES (deleciones,
defectos de empalme, cambio de una base
por otra etc.)
HETEROGENEIDAD
ALELICA,
NO
ALELICA O AMBAS.
EFECTO PLEITROPICO
ORGANOS AFECTADOS, RELACION DE
ESTOS CON LOS DEFECTOS DE SUS
FUNCIONES Y LAS MANIFESTACIONES
CLINICAS.
La evaluación se realizará sobre las bases de la presentación y las respuestas a las
preguntas realizadas por el profesor o por los estudiantes y por la calidad y actualidad del
documento.
Los textos que se pueden recomendar para conocer los aspectos clínicos de estas
enfermedades serán los de Medicina Interna, Pediatría, Patología, el texto de Genética
Emery y la búsqueda en literatura especializada e incluso INFOMED.
Este Seminario debe prepararse con tiempo suficiente, por ejemplo al iniciar el Tema 1 o
dos o tres semanas antes de la fecha del seminario.
CONCLUSIONES:
En las conclusiones del seminario deben destacarse los mejores trabajos. Recomendar y
motivar en los estudiantes la presentación de los mismos en a Jornada Estudiantil tanto
de forma individual como organizando mesas redondas.
Mencionar que en la próxima actividad se expondrán otros fenómenos biológicos surgidos
de las últimas investigaciones y a través de las cuales se ha podido observar por
ejemplo, que el genoma haploide materno y paterno dejan improntas diferentes en la
formación del genoma del nuevo individuo.
36
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 23 Y 24
TEMA 3 . INTERFERENCIAS BIOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN MENDELIANA DE
MUTACIONES SIMPLES.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia, método problémico.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO
Los alumnos deben ser capaz de identificar el efecto de los fenómenos biológicos
conocidos a la luz de observaciones e investigaciones sobre el Genoma Humano, que
interfieren con el reconocimiento de la transmisión de mutaciones simples.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
Describir el fenómeno biológico de mutaciones dinámicas y el efecto de su expresión
clínica.
1.
Expresar el efecto del fenómeno de la impronta genómica sobre mutaciones
específicas.
2.
Mencionar las características de las disomías uniparentales y los mecanismos
involucrados en su origen.
3.
Expresar el fenómeno de mosaicismo y las diferencias entre el mosaicismo
gonadal y somático.
4.
Mencionar las características que identifican a la herencia mitocondrial.
CONTENIDOS
• Mutaciones dinámicas y anticipación.
• Impronta genómica: concepto y acción sobre la expresión génica.
• Disomías uniparentales: concepto, causas y diferencias entre heterodisomias e
isodisomías.
• Mosaicismo gonadal y somático.
• Herencia mitocondrial. Homoplasmia y hetroplasmia.
INTRODUCCIÓN:
Motivar la clase recurriendo a los ejemplos de enfermedades moleculares que se vieron
en la clase anterior y sus peculiaridades de expresión, penetrancia, pleiotropia y
heterogeneidad genética de las mutaciones estudiadas.
Mostrar un árbol genealógico del síndrome frágil X , informando que se trata de una
herencia ligada al cromosoma X.
I
II
III
IV
37
Los alumnos deben ser capaz de identificar las irregularidades que para las herencias
ligadas al cromosoma X que ellos conocen, se observan en este árbol genealógico, por
ejemplo por qué hay hombres sanos que transmiten la mutación, por qué una mujer
portadora tiene una hija afectada? Para esta última pregunta los estudiantes podrían
contestar haciendo alusión al efecto de compensación de dosis y la inactivación del
cromosoma X. Eso sería excelente.
DESARROLLO
Comenzar los contenidos por las mutaciones dinámicas, comenzando su historia por el
descubrimiento del gen FMR1 y sus características.
Explicar el significado del fenómeno de anticipación y su relación con el concepto de
mutación dinámica.
Una vez que se termine la explicación retomar el árbol genealógico problema y preguntar
a los alumnos (levantando la mano) quien pudiera ahora identificar los genotipos de
portadores y cómo serían las repeticiones para las mujeres portadoras. Una vez
concluido este intercambio narrar que esta irregularidad de la trasmisión de esta
mutación ligada al cromosoma X se le conoce como paradoja de Sherman y que fue
observada por esta investigadora mucho antes de que se descubriera la estructura y
características de esta mutación.
Presentar una nueva contradicción para abordar el fenómeno de impronta genómica:
Existen dos enfermedades genéticas que tienen las siguientes características:
El síndrome Prader Willi y el síndrome Angelman, ambos se caracterizan, por presentar
una deleción del segmento q11 a q 13 del cromosoma 15 pero las diferencias están en
que cuando la deleción es de origen paterno se expresa el síndrome Prader Willi y cuando
es de origen materno el síndrome Angelman.
En la segunda hora de la clase:
Explicar el fenómeno de impronta genómica comenzando la explicación con algunas
evidencias de diferencias en la participación del genoma haploide, dependiendo del origen
del materno o paterno del mismo.
El siguiente esquema pudiera ser muy valioso para argumentar la explicación.
Debe decirse que hay además evidencias de la existencia de genes que están
involucrados con el fenómeno de marcar la impronta de los genes que deben presentar
esta marca que se manifiesta en el proceso de la gametogénesis materna o paterna,
que este es un fenómeno normal del desarrollo y función de genes específicos que se
encienden y apagan durante el desarrollo embrionario y que la anormalidad se produce
cuando hay defectos de los genes o mecanismos genéticos involucrados en este
fenómeno bioquímico de metilación de ciertas zonas específicas del ADN involucradas
en la estructura de un gen específico.
38
Genes bajo efecto
de impronta
Genes que no están
bajo el efecto de
impronta
Nivel somático
Nivel somático
Nivel somático
Nivel germinal
De inmediato introducir el concepto de disomías uniparentales utilizando el evento
histórico de su descubrimiento a partir de la aplicación de técnicas del ADN recombinante
en el estudio de la Fibrosis Quística.
Retomar el fenómeno Prader Willi y Angelman como evidencia de existencia de la
Impronta Genómica . Aclarar que en los síndromes Prader Willi y Angelman no siempre
hay deleción de esa zona del cromosoma 15 pero que en los caso en los que no se
detecta por estudios cromosómicos se ha observado el origen uniparental de estos
cromosomas por estudios moleculares.
Preguntar a los alumnos si ellos pensarían en algún mecanismo de los ya estudiados para
explicar el origen de las disomías uniparentales. De seguro algún alumno si no todos
mencionaran la no disyunción como posible causa de disomías. Solo resta entonces
explicar el fenómeno de rescate de un cigoto disómico por eliminación del tercer
cromosoma o la fecundación de un gameto disómico por uno nulisómico para el mismo
cromosoma.
39
Ya en la segunda hora se puede retomar las disomías para explicar las heterodisomías y
las isodisomías, que también pueden explicarse a través de la intervención de los
alumnos.
Los dos últimos objetivos referentes a los mosaicismos somáticos y germinales y a la
herencia mitocondrial pueden también abordarse a través de problemas específicos.
CONCLUSIONES:
El resumen de la clase se debe realizar con la exposición de los problemas abordados
concluyendo la misma al relacionar los fenómenos biológicos expuestos y la interferncia
que estos producen al analizar su efecto en enfermedades genética hereditarias.
Estos contenidos serán abordados en un seminario que se corresponde con las siguientes
actividades del tema.
40
PLAN DE CLASE ACTIVTIVIDADES 27 Y 28.
TEMA 3 . Interferencias biológicas de la transmisión mendeliana de mutaciones simples.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Seminario.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pizarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO
Los alumnos deben ser capaz de identificar el efecto de los fenómenos biológicos
estudiados en la clase anterior, en ejemplos de enfermedades genéticas conocidas.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Explicar el fenómeno de mutaciones dinámicas y su relación con la anticipación.
2. Explicar el fenómeno de impronta genómica y su efecto sobre mutaciones
específicas.
3. Interpretar la no disyunción como posible fenómeno causal de DU y el efecto de
heterodisomias e isodisomias.
4. Interpretar la repercusión en la trasmisión hereditaria de mosaicismo gonadal y
somático..
5. Identificar las características de mutaciones del ADN mitocondrial.
CONTENIDOS
• Mutaciones dinámicas.
• Impronta genómica, .
• Disomías uniparentales.
• Mosaicismo gonadal y somático.
• Herencia mitocondrial.
• En todos estos fenémenos se recomienra ilustrar con enfermedades genéticas en las
que éstos, se encuentran involucrados.
INTRODUCCIÓN.
Explicar a los alumnos que en el seminario se van a profundizar en la explicación de los
fenómenos biológicos que se presentaron en la conferencia anterior.
DESARROLLO:
Los alumnos deben asistir al seminario con estos contenidos estudiados a partir del
material complementario que se les entregó y por el texto de Genética Médica que tienen
en la biblioteca.
El Profesor hará un sorteo en el acto del seminario sobre los cinco contenidos. Los
alumnos que han de desarrollar estos contenidos y la evaluación estará en concordancia
con los objetivos propuestos.
Al finalizar la exposición el resto de los alumnos deben enjuiciar la exposición. El Prof.
Debe a su vez evaluar la oponencia de los alumnos que no están participando en la
exposición. Si el contenido no ha sido abordado de forma correcta y ningún alumno lo ha
podido enmendar el Prof. deberá explicar de nuevo el contenido y poner nuevos ejemplos
que permitan ilustrar de otro modo el contenido.
CONCLUSIONES:
Debe quedar claro que cada uno de estos fenómenos se han detectado a partir de
anormalidades genéticas o del comportamiento no esperado para simples mutaciones.
Motivar el siguiente tema que estará relacionado con otro fenómeno genético de gran
envergadura en los conocimientos actuales y en la continuidad de las investigaciones
41
sobre el genoma humano y que se refiere al ligamiento entre de los genes en los
cromosomas.
La evaluación tendrá dos partes, una oral de acuerdo con el desarrollo del seminario y
una escrita 10 minutos antes de finalizar el seminario.
42
ORIENTACIONES METODOLOGICAS TEMA 4
TEMA 4. ANÁLISIS DEL LIGAMIENTO GENÉTICO.
INTRODUCCIÓN:
Este tema consta de dos conferencias, una de ellas problémica a partir del último
problema de la Guía de Estudio del Tema 1 y de una clase teórico práctica.
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA:
EXPLICAR los métodos y aplicaciones del ADN recombinante.
IDENTIFICAR los conceptos de ligamiento completo e incompleto, genes en acoplamiento
y en repulsión a partir de problemas específicos.
INTERPRETAR la segregación de genes ligados y el fenómeno de recombinación como
base para la cartografía de genes.
ANALIZAR ligamiento entre mutaciones específicas incluyendo la aplicación de métodos
indirectos del ADN recombinante y su utilidad en la práctica de la Genética Médica.
OBJETIVO METODOLOGICO DEL TEMA
Lograr que el estudiante sea capaz de interpretar la segregación de genes que se
encuentran muy cerca en el mismo cromosoma y que por esta razón no segregan
independientes sino juntos en los gametos, incluyendo en el Tema, para lograr este
objetivo, la introducción de elementos básicos sobre las herramientas y métodos
utilizadas en la tecnología del ADN recombinante en el uso común en la práctica de la
Genética Clínica, de este análisis y que ya fueron estudiados en la asignatura de BMC
precedente.
MEDIOS DE ENSEÑANZA:
Para esta actividad se requieren retransparencias que permitan ilustrar las herramientas
y resultados de las técnicas que permiten las aplicaciones del ADN recombinante, por lo
que se requiere de retroproyector, pizarra y tisa.
43
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 25 Y 26
TEMA 4: ANÁLISIS DE LIGAMIENTO GENETICO
TITULO: METODOS Y APLICACIONES DEL ADN RECOMBINANTE.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DE LA CLASE
Lograr que el estudiante sea capaz de, a partir del conocimiento de sus fundamentos,
identificar los resultados de la aplicación de la tecnología del ADN recombinante en la
detección y caracterización de mutaciones de genes específicos.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Mencionar las herramientas utilizadas en la tecnología del ADN recombinante.
2. Definir los conceptos biotecnológicos derivados del estudio del ADN recombinante.
3. Expresar los fundamentos técnicos de los métodos: Southern blot, PCR y
secuenciación.
4. Mencinar las aplicaciones del uso de las técnicas descritas en la caracterización
molecular de enfermedades genéticas.
CONTENIDOS.
• Uso de términos en el lenguaje común en biotecnología.
• Clonación: concepto.
• Enzimas de restricción: origen nomenclatura y funciones.
• Vectores: concepto y descripción de su uso.
• Probes o sonda: concepto y uso.
• Técnicas de Southern blot, del PCR y secuenciación.
• Métodos directos e indirectos para las aplicaciones de las técnicas del ADN
recombinante.
• Aplicaciones del ADN recombinante en Cuba, para la caracterización de
enfermedades genéticas por simples mutaciones.
INTRODUCCIÓN:
Comenzar la actividad con una introducción sobre biotecnología,
importancia en la practica médica.
su desarrollo y su
DESARROLLO.
Para la definición de conceptos es recomendable vincularlos con los términos en inglés
que habitualmente se usa en la práctica del trabajo de las personas que realizan estos
tipos de técnicas.
Términos en Inglés y su traducción al español, de uso común en biotecnología:
cDNA: ADN complementario logrado a partir de la copia de un ARNm conocido. Se usa
decir “ Un clon de cDNA”, “una “genoteca” (biblioteca) (library) de cDNA” o un “cDNA
aislado”. En español ADNc.
Hibridación (hibridization): La unión de dos hebras complementarias de ADN, formando
una molécula híbrida.
44
Insertar (insert): Insertar un fragmento de ADN clonado, en un vector específico. “Ellos
purificaron el “insert”...”
Genoteca “library”: Colección de clones recombinantes de una fuente de genes
conocidos, de ADNc o de otras secuencias de ADN de interés.
Ligar “ligation”: Formar uniones fosfodiester de moléculas de doble cadenas de ADN,
como un paso esencial para lograr un ADN recombinante, con el uso de la enzima ADN
ligasa. “Los fragmentos fueron “ligated”...”
Hospedero “host”: Se refiere al organismo utilizado para aislar y propagar una mol’ecula
de ADN recombinante.
ADN recombinante “ recombinant DNA”: La unión de fragmentos de ADN obtenidos por la
acción de las enzimas de restricción.
Sonda “probe”: Un ADN o ARN clonado y marcado con radioactividad u otras marcadores
detectables que permitan identificar la hibridación por complementariedad de bases del
fragmento que se estudia. Se suele decir “... el “probe” beta globina...”
Vector “vector” Molécula de ADN dentro de la cual el fragmento de ADN de interés es
clonado. El vector tiene que ser capaz de replicarse en un hospedero particular.
Traer a la memoria de los alumnos el origen de las enzimas de restricción, su
nomenclatura, significado de esta y las característica de los cortes que produce.
Explicar en que consiste y con que objetivos de utilizan las técnicas de Southern blot, del
PCR y secuenciación, auxiliándose de retrotransparencias.
En el segundo tiempo de la clase, insistir en la interpretación de los genotipos para
determinada secuencia de ADN luego del corte con una enzima de restricción específica.
Explicar los resultados de la aplicación de cada una de las técnicas desarrolladas en la
clase, utilizando como ejemplo una enfermedad conocida (por ejemplo la AHF). Explicar
los resultados para los padres portadores heterocigóticos y un hijo afectado sano y
heterocigótico, al aplicar el Southern blot con una enzima de restricción y una sonda
ambos específicos, lo mismo aplicando técnicas de PCR o de secuenciación y cúal es la
que se aplica de rutina y ¿por qué? . Para esta explicación utilizar una retrotransparencia
que ilustre paso a paso el uso de las diferentes técnicas aplicadas en el mismo ejemplo.
¿Cómo se pueden determinar los genes con relación a este procedimiento, de un
segmento de ADN situado en un cromosoma específico para ser utilizado de referencia
con respecto a una mutación conocida.
Utilizar una retrotransparencia en la que se muestre un Southern blot aplicado a una
familia de madre, padre y hermanos e ir mostrando estos resultados para cada persona
de la familia.
Insistir
en que consisten los métodos directos e indirectos de la aplicación de las
técnicas del ADN recombinante.
Mencionar las enfermedades cuyos genotipos se caracterizan por esta vía en Cuba.
Al finalizar la clase realizar preguntas de comprobación relacionadas con los objetivos de
la clase.
45
CONCLUSIONES:
Las herramientas, técnicas y métodos de estudio del ADN, han proporcionado la
posibilidad del estudio del Genoma Humano y con el un nuevo enfoque del estudio
genético de estos tipos de enfermedades.
Motivar la siguiente actividad del Tema, con una pregunta que podría ser ¿cómo se sabe
donde se encuentra ubicado un gen específico en el Genoma Humano?
¿Qué aplicación para la práctica de la Genética Médica puede tener este conocimiento?
Los conocimientos que darán respuesta a estas preguntas serán el objeto de las próximas
actividades del tema 4.
46
PLAN DE CLASE ACTIVTIVIDADES 29 Y 30
TEMA 4 . ANÁLISIS DEL LIGAMIENTO GENÉTICO.
TITULO: LIGAMIENTO Y RECOMBINACION
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia por método problémico
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO
Motivar en el estudiante el interés por identificar las características de la segregación de
genes ligados y comprender la importancia de este conocimiento en la práctica de la
Genética Médica.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Definir los conceptos de ligamiento y ligamiento completo e incompleto, haplotipos y
de genes en acoplamiento y en repulsión.
2. Expresar los fenómenos de entrecruzamiento y recombinación.
3. Definir el concepto de frecuencia de recombinación.
4. Mencionar el ligamiento en humanos en ejemplos en los que se apliquen métodos
indirectos del ADN recombinante.
CONTENIDOS
• Ligamiento y ligamiento completo e incompleto.
• Concepto de haplotipos.
• Genotipos en acoplamiento y en repulsión.
• Entrecruzamiento y recombinación.
• Análisis matemático en humanos.
• Concepto de “lod score”.
• Estudios de ligamiento y su importancia en genética y en la práctica médica.
INTRODUCCIÓN:
Hacer la introducción de esta clase retomando las preguntas de motivación de la clase
anterior y realizando preguntas de control como las que siguen:
¿Qué importancia tienen en el desarrollo de la tecnología del ADN recombinante las
enzimas de restricción?
Mencione los tipos y aplicaciones de métodos para el estudio molecular del ADN.
¿Cuáles son los instrumentos que se requieren para caracterizar una mutación específica
aplicando un método directo para su determinación?
¿ En que consiste la tecnología del PCR? y que mencione una ventaja de esta tecnología.
¿ En que consiste la secuenciación de un segmento de ADN o de una mutación
específica?
DESARROLLO:
Comenzar la clase a partir del problema no resuelto de en la primera clase teórico
práctica.
Si Usted hace un cruce entre plantas líneas puras, que presentan color púrpura de la flor y
polen redondo en un parental y color blanco de la flor con polen alargado en el otro
parental, y la F1 resultante presenta en un 100% los caracteres púrpura y polen redondo
como dominantes y Usted quiere investigar el resultado de un retrocruce con el parental
doble homocigótico recesivo, teniendo en cuenta el enunciado de la segunda Ley de
47
Mendel, que supone que dos pares de genes segregan independientes y al azar, y la
progenie obtenida solo muestra descendientes con color púrpura y polen redondo en el
50% y color blanco y polen alargado en el otro 50%, ¿cómo Usted interpreta que los
resultados que usted esperaba de un 25 % para cada una de las combinaciones púrpura
polen redondo, púrpura polen alargado, blanco polen redondo y blanco polen alargado, no
se hayan cumplido?
Introducir los conceptos de ligamiento, ligamiento completo e incompleto genes en
acoplamiento y en repulsión.
Retomar el problema inicial permitiendo que los alumnos descubran el ligamiento
completo en estos genes y que al propio tiempo, puedan reconocer la ubicación en
acoplamiento o repulsión de los genes con expresión dominante del problema.
Utilizar un nuevo problema en el que los genes estén en ligamiento incompleto, el
siguiente problema podría ser utilizado:
El color carmelita naranja del plumaje (color) de las aves y las plumas rizadas de éstas
son dos caracteres dominantes. Al realizar cuatro cruzamientos entre gallinas F1 que
presentaban plumas con color y rizadas con un gallo de plumas blancas y lisas (línea
pura doble homocigótico recesivo para estos caracteres) se observó lo siguiente en los
50 pollitos obtenidos:
Con plumas color y rizadas..................................22
Con plumas blancas y lisas................................. 22
Con plumas color y lisas...................................... 3
Con plumas blancas y rizadas............................. 3.
TOTAL DE POLLITOS..................................... 50
Preguntar tipo de ligamiento y enfatizar por qué no es ligamiento completo e introducir los
conceptos de entrecruzamiento y recombinación. Explicar la frecuencia de recombinación
y para qué sirve este indicador. Debe mencionarse que la localización de los genes que
se encuentran en un cromosoma se logra identificando la relación de ligamiento de unos
con otros y que simultáneamente pueden estudiarse más de dos caracteres que se
encuentran ligados y que aunque este tipo de análisis se utiliza en el estudio de
ligamiento en el humano combinando la relación física de una mutación específica con
segmentos de ADN obtenidos a partir del uso de enzimas de restricción específicas.
Hacer un resumen parcial de los conceptos incorporados hasta el momento para iniciar el
segundo tiempo de la clase definiendo el concepto de haplotipo como grupos de loci tan
estrechamente ligados que se heredan como una unidad, se puede poner el ejemplo de
los gene del sistema de histocompatibilidad mayor HLA que será estudiado con detalles
en el Tema 5..
Poner ejemplos de ligamiento en Humanos con herencias ligadas al cromosoma X y
explicar la importancia de este grupo de ligamiento en el análisis del mismo en familias
específicas. Señalar los genotipos en acoplamiento y en repulsión en estos ejemplos.
Explicar el otros ligamientos en humanos utilizando ejemplos de estudios en árboles
genealógicos en los que se empleó la tecnología del ADN recombinante.
Explicar el término “lod score” como instrumento matemático que permite el análisis de
ligamiento en familias humanas.
θ (Theta) = a la probabilidad de recombinación entre dos loci específicos ( por ejemplo un
locus para una mutación conocida y otro locus que se quiere conocer si se encuentra
cerca físicamente en el mismo cromosoma). Su valor se relaciona con la fracción de
recombinación y se encuentra en el rango de 0 a 0.5 , según el ligamiento sea completo
48
(0) o si los loci se encuentran en ligamiento incompleto (valores superiores a cero e
inferiores a 0.5) esto significa cuando θ = 0.5 los loi que se estudian no están ligados.
Lod score (Z)=log 10 [Lod θ = 0 a valores inferiores a 0.5 (loci ligados) / Lod θ = 0.5 (loci
no ligados)]. Es decir el logaritmo base 10 de la relación entre la fracción de
recombinación que se puede esperar si hay ligamiento entre dos loci y la fracción de
recombinación cuando los genes no están en ligamiento. El uso del logaritmo permite
reunir estos resultados en varias familias.
Para cada problema la fracción de recombinación θ se estima teniendo en cuenta la
frecuencia de recombinación que es la relación que existe entre individuos recombinantes
y el total de la descendencia por 100. Este resultado se da en cM. De 50 cM en adelante
no se detecta ligamiento porque la frecuencia de recombinación es del 50% y significa
que los loci que se estudian, segregan independientes y al azar.
La profundidad o el tiempo que se dedique a la explicación de este aspecto no debe ser
excesiva teniendo en cuenta que el tema cuenta con una clase teórico práctica en la que
se realizaran múltiples tipos de problemas que aclararán los conceptos y el enfoque
práctico del los mismos.
CONCLUSIONES:
En el humano existen tantos grupos de ligamiento como cromosomas haploides y las
investigaciones actuales están dirigidas a lograr identificar la ubicación de los genes
cuyas mutaciones producen enfermedades genéticas y utilizar este conocimiento en el
diagnóstico temprano de éstas.
Al concluir la clase realizar las preguntas de comprobación de acuerdo con los objetivos
propuestos y motivar la siguiente actividad realizando los ejercicios de la guía de estudio
a través de la cual consolidaran los contenidos de las actividades concluidas.
49
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 31 Y 32
TEMA 4 . Análisis del ligamiento genético.
TITULO: Ligamiento y recombinacion
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase teórico práctica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO
Lograr en el alumno la habilidad de identificar genes ligados en problemas específicos, así
como interpretar la importancia de este fenómeno biológico en la práctica de la Genética
Médica.
OBJETIVOS.
1. Describir los métodos de Southern blot y PCR
2. Explicar la utilidad de los métodos de ADN recombinante en los estudios de
ligamiento.
3. Identificar la segregación de genes en ligamiento completo, incompleto y de genes
en acoplamiento y en repulsión.
4. Identificar en ejemplos específicos genotipos de genes en ligamiento y su utilidad
en la práctica de la Genética Clínica.
CONTENIDOS
• Herramientas, técnicas y métodos utilizados en el estudio del ADN recombinante.
• Ligamiento y recombinación.
• Frecuencia de recombinación.
• Lod score.
• Ligamiento en Humanos.
INTRODUCCIÓN:
Explicar que en esta actividad se procederá a relacionar el uso de la tecnología del ADN
recombinante en función del conocimiento de los genes ligados y su repercusión en el
diagnóstico temprano de enfermedades genéticas solamente por la ubicación de sus
mutaciones en cromosomas específicos.
DESARROLLO
Dividir la clase teórico practica en dos partes.
La primera relativa a la tecnología del ADN recombinante que ha permitido el desarrollo
de las técnicas de uso común en la caracterización genética de un gen o grupos de
genes.
Explicar a partir de ejemplos las diferencias de los estudios moleculares directos e
indirectos, con objetivos de la realización de mapas genéticos o con fines de diagnóstico
prenatal de un genotipo determinado.
Realizar la clase teórico practica sobre la base de preguntas y respuestas y poniendo
problemas de cruzamiento en animales con el objetivo de que describan y calculen la
frecuencia de recombinación.
En el segundo tiempo de la clase poner ejemplos de métodos de estudios moleculares
indirectos para el diagnóstico fetal de enfermedades que se estudian en Cuba.
Para la comprensión de estos conceptos, ilustrar con ejemplos de estudios moleculares
de la HbA y de la HbS y con estudios indirectos de segmentos de ADN adyacente al
locus de la FQ o el ejemplo dado en la conferencia de la neurofibromatosis y los loci 1 y 2.
50
Insistir en el significado de la frecuencia de recombinación como el origen del estudio de
los mapas genéticos al encontrar grupos de ligamientos..
Explicar el término “lod score” como instrumento matemático que permite el análisis en
familias humanas de la frecuencia de recombinación con el objetivo de determinar si los
genes que se estudian están ligados o no y enfatizar en la importancia de estos
conocimientos para el análisis genético de una enfermedad monogénica específica, aun
cuando no se sepa bien la función del gen ni la repercusión de la mutación en la
fisiopatología de la enfermedad y trabajar con un ejemplo específico.
Insistir en la repercusión que ofrece el poder estudiar un locus que se encuentra
adyacente a la mutación que produce la enfermedad genética y cómo, de forma indirecta,
se puede predecir la probabilidad con la que la mutación pudiera estar presente en un
cigoto específico o en estadios presintomáticos de una enfermedad genética específica.
Para ejemplos de ligamiento ligados al cromosoma X
EJEMPLOS A UTILIZAR.
Genes ligados al cromosoma X.
H= alelo normal para factor de la coagulación
h= alelo mutado, defecto de la coagulación tipo de hemofilia A
Locus A del segmento de ADN recombinante estudiado, tiene dos alelos denominados 1 y
2.
A1
h
A1
A2
h
H
A1
A1
A2
h
h
H
CONCLUSIONES:
La tecnología del ADN recombinante y la cartografía de mutaciones específicas en el
genoma humano ha permitido un nuevo enfoque en el estudio médico de la prevención
de enfermedades genéticas que se estudiará con mayores detalles en el tema 8 del
programa de la asignatura.
Motivar la siguiente actividad en la que se explicará la importancia de los marcadores
genéticos y de la genética poblacional en el uso de determinado estudios moleculares y
su valor en dependencia de la frecuencias con la que los alelos de un locus se encuentran
distribuidos en las poblaciones.
51
ORIENTACIONES METODOLOGICAS TEMA 5
TEMA 5. GENÉTICA POBLACIONAL
INTRODUCCIÓN:
Este tema se corresponde con las actividades 35 a la 38 del P1, con dos clases integrdas
por una conferencia y una clase teórico práctica.
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA:
EXPLICAR las características genéticas y hereditarias comunes a un marcadro genético
y específicas para los sistemas de grupo sanguíneo ABO y Rh, MN el sistema de
histocompatibilidad mayor HLA y RFLP (Restriction fragment length polymorphism).
EXPLICAR la Ley de Hardy Weimberg a partir de los fundamentos que permiten el
equilibrio genético en las poblaciones humanas.
DETERMINAR frecuencias fenotípicas genéticas y genotípicas en situaciones dadas.
EXPLICAR la importancia del polimorfismo genético en el estudio de los genes en las
poblaciones.
OBJETIVO METODOLOGICO DEL TEMA
Lograr en el estudiante la habilidad de calcular las frecuencias génicas, genotípicas y
fenotípicas de marcadores genéticos e interpretar su significado en la evaluación de la
Ley de Hardy- Weinberg, en la identificación de la frecuencia de heterocigóticos para una
enfermedad genética específica y en la definición de polimorfismos genéticos.
MEDIOS DE ENSEÑANZA:
Se requieren retrotransparencias de las hemoclasificaciones y características genéticas
de los sistemas de grupos sanguíneos, HLA y de los RFLP. Se requiere retroproyectos,
pizarra y tiza para el desarrollo de esta clase.
52
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 35 Y 36
TEMA 5: Genética poblacional
TITULO: Marcadores genéticos y el estudio de los genes en las poblaciones humanas.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DE LA CLASE.
Que los alumnos interpreten el significado de la ley de Hardy-Weinberg a partir de las
características de la herencia de los marcadores genéticos.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Describir las características de un marcador genético tomando como ejemplos la
herencia de los sistemas de grupos sanguíneos ABO, Rh, MN, el sistema de
histocompatibilidad mayor HLA y de los RFLP (Restriction fragment length
polymorphism).
2. Definir la Ley de Hardy- Weinberg y las características de las poblaciones
humanas para que se cumpla.
3. Definir los conceptos de frecuencias fenotípicas, genotípicas y génicas,
4. Describir el concepto de polimorfismo genético.
5. Mencionar los fenómenos que pueden cambiar el equilibrio genético que postula
la Ley de Hardy- Weinberg en las poblaciones.
CONTENIDOS
• Marcadores genéticos: concepto y ejemplos.
• Los sistemas de grupos sanguíneos ABO, Rh, MN: su herencia.
• Sistema HLA: sus características genéticas.
• Longitud de fragmentos de restricción del ADN (RFLP), características y herencia..
• Ley del equilibrio de Hardy-Weinberg.
• Frecuencias fenotípicas, genotípicas y génicas.
• Polimorfismo genético.
INTRODUCCIÓN:
Un buen argumento para motivar en el alumno su atención para el desarrollo de la
actividad, lo constituye comenzar con las siguientes preguntas:
¿cómo saber la probabilidad de que dos personas no emparentadas sean heterocigóticas
para la misma mutación autosómica recesiva?
¿Por qué en algunas regiones son frecuentes algunas enfermedades genéticas
mendelianas como por ejemplo la denominada “Ataxia de Holguin”, en esta provincia de
nuestro país?
¿Por qué es difícil en ocasiones encontrar donantes para un grupo sanguíneo específico?
¿Cómo se puede identificar el origen y el movimiento de las poblaciones humanas en las
diferentes regiones del planeta?
¿Qué fenómeno nos puede alertar sobre la acción de mutágenos en una población
específica?
¿ Cómo se pueden estudiar las frecuencias de los genes y sus variaciones en las
poblaciones humanas?
Esta última pregunta puede ser utilizada para establecer el nexo de la genética
poblacional con los marcadores genéticos.
53
DESARROLLO.
Definir y enumerar las características de un marcador genético.
Comenzar explicando las características comunes a la identificación fenotípica de los
grupos sanguíneos y de inmediato explicar la características genéticas del sistema
ABO, enfatizando en dos conceptos genéticos surgidos de su análisis y que son el de
alelos múltiples (homologarlo al concepto actual ya estudiado de heterogeneidad genética
alélica) y el de codominancia. (Recordar que la determinación de los grupos sanguíneos
fue objeto de estudio en la asignatura de Fisiología y que por tanto los alumnos conocen
bien la hemolasificación y no es necesario detenerse demasiado tiempo en esta
explicación. ( Aquí no hay tiempo para explicar la vía de síntesis de los antígenos ABH
que será explicada a partir de una situación contradictoria en la clase teórico práctica).
Explicar la herencia del sistema Rh sin adentrarse en las complicaciones del haplotipo de
los loci DCE/dce, aunque debe hacerse mención a su existencia.
De igual forma se decribirá la herencia para el sistema M y N.
Utilizar retrotransparencias, para explicar en menos tiempo, la herencia de los marcadores
ABO, Rh, MN.
Explicar las características del complejo mayor de histocompatibilidad una forma de
hacerse esta explicación sería comenzandio por explicar que esta compuesto por un gran
grupo de loci o genes muy ligados, localizados en 6p.
Utilizando una retrotransparencia explicar la herencia del sistema HLA de la manera
siguiente:
Sobre las bases de sus características estructurales y funcionales, estos genes se
agrupan en tres clases denominadas I, II y III. Las clases I y II corresponden al sistema
HLA. A su vez en la clase I se encuentran los loci A, B y C ( además se describen
además los loci E, F y G) y en la clase II los loci DR, DQ y DP. A su vez cada uno de
estos loci presentan una gran heterogeneidad alélica, por ejemplo en el locus A se
describen más de 57 alelos y se les nombra A1, A2, A23, Aw19, Aw74 etc. en el locus B
hay ya 111 alelos y en el locus C por lo menos 34alelos, lo mismo ocurre en la clase II
que en cada uno de sus loci se describen un gran número de alelos.
Una persona puede tener para el sistema HLA un genotipo A1 Bw57 Cw1 DR1 DQw1
DPw6 en un cromosoma y en el homologo A2 B7 Cw2 DR7 DQw9 DPw5 en el otro
cromosoma pero sus hijos heredaran uno u otro haplotipos íntegros.
Genotipo
parental
Gametos
posibles
A1 Bw57 Cw1 DR1 DQw1 DPw6
A2 B7
Cw2 DR7 DQw9 DPw5
50 %
A1 Bw57 Cw1 DR1 DQw1 DPw6
50 %
A2 B7
Cw2 DR7 DQw9 DPw5
Para explicar la herencia de los fragmentos de longitud de restricción del ADN (RFL). Se
puede mencionar que después de la aplicación del Southern blot, se descubrió que todas
las personas no tenían los mismos sitios de corte utilizando la misma enzima de
restricción y que las secuencias de cambio se debían a la herencia de mutaciones por
creación de un nuevo sitio o por la desaparición del ya existente. Teniendo en cuenta los
cientos de enzimas de restricción que pueden utilizarse se puede comprender la gran
cantidad de secuencias de ADN en diferentes loci, que pueden obtenerse por lo que
basado en la posibilidad que este análisis del ADN brinda se ha nombrado a los
54
diferentes segmentos que pueden ser obtenidos, longitud de fragmentos de restricción
(RFL) de ADN. Ilustrar con una retrotransparencia la transmisión hereditaria de estos
RFL en una madre un padre y dos hijos.
Muestras de ADN tratada con enzima de
restricción Eco R1
Corrida electroforética de los fragmentos de
acuerdo con el peso molecular de los mismos
1
2
3
GENOTIPOS
1/3
1/2
1/1
2/3
Una vez introducido el término POLIMORFISMO GENETICO en el segundo tiempo de la
clase, explicar el significado del término RFLP.
Los contenidos relacionados con
la Ley del equilibrio de Hardy-Weinberg, la
determinación de las frecuencias fenotípicas, genotípicas y génicas así como la
explicación de los que es el polimorfismo genético serán abordados en el segundo tiempo
de la clase.
Utilizar retrotransparencias para explicar la Ley de Hardy-Weinberg y la distribución
binomial de dos alesos p y q en la población.
Definir los conceptos de frecuencias fenotípicas genotípicas y génicas e ilustrar a través
de ejemplos de dominancia completa y codominancia con los sistemas de grupos
sanguíneos M N y Rh, cómo se pueden calcular estas frecuencias.
Describir los factores que pueden alterar el equilibrio de Hardy-Weinberg, enfatizando en
los factores de selección, migraciones y mutaciones.
Finalmente definir el concepto de POLIMORFISMO GENÉTICO.
Se define como la ocurrencia de múltiples alelos para un locus, donde al menos dos de
ellos aparecen con una frecuencia mayor de un uno por ciento y por tanto un dos por
ciento de la población podrá ser heterocigótica. Cuando un locus tiene muchos alelos y
uno o varios de ellos tiene una frecuencia menor del uno por ciento, entonces a ese alelo
se le denomina variante rara, la mayoría de las mutaciones que ocasionan enfermedades
genéticas son variantes raras.
CONCLUSIONES
Concluir la clase centrando la atención en las características de los marcadores
genéticos y la importancia del estudio de los genes en las poblaciones enumerando las
55
condiciones por las cuales este equilibrio se puede perder y haciendo preguntas
comprobatorias de acuerdo con los objetivos de la clase.
Anunciar la actividad teórico práctica en la que se abordarán en detalles los temas
tratados y se realizarán ejercicios aclarando las dudas que pudieran surgir del estudio
independiente de la Guía de clases de este Tema 5.
56
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 37 Y 38
TEMA 5: GENETICA POBLACIONAL
TITULO: MARCADORES GENÉTICOS Y EL ESTUDIO DE LOS GENES EN LAS
POBLACIONES HUMANAS.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase teórico práctica
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO
Lograr en los alumnos la habilidad de calcular las frecuencias fenotípicas, génicas y
genotípicas a partir de interpretación de las características genéticas de marcadores
específicos y de la frecuencia de enfermedades genéticas autosómicas recesivas
específicas
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Explicar vía de síntesis de los antígenos del sistema de los antígenos ABH y la
segregación de los genes que participan en los sistemas de grupos sanguíneos ABO,
Rh, MN.
2. Explicar la segregación del sistema de histocompatibildad mayor HLA teniendo en
cuenta la descripción de su haplotipo.
3. Calcular, teniendo en cuenta la distribución de los genes en las poblaciones de
acuerdo con la Ley de Hardy-Weinberg, las frecuencias fenotípicas, genotípicas y
génicas en problemas específicos.
4. Explicar los fenómenos que pueden alteran el equilibrio génico y genotípico propuesto
es la Ley de Hardy-Weinberg.
5. Integrar con ejemplos específicos, las ventajas del polimorfismo genético de los
RFLP en la práctica de la Genética Médica.
CONTENIDOS.
• Vía de síntesis de los antígenos ABH
• Herencia de sistemas de grupos sanguíneos ABO, Rh y MN.
• Característica y herencia del haplotipo HLA
• Ley de Hardy-Weinberg: Características que deben cumplir las poblaciones para que
se cumpla el equilibrio y factores que lo alteran.
• Cálculo de las frecuencias fenotípicas genotípicas y génicas.
• Uso de los RFLP en la práctica de la Genética Médica.
INTRODUCCIÓN:
Instrucciones Metodológicas:
La clase TP se desarrollará a partir de preguntas y respuestas y de la solución de
problemas específicos, en los que se deben explorar los objetivos propuestos.
SOBRE LA HERENCIA DE LOS SISTEMAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO, Rh Y
MN.
DESARROLLO:
Comenzar la clase con la explicación sobre la vía de síntesis de los antígenos del sistema
de grupos sanguíneos ABO a partir de un problema en el que el alumno debe ir
reconociendo los genotipos por los genotipos de los padres y hermanos
Identifique los genotipos de los miembros de la familia I, conociendo el fenotipos de su
sistema de grupos sanguíneos ABO.
57
AB
O
A
O
B
O
B
O
B
Explique la segregación de los sistemas ABO y Rh en la familia 2. Identifique los
genotipos para cada miembro de la familia.
I
A
Rh+
_-
O
Rh+
II
A
Rh+
A
Rh+
B
Rh-
O
Rh+
III
B
Rh+
O
Rh+
B
Rh+
Cuando el alumno llegue a la generación II , al individuo señalado por la flecha en este
caso el propositus, encontrará una contradicción que no podrá solucionar porque no se
dieron elementos para ello, es entonces donde se le debe explicar la vía de síntesis de
formación de los antígenos ABH y su vínculo en la cadena de enlaces de moléculas de
azúcares, con la acción de la Transferasa H y el locus H,h. Buena oportunidad de que
reafirmen cómo la información genética se produce a través de las funciones de las
proteínas que estos genes codifican y la relación que en muchas ocasiones existe, entre
la expresión de los genes . Los alumnos deben reconocer en esta relación de efectos el
concepto de penetrancia reducida de un gen.
¿Cómo serán los genotipos de los hijos de una pareja que presenta fenotipo M él y N ella
?
58
Diga la probabilidad de que dos hermanos de la siguiente pareja, tengan igual genotipo
para el sistema HLA.
Genotipo HLA del Padre:
A1 B5 Cw6 DR2 DQ w1 DP w6 / A1 Bw23 Cw3 DR3 DQw5 DP w6.
Genotipo de la madre:
A3 B7 Cw3 DR9 DQ w7 DP w3 / A7 B3 Cw9 DRw13 DQw6 DPw5
SOBRE GENETICA POBLACIONAL
Calcule las frecuencias fenotípicas y genotípicas en relación con el sistema de grupo
sanguíneo Rh de una población de 1150 personas de las cuales 990 son Rh+.
Las frecuencias génicas estimadas en una población A en relación con el sistema de
grupo sanguíneo MN, hace 20 años, fueron para el alelo M 0.55 y para el alelo N 0.45.
¿Cual será el número de personas con los fenotipos M, MN y N que se pueden esperar en
600 descendientes de esa población, en ausencia de factores de selección, mutación y
migración?}
Determine la frecuencia de heterocigóticos que se espera en una población en la cual se
ha estimado que una enfermedad autosómica recesiva B, tiene una incidencia de 3 por
cada 1000 recién nacidos.
Al realizar un estudio por Southern blot de un locus con dos alelos polimórficos de
fragmentos de restricción de ADN recombinante (RFLP) en una población de 500
personas se encuentra que 350 personas tienen el alelo A1, 100 personas el alelo A2 y 50
persona tienen ambos alelos A1A2. ¿ Determine las frecuencias génicas de estos alelos?.
Estime la frecuencia génica de una mutación que produce una enfermedad genética que
aparece con una incidencia de 1 por 100000 habitantes. ¿Puede considerar esta mutación
como un polimorfismo? ¿Por qué?
Estas preguntas se encuentran en la Guía de estudio que tienen los alumnos, por lo que
el profesor debe formular algunas otras preguntas en el caso de que se logren explicar
todas antes de concluir el tiempo total de la clase.
CONCLUSIONES:
Al concluir la actividad hacer un resumen de los nuevos conceptos aprendidos en este
tema 5, de la siguiente forma:
En el Tema 5 hemos abordado nuevos conceptos que le han permitido a ustedes
elevar el conocimiento de genética general, humana y médica
De Genética General (porque son aspectos comunes a todos los organismos eucariotes),
han trabajado con los conceptos de alelos múltiples y su relación con el concepto ya
aprendido de heterogeneidad genética, codominancia como la relación de la expresión
simultánea en el fenotipo de dos alelos del mismo locus y también la relación que existe
entre genes en diferentes loci, como en la vía de síntesis de los antígenos ABH, en la que
la acción de unos genes repercute en la imposibilidad de la penetrancia completa de
59
otros genes en este caso de la misma vía de síntesis pero en otros casos por la presencia
de expresión de genes modificadores que muy recientemente se encuentran siendo
objeto de estudio como objetivo de la gran investigación del Proyecto Genoma Humano.
Sobre la Genética Humana la Ley de Hardy-Weinberg y el estudio y significado de este
estudio en el conocimiento de las características genéticas de las poblaciones humanas.
Sobre la Genética Médica, la repercusión de los conocimientos anteriores en el
conocimiento epidemiológico de mutantes que son etiología de enfermedades genéticas,
poder identificar por esta vía de estudio de la Genética Poblacional el efecto fundador de
una patología genética en una región específica de nuestro país, la utilidad de identificar
los polimorfismos genéticos y de poderlos utilizar en la identificación de localización de
mutaciones específicas en los cromosomas humanos o de sus posibles relaciones con
ellas como veremos en el siguiente tema que abordará la herencia multifactorial.
60
ORIENTACIONES METODOLOGICAS TEMA 6.
TEMA 6. HERENCIA MULTIFACTORIAL.
Este tema se corresponde con las actividades 39 a la 42
integradas por una conferencia y una clase teórico práctica.
del P1, con dos clases
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA 6:
INTERPRETAR los fenómenos que caracterizan a la herencia multifactorial y que incluye
la definición de las categorías comunes a este tipo de herencia como heredabilidad,
carga genética, rasgo umbral y predisposición genética.
DESCRIBIR las características comunes de la expresión de mutaciones en la herencia
multifactorial.
IDENTIFICAR por el momento de interacción prenatal o postnatal, los tipos de efectos
discontinuos de expresión de enfermedades genéticas, como resultado de la interacción
entre el genoma y el ambiente.
EXPLICAR la repercusión del término susceptibilidad genética en las herencias tanto
monogénicas como multifactorial.
OBJETIVOS METODOLOGICOS DEL TEMA 6:
Lograr que el alumno sea capaz de comprender la relación entre el genoma y el ambiente
partiendo del efecto de poligenes en un fenotipo específico y que, al concluir las clases
del tema sea capaz de identificar hacia adonde dirigir acciones preventivas, teniendo en
cuenta el análisis de términos como predisposición y susceptibilidad genética en las
familias afectadas y en poblaciones específicas.
MEDIOS DE ENSEÑANZA:
Retrotransperencias que permitan ilustrar los problemas que se proponen de
cruzamientos dihíbridos y la frecuencia de fenotipos y de genotipos en las poblaciones y
de cruzamientos trihíbridos
también ilustrar con defectos congénitos simples,
malformaciones
de herencia multifactorial y curvas para la explicación de la
predisposición genética.
61
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 39 Y 40
TEMA 6: Herencia Multifactorial.
TITULO: Relación genoma ambiente y susceptibilidad genética.
poblaciones humanas.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DE LA CLASE.
Lograr que el alumno sea capaz de identificar las características hereditarias de la acción
de varios genes (poligenes) en la expresión de rasgos cuantitativos, de enfermedades
comunes y defectos congénitos y de interpretar el efecto del ambiente sobre las
variaciones de su expresión, teniendo en cuenta la predisposición genotípica familiar y la
susceptibilidad genética.
OBJETIVOS DE LA CLASE::
1. Describir las variaciones de expresión de rasgos cuantitativos o continuos como
característica de la herencia poligénica.
2. Definir los conceptos de heredabilidad, de predisposición genética (carga
genética) y rasgo umbral la expresión de defectos prenatales o postnatales, que
ocurren como efecto de la interacción genoma ambiente.
3. Mencionar ejemplos de defectos congénitos y de enfermedades comunes con
herencia multifactorial.
4. Describir las características comunes que identifican a la herencia multifactorial.
5. Describir con ejemplos, la repercusión de la susceptibilidad genética en las
herencias monogénicas y multifactorial.
CONTENIDOS:
• Herencia poligénica y herencia multifactorial.
• Concepto de heredabilidad.
• Rasgos continuos que presentan herencia multifactorial.
• Rasgos discontinuos: Defectos congénitos y enfermedades comunes.
• Concepto de enfermedad común o compleja.
• Características comunes de la herencia multifactorial.
• Predisposición genética y agregación familiar.
• Susceptibilidad genética y factores ambientales.
INTRODUCCIÓN:
Enlazar esta clase con los contenidos anteriores en los que los defectos genéticos podían
analizarse a partir de un defecto cromosómico o del análisis de la segregación de una
mutación en una familia.
DESARROLLO:
Explicar la acción de dos y tres loci con dos alelos en la expresión de un fenotipo con
relación de dominancia completa en el genotipo y la distribución de estos genotipos en las
poblaciones.
Presentar el siguiente problema en el que están involucrados tres loci con participación
aditiva en la talla de una planta de algodón, en la que los alelos mayúscula de los loci x, y
62
, z , adicionan con su presencia tres pulgadas más a la talla base de 60 pulgadas que
proporciona la acción conjunta de los genotipos de las plantas triples homocigóticos xx,
yy,zz
XXYYZZ
78 pulg.
XYZ
xxyyzz
X
60 pulg.
xyz
Gameto
s
XxYyZz
F1
69 pulg.
Preguntar cómo sería la descendencia del cruzamiento de dos triples heterocigóticos para
el tamaño de las plantas.
Presentar una retrotransparencia de los resultados de este cruzamiento para introducir el
concepto de poligenes en el efecto de fenotipos cuantitativos y el efecto que ejercen los
factores ambientales en la modificación de estos caracteres, en las plantas el que tengan
suficiente o insuficiente cantidad de agua y nutrientes en el suelo puede cambiar el
tamaño de la planta aunque genéticamente tenga suficientes alelos mayúscula como para
tener casi las 70 pulgadas.
F1
1
2
2
2
4
4
4
8
1
2
2
4
1
2
GENOTIPO
XXYYZZ
XXYYZz
XXYyZZ
XxYYZZ
XxYyZZ
XxYYZz
XxYyZZ
XxYyZz
XXYYzz
XXYyzz
XxYYzz
XxYyzz
XXyyZZ
XXyyZz
ALTURA
78
75
75
75
72
72
72
69
72
69
69
66
72
69
F1
2
4
1
2
2
4
1
2
1
2
1
2
1
GENOTIPO
XxyyZZ
XxyyZz
xxYYZZ
xxYYZz
xxYyZZ
xxYyZz
xxYyZz
Xzzxyy
xxyyZZ
xxyyZz
xxYYzz
xxYyzz
xxyyzz
ALTURA
69
66
72
69
69
66
66
63
66
63
66
63
60
63
Altura en pulgadas
Frecuencia en número
60
1
63
6
66
15
69
20
72
15
75
6
78
1
20
18
16
14
12
10
8
6
4
1
63
66
72
69
60
75
78
Explicar la distribución de genotipos hacia ambos lados de la curva y el significado de los
Fenotipos
fenotipos que están hacia esos extremos
como los más predispuestos a la acción de un
evento ambiental. Definir el concepto de herencia poligénica y su relación con el concepto
de herencia multifactorial.
Un ejemplo que ilustra este efecto es el de una nutrición deficiente en el crecimiento y
desarrollo de los niños, quienes van a alcanzar una talla menor que la esperada por las
características genotípicas.
En ese momento se puede introducir el término de heredabilidad y explicarlo enfatizando
en el significado de genotipos que tienen mayor predisposición a sufrir cambios con el
ambiente, mientras que otros genotipos para los mismos loci, son más resistentes a los
cambios.
En el segundo tiempo de la clase exponer ejemplos de rasgos continuos en el humano,
como el coeficiente de inteligencia, los valores de tensión arterial, la talla, el peso, el
índice de refracción de algunos medios transparentes del ojo, el conteo de crestas
dactilares.
Explicar a qué se le denomina rasgos discontinuos y el efecto umbral en la aparición de
defectos congénitos o del adulto.
Mencionar rasgos discontinuos que se expresan al nacimiento como defectos congénitos
malformativos que son el resultado de un genotipo con predisposición a variaciones del
resultantes del ambiente endocrino metabólico materno o a fallas nutricionales
específicas.
Ejemplos a sugerir son el labio leporino y sus gradaciones de severidad (labio leporino
solamente de labio y unilateral, de labio y de encias uni o bilateral con y sin paladar
hendido uni o bilateral, cardiopatías congénitas, defectos de cierre del tubo neural etc.).
Mencionar los rasgos discontinuos que se expresan en el adulto y poner ejemplos,
mencionar que a estas enfermedades se les denominan también complejas por lo difícil
64
de su estudio y la complejidad de la interacción de los loci que están involucrados.
(Ejemplos, la cardiopatía isquémica, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la
esquizofrenia, las enfermedades bipolares, al asma bronquial, el autismo etc.).
Ya es en estos momentos oportuno explicar la agregación familiar y la concordancia entre
gemelos mono y dicigóticos como elemento importante en el análisis de la heredabilidad
de estas enfermedades y del término predisposición genética.
Explicar el modelo de carga umbral para lograr la comprensión del término predisposición
genética (labilidad).
Explicar que en ocasiones hay genes de un locus en el grupo de loci para poligenes
comprometidos en un solo fenotipo que tienen un papel predominante en este efecto y
que se les denomina en este contexto, genes mayores.
Explicar tomando como ejemplo los defectos del tubo neural o el labio leporino, por qué o
la severidad del defecto incrementa la probabilidad de que este se repita en la familia ya
que los padres teóricamente tiene mayor predisposición genética a modificaciones de la
expresión de genotipos más sensibles a la acción de determinados factores ambientales
carenciales como la deficiencia de ácido fólico.
Explicar el término susceptibilidad genética refiriéndose a determinados genotipos
asociados a enfermedades comunes específicas y poner de ejemplo el sistema de
histocompatibilidad mayor HLA.(Ejemplos de la diabetes insulino no dependiente y la
espondilitis anquilosante) o de igual forma expresar la asociación de marcadores
moleculares específicos y su asociación con el cáncer de mama y colo-rectal). Referir que
en ocasiones esta susceptibilidad se detecta por mutaciones de genes mayores en el
grupo poligénico que expresa el carácter en cuestión y que muchas veces se conoce que
hay una estrecha relación entre un genotipo específico y una enfermedad común también
específica sin que aun se haya descubierto la relación de estos con el defectos, pero que
se conoce que estos genotipos hacen a los individuos que lo tengan especialmente
susceptibles a la enfermedad común que se estudia, aun en ausencia de antecedentes
familiares.
Referirse a cómo el conocimiento de que una persona tenga un determinado genotipo
específico para HLA, nos permite identificar a la persona susceptible a padecer de
diabetes o de espondilitis anquilosante o de un genotipo de ADN específico para el cáncer
de mamas o colo rectal no ya en una familia con determinada predisposición sino en una
población donde estos polimorfismos pudieran tener determinada frecuencia y de esta
forma, relacionar esta clase con la de genética poblacional destacando la importancia y la
integración de estos conocimientos adquiridos en la asignatura.
Explicar también la susceptibilidad genética de genotipos para simple mutaciones
especifícas como por ejemplo las personas heterocigóticas para alelos deficientes para la
alfa 1 antitripsina y condiciones laborales de contaminación ambiental y el desarrollo de
enfisema pulmonar, o en las hipercolesterolemia familiar el caso de la susceptibilidad a
determinadas condiciones de alimentación de los heterocigóticos y el padecer de las
consecuencias de esta enfermedad genética.
Destacar la importancia de conocer genotipos susceptibles en especial para las
enfermedades mutifactoriales, en relación con la prevención presintomática que se puede
realizar. Se puede estimular la motivación y polémica para las actividades del tema 8 al
referir cómo en algunos países muchas mujeres con historia familiar de cáncer de mamas
prefieren conocer su susceptibilidad a presentarlo y a evadirlo haciendo extirpación de las
mamas.
CONCLUSIONES:
Hacer un resumen sobre las características que tiene la herencia multifactorial
enfatizando en las siguientes:
65
1. Aunque la enfermedad o el defecto congénito tienen evidencia de herencia familiar
no es posible distinguir un patrón mendeliano de la misma.
2. La presencia de familiares
de primer grado afectados se debe a la
predisposición genética o sea a la probabilidad de que sus genotipos sean más
parecidos. Mostrar de nuevo la retrotransparencia del cruce trihíbrido para los
poligenes de la talla de las plantas de algodón que se puso al inicio y la tabla con
todos los genotipos señalando aquellos iguales para 63 centímetros por ejemplo.
3. La probabilidad de afectados entre familiares de segundo y tercer grado declina o
es menor porque ya sus genotipos no son tan parecidos.
4. La probabilidad de nuevos individuos afectados en la familia es mayor mientras
más personas afectadas hay en la misma, lo que se explica por el parecido de sus
genotipos o predisposición genética.
5. La consanguinidad es un fenómeno que conduce a una mayor probabilidad de
hermanos con genotipos poligénicos similares y por tanto con mayor
predisposición a presentar el mismo defecto congénito o enfermedad compleja del
adulto. Por ejemplo retraso mental, esquizofrenia, enfermedad coronaria, labio
leporino, cardiopatías congénitas por citar algunos ejemplos).
6. Entre gemelos monocigóticos y dicigóticos no hay la misma concordancia para los
defectos congénitos, siendo esta mayor en los MZ, ya que tienen igual genotipo y
comparten iguales factores ambientales en el claustro materno. De igual forman
ocurre cuando ambos comparten el mismo ambiente postnatal.
Finalizar la conferencia explicando y motivando el desarrollo del seminario.
66
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 41 Y 42
TEMA 6: Herencia Multifactorial.
TITULO: Relación genoma ambiente y susceptibilidad genética.
poblaciones humanas.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Seminario.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DEL SEMINARIO.
Identificar a través de la exposición de aspectos específicos relacionados con los
objetivos generales del tema, la habilidad de los alumnos para explicar a partir de
mecanismos y definiciones genéticas propias de la herencia multifactorial , las
características de estas a través de ejemplos específicos y de identificar las acciones
médicas preventivas para las enfermedades y defectos congénitos de los ejemplos
seleccionados que presentan este tipo de herencia.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Explicar la herencia de rasgos continuos a través de ejemplos en el humano haciendo
uso de las categorías afines a este tipo de herencia.
2. Describir los aspectos que caracterizan a la predisposición y susceptibilidad genética
en relación con enfermedades complejas y defectos congénitos así como la
repercusión de estos conocimientos en el tratamiento preventivos de las mismas.
3. Explicar las características comunes para el análisis de enfermedades o defectos
congénitos con herencia multifactorial.
4. Describir el papel de la susceptibilidad de genotipos heterocigóticos en el desarrollo
de enfermedades monogénicas específicas.
INTRODUCCIÓN:
En este seminario se hará una exploración de los contenidos y conceptos del tema, a
través de la exposición de los alumnos de las siguientes situaciones:
• La herencia del coeficiente de inteligencia, de la talla, de la circunferencia
cefálica, del peso . Señalar la importancia del conocimiento de estos
valores para la práctica de la medicina, cómo saber cuando los valores
pueden considerarse anormales.
• La herencia multifactorial de defectos de congénitos desarrollando como
ejemplos defectos cierre del tubo neural, las cardiopatías congénitas, el
labio y paladar hendidos. Características de la heredabilidad a través del
estudio de la agregación familiar y de las gradaciones de severidad del
defecto.
• Las enfermedades comunes del adulto en especial la diabetes mellitos
insulino dependiente y no dependiente, la esquizofrenia, la hipertensión
arterial esencial, la epilepsia no asociada a síndromes o enfermedades
específicas. Destacar en estas el papel de la epidemiología de la
enfermedad, de la agregación familiar y la detección de genotipos
susceptibles.
• Importancia de genes susceptibles para determinadas enfermedades
multifactoriales en especial para algunos tipos de cáncer como los
ejemplos del cáncer de mamas y colo rectal.
67
•
La detección de genotipos susceptibles a determinados ambientes y el
desarrollo de enfermedades monogénicas, tomando como ejemplo la
deficiencia de alfa 1 antitripcina y la hipercolesterolemia familiar.
• Explicar cada una de las características comunes a la herencia de defectos
multifactoriales.
Estos temas deben haberse comunicado a los alumnos, después de la realización de la
PIS I, de modo tal de que tengan suficiente tiempo para buscar y familiarizarse con las
enfermedades que serán tomadas como ejemplos.
DESARROLLO:
Dividir el grupo en equipos de expositores y de oponentes y sortear los temas tanto para
los expositores como para los oponentes. Este tipo de organización los obligará a todos
los alumnos a la preparación de todos los temas que resumen todos los objetivos
propuestos para el seminario.
Adicional a las exposiciones en el seminario se explorarán los conocimientos a través de
situaciones problémicas que surgen de las exposiciones y de la exploración por preguntas
de conocimientos sobre el tema.
Insistir en que las características comunes a este tipo de herencia todas están
sustentadas en la proporción de genes en común de acuerdo con la relación de
parentesco entre ellos:
RELACIÓN CON EL PROPOSITUS
Gemelos monocigóticos
Familiares de primer grado
Familiares de segundo grado
Familiares de tercer grado
PROPORCION DE GENES COMUNES
1
1/2
1/4
1/8
Comprobar a través de las siguientes preguntas si el tema se ha comprendido bien,
señalando a los alumnos con menor participación:
1. ¿Por qué hay predisposición genética
entre los familiares de individuos
afectados?
2. ¿Qué significa efecto umbral?
3. Defina el concepto de susceptibilidad genética.
Aquí debe aclarase que este término se aplica desde dos puntos de vista:
•
Para herencias monogénicas en el ejemplo de portadores deficientes de alfa 1
antitripsina, que trabajan en condiciones de ambientes contaminados como minas
etc. y el padecimiento de ellos de enfisema pulmonar severo y del ejemplo de los
portadores de la hipercolesterolemia familiar autosómica dominante y los excesos de
la dieta.
•
Y para la herencia multifactorial en la que pueden existir genes denominados
mayores afectados que hagan más susceptible aun al individuo en relación con el
ambiente.
Aquí es el momento de explicar la determinación de susceptibilidad genética a partir del
conocimiento de asociaciones específicas con un marcador genético con en el caso de la
espondilitis anquilosante o de la diabetes mellitos insulino independiente y determinados
haplotipos de HLA. También aquí es el momento de explicar la susceptibilidad genética
teniendo como predictores a marcadores moleculares específicos como en el cáncer de
mama y colo-rectal.
A partir de esta explicación hacer que los propios alumnos enuncien la importancia de
estos conocimientos en la prevención a nivel comunitario de estas enfermedades
68
comunes y que ellos puedan darse cuenta que esta acción médica es eminentemente del
especialista en MGI que es le médico que está en contacto directo con las familias que
tienen estas características.
La evaluación del seminario se hará por la participación individual de los miembros
de los quipos que discutirán y presentarán o harán oposición a cada tema.
69
ORIENTACIONES METODOLOGICA TEMA 7
TEMA 7. DEFECTOS CONGENITOS DE ETIOLOGÍA GENETICA O AMBIENTAL.
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA 7
EXPLICAR las factores etiológicos que producen
malformaciones, deformidades y
disrupciones que afectan la diferenciación y el desarrollo embriofetal, que se expresan
como defectos congénitos aislados o múltiples.
DESCRIBIR las características jerárquicas de mecanismos y movimientos celulares del
desarrollo a partir de su control genético y su repercusión en la etiología de los defectos
congénitos.
EXPLICAR las características del efecto de un teratógeno de acuerdo con el tipo de éste,
dosis, tiempo de exposición, susceptibilidad genética y el momento en que hace diana en
el desarrollo embrio-fetal.
OBJETIVOS METODOLOGICOS DEL TEMA 7
Lograr que el alumno sea capaz de interpretar el origen genético o ambiental de un
defecto congénito ocurrido durante la morfogénesis embriofetal y la repercusión que este
conocimiento tiene en la intervención preventiva.
MEDIOS DE ENSEÑANZA:
Para esta actividad se requieren ilustraciones de esquemas del desarrollo de las
extremidades y de defectos congénitos del tipo de malformaciones simples y secuencias
malformativas, disrupciones y secuencias disruptivas y deformidades y secuencias
deformativas. También puede ser de utilidad mostrar retrotransparencias con los primeros
estadios de desarrollo preembrionario y embrionario. Se requiere de retroproyector,
proyector, pizarra y tisa.
70
PLAN DE CLASE ACTIVIVIDADES 43 Y 44.
TEMA 7. Defectos congénitos de origen genético y ambiental.
TITULO: Defectos congénitos y su etiología
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DE LA CLASE:
Lograr la integración de los conocimientos obtenidos en las actividades precedentes de
BCM, Embriología y de la propia asignatura en la comprensión de la etiología de los
defectos congénitos.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Definir los conceptos de defectos congénitos, malformación, deformidad y disrupción.
2. Describir las características jerárquicas del desarrollo a partir de la acción genética y
celular
3. Mencionar la etiología genética de las malformaciones.
4. Mencionar los fenómenos que intervienen en la acción de agentes ambientales en el
desarrollo embriofetal.
5. Mencionar los teratógenos de acuerdo con su naturaleza.
CONTENIDOS:
• Defectos congénitos: concepto y tipos por sus factores causales.
• Genes del desarrollo en vertebrados: características, tipos y funciones en la
morfogénesis.
• Etiología genética de los defectos congénitos.
• Teratógenos: características, tipos y repercusión de estos en la morfogénesis.
INTRODUCCIÓN:
La motivación de esta actividad puede lograrse con la exposición en una
retrotransparencia de ejemplos de malformación, displasia, disrupción y deformación.
Señalar que aunque todas las imágenes pertenecen a defectos congénitos, no todas
tienen iguales factores causales.
Otra imagen con una malformación mayor preferiblemente de extremidades, una
malformación menor como la polidactilia postaxial tipo B pediculada y otra imagen con un
acortamiento del cuarto metacarpiano o una clinodactilia o un surco simiano, y explicar
que aunque todas las imágenes son defectos congénitos no todas tienen igual
repercusión por su severidad.
Relacionar las actividades anteriores con esta con preguntas de control como las
siguientes:
¿Qué es una enfermedad genética monogénica?.
Que enumeren fenómenos de la expresión que dificultan su análisis.
Que enumeren los fenómenos biológicos que afectan el reconocimiento de la segregación
mendeliana de simples mutaciones.
Que mencionen los defectos cromosómicos que producen defectos congénitos.
71
DESARROLLO:
Que otro tipo de fenómeno genético hereditario está involucrado en la aparición de
defectos congénitos.
Retomar las imágenes de las primeras ilustraciones y explicar la clasificación de los tres
grandes tipos de defectos congénitos atendiendo a factores causales.
Explicar que la deformidad se debe a presiones sobre el feto, como cuando no hay
suficiente líquido amniótico porque se ha perdido por diferentes motivos, por ejemplo
pérdida vaginal, falta de producción d líquido amniótico por defectos renales o
insuficiencia de la función renal, cuando hay un crecimiento fetal mucho más rápido que la
adaptación del útero para distenderse, cuando hay gemelares o cuando existe un tumor
de la pared del útero, las presiones que se ejercen sobre todo el feto o sobre una parte
fetal puede dar lugar a deformidades que serán más o menos severas en dependencia
den tiempo en que ha ocurrido dicha presión y que puede afectar cualquier parte fetal.
DEFORMIDA
MALFORMACION
DISRUPCION
Por otra parte se encuentran los factores causales que afectan el desarrollo de una parte
fetal previamente formada como son las denominadas disrupciones y que se deben, bien
a una interferencia de los fenómenos que regulan la morfogénesis ( definir morfogénesis
como el proceso de cambio celular en forma, adhesión, movimiento, proliferación y muerte
celular en la formación tridimensional de una estructura del desarrollo embriofetal
determinada) o a una parte fetal completamente formada, provocando amputaciones o
distorsionando el sentido anatómico normal del órgano previamente formado y poner de
ejemplo las bridas amnióticas.
Referirse a las malformaciones como defectos congénitos cuyo factor causal es una
mutación genética que involucra o afecta la función normal de genes del desarrollo.
Señalar que en ocasiones estos defectos se deben a funcionamiento anormal de células
específicas por anormalidades de las estructuras internas de éstas y que entonces se
producen defectos congénitos más generalizados a los que se les denomina displasias y
poner como ejemplo una foto de una displasia ósea como el tanatofórico para que se vea
bien el defecto.
Tanto las malformaciones como las displasias se deben a defectos genéticos específicos
y de esta forma introducir el nuevo enfoque del estudio de la embriología experimental y
de la similitud de los procesos embrionarios en la escala animal.
Describir por ejemplo que en la Drosófila melanogaster existen genes que determinan la
polaridad del embrión cuyas proteínas aparecen muy temprano y que son producidas por
genes maternos ya que el ARNm para su síntesis ya está presente en el gameto materno
y que se supone que en el cigoto humano también existan proteínas cuya síntesis se
produce por ARN m ya presente en el óvulo lo que significa que dependen de la expresión
en esta primeras etapas de la vida de genes maternos. Preguntar qué genes ellos
conocen que son de origen materno. Deben responder que el ADN mitocondrial.
72
Continuar la explicación sobre los genes involucrados en el desarrollo refiriéndose a los
tipos de proteínas involucradas en el control de la proliferación como los factores de
transcripción, muchos de ellos se conocen como proteínas supresoras tumorales,
denominadas así porque se han descubierto en los estudios de los mecanismos de
producción del cáncer, proteínas reguladoras del ciclo celular, factores de crecimiento
entre los que se encuentran proteínas del tipo de transducción de señales algunas son
producto de protooncogenes como el RET, que cuando es diana de un mutágeno puede
dar lugar a cáncer de tiroides o a mutaciones que afectan el desarrollo de las células
ganglionares del plexo mesentérico. Preguntar si ¿recuerdan esta estructura anatómica?
Y sentencia “Todo lo que se aprende en ciencias básicas es necesario para la integración
de conocimientos” durante toda la carrera. Otras proteinas cuyos genes están
involucrados en la morfogénesis son los receptores de factores de crecimiento y recordar
que la acondroplasia se debe a una mutación ya estudiada en el dominio intramembra del
receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3 (Esto también se puede explorar en una
pregunta refiriéndose a la acondroplasia). Al propio tiempo aprovechar para enfatizar en el
término displasia.
Referirse también al papel de las hormonas y a otros fenómenos como la metilación
(recordar la impronta genómica) y el papel de la heterocromatina y la euromatina en la
represión o activador de genes específicos (encendido y apagado de genes).
Resumir hasta aquí lo expresado, en la pizarra:
Mecanismos moleculares involucrados en la morfogénesis:
Proteínas: Factores de transcripción, proteínas reguladoras del ciclo celular, factores de
crecimiento, receptores de factores de crecimiento, hormonas.
Patrones de metilación: impronta genéomica.
Condensación del ADN: heterocromatina y eucromatina.
Mencionar a los genes que tienen funciones comunes en el mantenimiento de las
funciones celulares a los que se les denomina housekeeping y que son entre el 80 y 90 %
de los genes que se expresan en una célula mientras que el 10 o el 20 % restantes son
genes que se expresan de acuerdo con la especialización que le corresponde a la célula
en cuestión. Recordar también la estructura de un gen humano con todas sus regiones
desde el promotor con sus características hasta los exones e intrones y las regiones de
ADN con funciones activadoras, potencializadoras o represoras, a veces muy distantes
físicamente del promotor y que para su acercamiento se requiere de muchas proteínas
con direntes funciones donde se encuentran los factores de transcripción, coactivadores,
activadores la ARN polimerasa . (mostrar en una retrotransparencia un esquema de este
fenómeno).
De inmediato referirse a un grupo de genes que están involucrados con el destino y
mapa de destino de las células en el proceso de morfogénesis en estadios tempranos del
desarrollo embrionario estos son de tres tipos denominados:
Genes gap
Genes de la regla de los pares
Genes de la polaridad de segmentos
Poner como ejemplo de mutaciones la mutación del gen denominado Sonic hedgehog
(SHH) que es un gen de la polaridad de segmentos una de cuyas mutaciones produce en
el humano defectos del tubo neural como la holoprosencefalia y poner una imagen de
esta malformación.
Explicar que estos genes presentan similitud en determinadas secuencias proteícas
altamente conservadas entre diferentes organismos genes homeóticos, ejemplos de estos
son los genes HOX D del 9 al 13 involucrados en la embriogénesis de las extremidades.
Resumir este tiempo de la clase haciendo una generalización sobre los tipos de defectos
congénitos y sus factores causales refiriéndose en particular a las mutaciones génicas
73
que pueden dar lugar a malformaciones y displasias. En el primer caso recordar que
mutaciones de genes como los protooncogenes (gen RET) pueden provocar en células
somáticas despues del nacimiento, cáncer del tiroide pero que otras mutaciones de este
gen durante la morfogénisis produce defecto congénito de las células ganglionares del
intestino grueso por fracaso de la migración de las células comprometidas en la formación
histológica de esta estructura.
Poner ejemplos de defectos congénitos de extremidades y su relación con mutaciones de
los gnes HOX D del 9 al 13.
Finalmente resumir la etiología genética de las malformaciones como resultados de
mutaciones monogénicas que involucran a los genes del desarrollo, defectos
cromosómicos que producen grandes desajustes en la función de estos genes y defectos
multifactoriales causados por mutaciones que afectan la interacción combinada de varios
genes del desarrollo y la interacción con factores ambientales.
En el segundo tiempo de la clase motivar la presencia de defectos congénitos que suelen
ser fenocopia de mutaciones génicas pero que realmente son el resultado del efectos de
un teratógeno sobre los delicados mecanismos celulares regidos genéticamente.
Definir a qué se le denomina teratógeno, y explicar sus características comunes
relacionadas con la dosis, el tiempo de exposición, el momento de la gestación (semanas
de gestación o trimestre, teniendo en cuenta lo que sucede en el desarrollo embriofetal,
susceptibilidad genética de la madre y del feto.
Clasificar los tipos de teratógenos en:
Exógenos (porque son agentes a los cuales la madre fue expuesta durante la gestación)
y que pueden ser biológicos, químicos o físicos.
Endógenos ( porque son exposiciones directas al embrión producto de problemas
endocrinometabólicos de la salud materna).
Caracterizar a cada tipo de agente teratógeno y poner ejemplos.
Explicar el efecto esperados de un teratógeno en el periodo preembrionario, embrionario
y fetal.
Explicar la acción disruptiva de teratógenos biológicos por infectar una parte del embrión
en desarrollo produciendo multimalformaciones que son a veces características de cada
tipo de agente infeccioso poner el ejemplo del síndrome fetal por rubeoloa, pero que
también tienen características comunes y mencionarlas y citar los efectos comunes del
CMV y de la toxoplasmosis.
Explicar el efectos de agentes químicos interrumpiendo por ejemplo las concentraciones
de determinados gradientes de morfógenos (sustancias como el ácido retinóíco cuyas
concentraciones determinan la formación correcta de un órgano. Se puede ilustrar con el
efecto de la talidomida sobre el brote de las extremidades interfiriendo las divisiones
celulares inducidas por los factores de crecimiento fibroblásticos en ese momento del
desarrollo de las extremidades y en consecuencia originando severo defecto de reducción
de las cuatro extremidades, impidiendo el desarrollo de los brazos antebrazos, muslod y
piernas y permitiendo solamente el desarrollo de manos y pies.
De igual forma con el efecto del alcohol sobre las estructuras faciales y el desarrollo del
SNC.
En relación con los agentes físicos hacer énfasis en la exposición a altas temperaturas
mantenidas por de la gestante y su efecto en la disrupción de fenómenos celulares
comprometidos en la morfogénesis en especial los relacionados con las migraciones
celulares.
En relación con el metabolismo materno señalar el efecto en el feto del descontrol durante
el embarazo, del metabolismo de la fenilalanina en mujeres que fueron tratadas por PKU
o en mujeres que tienen sobrecarga de proteínas y que son portadoras de esta mutación.
74
La relación en la mujer diabética, del estrés oxidativo producto de descompensaciones y
el efecto disruptivo que se produce en los mecanismos de angiogénesis del desarrollo
embrionario en la formación de la red vascular transitoria necesaria para el desarrollo de
determinadas partes fetales y que en estos casos se concentran en la región caudal del
desarrollo. Dos ejemplos de la acción de teratógenos endógenos..
CONCLUSIONES:
Los defectos congénitos no siempre son debidos a defectos genéticos, el proceso de
desarrollo embriofetal es tan delicado que cualquier teratógeno puede alterar este orden
produciendo anormalides del desarrollo.
Finalizar la clase haciendo una generalización de los aspectos abordados en la misma e
informar que los contenidos de esta conferencia serán abordados en detalles en dos
clases teórico prácticas
para las cuales deben repasar los aspectos generales de la
estudiados en la asignatura de Embriología I., el texto de Introducción a la Genética
Médica
y
las
notas
de
la
clase.
75
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 45 Y 46
TEMA 7. DEFECTOS CONGENITOS DE ORIGEN GENETICO Y AMBIENTAL.
TITULO: DEFECTOS CONGÉNITOS DE ETIOLOGÍA GENETICA.
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase teórico práctica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DE LA CLASE.
Lograr que el estudiante identifique a partir de una visión general del la participación de
procesos celulares, moleculares y de genes involucrados en el desarrollo la etiología
genética de las malformaciones.
OBJETIVOS DE LA CLASE
1. EXPLICAR las diferencias de acuerdo con la fisiopatogenia de un defecto congénito.
2. DESCRIBIR la morfogénisis, mecanismos moleculares y la acción general de grupos
de genes involucrados en la morfogénesis.
3. DESCRIBIR las características jerárquicas del desarrollo a partir de la acción genética
y celular.
4. EXPLICAR la etiología genética de los defectos congénitos.
CONTENIDOS
• Defectos congénitos: concepto y tipos por sus factores causales.
• Genes del desarrollo en vertebrados: características, tipos y funciones en la
morfogénesis.
• Etiología genética de los defectos congénitos.
INTRODUCCIÓN:
En esta Clase Teórico Práctica se debe reforzar la idea rectora de demostrar que el origen
de los defectos congénitos no siempre se debe a mutaciones genéticas.
Se debe iniciar la actividad con preguntas relacionadas con los defectos congénitos y los
conceptos de MALFORMACIÓN, DEFORMACIÓN Y DISRUPCIÓN.
Una vez comprobado el manejo de estos conceptos se deben explicar otros que por las
características generalizadoras de la conferencia no fueron abordados debidamente como
el término displasia, y los conceptos de síndrome, secuencia y asociación que están en
el capítulo en el texto Introducción a la Genética Médica de autores cubanos.
DESARROLLO:
Dividir el contenido de la clase teórico práctica:
• En relación con DEFECTOS CONGENITOS.
Explorar qué comprendieron por malformación mayor y menor y la relación de estas
últimas con los signos dismórficos, así como reiterar la relación de los defectos menores
con los mayores.
Describir como la severidad de los defectos congénitos dan lugar a abortos espontáneos
o perdidas fetales, mortalidad perinatal, y neonatal.
• En relación con GENES DEL DESARROLLO.
Hacer énfasis en los mecanismos del desarrollo embrionario, teniendo en cuenta los
mecanismos celulares de crecimiento y diferenciación, migración, apoptosis y la inducción
celular y reforzar que estos mecanismos tiene una base genética que ellos deben
explicar.
Agrupar los mecanismos moleculares en:
Genes de la polaridad, genes de segmentación, genes homeóticos.
76
El papel de ellos como factores de transcripción, factores de crecimiento, reguladores de
la transcripción, genes de transducción de señales o genes con actividad de receptores
de factores de crecimiento, recodar la ACONDROPLASIA y al propio tiempo relacionar el
efecto de esta mutación con el término DISPLASIA.
Explicar que los genes de transducción de señales son en su mayoría proto-oncogenes y
describir la acción positiva de estos proto-oncogenes en la proliferación celular en tanto
que su acción está coordinada con la acción negativa de los genes (genes supresores
tumorales) que producen proteínas que funcionan como factores de transcripción que
regulan el proceso de proliferación celular y a cuyos productos se les denomina
proteínas supresoras tumorales. El objetivo de esta explicación es el de que comiencen a
relacionar las funciones de los genes que normalmente controlan la proliferación y
diferenciación celular con mutaciones de éstos que pueden generar defectos malignos
pero que otras mutaciones en otras regiones del gen, pueden ocasionar malformaciones
específicas y reconocidas, sin generar ningún tipo de cáncer y poner el ejemplo del protooncogen RET (10q11.2). Ver en el libro ejemplos de este tipo.
Seguir la metodología de la primera hora de la conferencia permitiendo la reflexión de lo
que al respecto han estudiado y remarcando aquellos aspectos más complicados de
comprender.
Pedir a los alumnos que describan la participación genética que se conoce en el
desarrollo embrionario de las extremidades, en especial lo relativo a la participación de
los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) y de los genes HOXD del 9 al 13 en la
formación de los segmentos de las extremidades.
CONCLUSIONES:
Finalmente concluir la actividad con el aspecto relacionado con la etiología genética de los
defectos congénitos, poniendo ejemplos de defectos congénitos de la extremidades por
ejemplo: la mano hendida o ectrodactilia de herencia autosómica dominante, la
polidactilia de la trisomía 13,
Los defectos de cierre del tubo neural de etiología multifactorial y en este ejemplo
aprovechar y enfatizar en los aspectos nutricionales como la deficiencia de ácido fólico, en
la participación ambiental en genotipos con predisposición genética para estos defectos.
Evaluación oral o escrita o ambas, teniendo en cuenta la participación individual de los
alumnos.
77
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 47 Y 48
TEMA 7. Defectos congenitos de origen genetico y ambiental.
TITULO: Defectos congénitos de origen ambiental.
FORMA DE ETIOLOGÍA ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase teórico práctica.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pízarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVO METODOLOGICO DE LA CLASE
Lograr que el alumno reflexione sobre el efecto que producen los teratógenos exógenos y
endógenos en el desarrollo embriofetal y sean capaces de proponer acciones dirigidas a
lograr su prevención.
.
OBJETIVOS DE LA CLASE..
1. Mencionar la clasificación de agentes teratógenos de acuerdo con su naturaleza.
2. Explicar los factores que determinan la variación de la acción de un teratógeno.
3. Describir la acción de teratógenos específicos y el efecto general que puede
esperarse según su tipo.
4. Proponer medidas dirigidas a su prevención.
INTRODUCCIÓN:
La idea rectora es que los estudiantes reflexionen sobre la etiología ambiental y la
fenocopia que producen los agentes teratógenos con síndromes malformativos múltiples
de etiología genética, especialmente las aberraciones cromosómicas no balanceadas de
autosomas.
Los alumnos han estudiado el Tema por el Texto de Genética Médica y por los textos de
embriología que abordan la acción de teratógenos sobre el desarrollo embriofetal,
además de las notas de clase.
DESARROLLO:
La actividad puede estructurarse por medio de preguntas y respuestas o poniendo
ejemplos que les permitan identificar en que momento del desarrollo embriofetal se
produjo la acción teratogénica., de esta forma se cumple el objetivo relacionado con
variación de su expresión en los tipos de defectos.
Deben destacarse las manifestaciones clínicas que se repiten de acuerdo con la
clasificación de los teratógenos.
Destacar la naturaleza exógena y endógena de los teratógenos de acuerdo con la vía en
que llegan a afectar al producto del embarazo.
Enfatizar en la importancia que las mujeres tengan una adecuada atención en relación
con su estado endocrinometabólico.
Relacionar la importancia de averiguar el grado de salud no solo de la mujer sino también
en los familiares de primera línea, ya que la acción específica de los teratógenos tiene
que ver con la carga o predisposición genética de la madre y del producto.
Ver en el material complementario aspectos que le pueden ser útiles para la preparación
de la actividad.
Se sugiere poner ejemplos de malformados múltiples por el efecto de teratógenos
específicos y teniendo en cuenta la clasificación de los mismos en agentes Biológicos,
químicos y físicos y especificando síndromes por estas causas y en especial el
alcoholismo materno durante la gestación.
Los propios alumnos deben exponer sus ideas de sugerencia acerca de cómo identificar
a un posible agente teratogénico y hacer recomendaciones con objetivos de
mejorar la
calidad de vida ya alcanzada.
78
CONCLUSIONES:
Los agentes teratógenos pueden interrumpir el desarrollo embrionario por disrupciones
directa en los tejidos en desarrollo o por interferencia bioquímica con los mecanismos
genéticos y celulares. El conocimiento actual que de estos fenómenos proporciona la
embriología experimental es fundamental para propósitos preventivos.
Evaluar en primer lugar a los estudiantes que hayan revisado síndromes por la acción de
teratógenos específicos y su participación denote el estudio individual del Tema 7.
79
ORIENTACIONES METODOLOGICAS TEMA 8.
TEMA 8. Prevención de las enfermedades genéticas.
Este es el tema final de la asignatura y se corresponde con las actividades 49 a la 52 del
P1, conferencia y clase teórico práctica respectivamente.
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA 8
EXPLICAR el papel del Asesoramiento Genético en la prevención de las enfermedades
de etiología genética.
DETERMINAR riesgo de recurrencia y de ocurrencia de acuerdo con la etiología de una
enfermedad o defecto genético conocido.
DESCRIBIR procederes prenatales y las indicaciones que tienen para el estudio fetal de
enfermedades genéticas y defectos congénitos.
EXPLICAR la repercusión de los fundamentos y principios de la Etica Médica y de la
Bioética, en la práctica de la Genética Médica y en especial, en el Asesoramiento
Genético.
MENCIONAR acciones de salud en el nivel primario de atención involucradas con la
prevención de enfermedades genéticas y defectos congénitos.
OBJETIVOS METODOLOGICOS DEL TEMA 8
Lograr los alumnos un pensamiento integrador de los conocimientos adquiridos en los
temas anteriores, en función del diagnóstico de enfermedades de etiología genética,
piedra angular del Asesoramiento Genético como instrumento de prevención de estos
tipos de enfermedades incluyendo los aspectos básicos de sus posibles tratamientos.
MEDIOS DE ENSEÑANZA:
Retrotransparencias con esquemas que ayuden a resumir los objetivos de integración de
los contenidos de este tema final. Se requieren retrotransparencias pizarra y tisa.
80
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 49 Y 50
TEMA 8: . Prevención de las enfermedades genéticas.
TITULO: Prevención de las enfermedades genéticas. .
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Conferencia método problémico.
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pizarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVOS METODOLÓGICOS DE LA CLASE
Lograr en el estudiante la habilidad de identificar los riesgos de recurrencia en individuos
afectados o no afectados en familias en las que existen antecedentes de enfermedades
de etiología genética y de comprender el objetivo de la toma de muestras fetales para el
diagnóstico prenatal o presintomático de las mismas.
OBJETIVOS DE LA CLASE
1. DEFINIR el concepto de Asesoramiento genético partiendo de los fundamentos
técnicos en los que se basa su información.
2. DEFINIR los conceptos de riesgo de recurrencia y de ocurrencia de acuerdo con
la etiología de una enfermedad o defecto genético conocido.
3. DESCRIBIR los tipos de procederes prenatales y los objetivos que tienen en el
diagnóstico temprano o presintomático de enfermedades genéticas y defectos
congénitos.
4. DESCRIBIR el papel que tienen los principios éticos de la medicina y de la bioética
en la aplicación de estudios genéticos y en la práctica del asesoramiento
genético.
5. MENCIONAR los programas de prevención de enfermedades genéticas en Cuba y
las acciones de salud, derivadas de estos, en el nivel primario de atención.
CONTENIDOS.
•
Asesoramiento genético: Concepto y fundamentos técnicos en los que se
basa.
•
Riesgos de recurrencia y de ocurrencia de las enfermedades genéticas y
defectos congénitos:.
•
Clasificación del riesgo de recurrencia atendiendo a la magnitud del mismo.
•
Procederes prenatales y objetivos técnicos de la toma de muestras de
fluidos o tejidos fetales.
•
Principios éticos y bioéticos en la práctica del Asesoramiento Genético.
•
Programas de Prevención de enfermedades genéticas en Cuba.
INTRODUCCIÓN:
Comenzar la clase presentando en un acetato en problema inicial de la
conferencia relacionada con el Tema 2.
segunda
Una pareja acude al Servicio de Genética Clínica porque les ha nacido un hijo muy
delicado de salud, nació a término de la gestación pero estuvo en cuidados neonatales
durante 20 días pues nació de bajo peso, tiene múltiples defectos congénitos y ahora
tiene ya ocho meses y no sonríe, no sostiene la cabeza, no se sienta.
Al interrogatorio la pareja refiere que tienen un hijo de 10 años sano después de tres años
de casados y que entre este y el niño actual, perdieron por abortos espontáneos del
primer trimestre cinco embarazos.
81
Pedir a los alumnos que hagan el árbol genealógico y que recuerden
preguntas, la etiología genética que presentaba esta familia.
Las preguntas actuales serían:
•
•
•
•
•
•
•
a partir de
¿Cómo explicar el fenómeno genético que ha determinado la situación de esta
familia?
¿A quienes debemos estudiar?
¿Cual será la probabilidad de que tengan otro hijo afectado?
¿ Cómo prevenir el nacimiento de otros individuos afectados en esta familia?
¿Cuáles deben ser las orientaciones en las que se base su atención preventiva?
¿Cómo orientar a la pareja con relación al hijo sano?
¿Cómo proceder con este menor?
DESARROLLO:
En el desarrollo de la clase los alumnos deben encontrar los conocimientos que le
permitan dar respuestas al final de la clase a las preguntas planteadas para la familia.
Al explicar el concepto de Asesoramiento Genético abordar que sus fundamentos
técnicos se basan en:
1. En el conocimiento científico del problema: El diagnóstico, probabilidad de que se
repita el evento en la descendencia, el pronóstico (historia natural de la enfermedad),
el o los posibles tratamientos, avances de los recursos técnicos.
2. La comunicación de esta información: Nivel de complejidad del problema, capacidad
de las personas que reciben la información para comprender el problema,
3. Estado psicológico de las personas que han de recibir la información: Estados
psicológicos por los que transitan las personas frente a un problema de este tipo.
Al explicar lo referente al concepto y características de los riesgos de recurrencia y de
ocurrencia, precisar en los primeros, como se estiman para cada tipo de defecto genético
involucrado en la aparición de enfermedades genéticas pero no haciendo generalidades
sino analizando con ejemplos específicos en familias , la magnitud del riesgo para cada
persona de la familia.
Retomar la familia del Plan de Clases de las actividades 15 y 16 y examinar los riesgos de
personas afectadas y no afectadas. Siempre recordar preguntando ¿cuáles serán los
fenómenos que han de tenerse en cuenta en las herencias mendelinas para la
determinación de los riesgos de recurrencia ?
Juan
I
María
1
María
II
2
Juan
José
Antonia
(3a)
1
Tomasa
(6a)
2
3
Yan
III
Josué
4
6
5
Lizi
1
2
82
Los alumnos deben responder: la consanguinidad, la posibilidad de detección de
portadores, la penetrancia del gen, la expresividad, si son herencias limitadas o influidas
por el sexo, los fenómenos de impronta genómica, disomías uniparentales, mutaciones
dinámicas herencias mitocondriales, mosaicismos germinales, la inactivación no aleatoria
del cromosoma X.
En el caso de las aberraciones cromosómicas el fenómeno de aberración cromosómica
no balanceada de novo o a partir de padres portadores balanceados de inversiones o
translocaciones y en esos casos como estimar el riesgo de recurrencia o de ocurrencia.
De igual forma abordar los riesgos de recurrencia o de ocurrencia en los defectos
multifactoriales ya se trate de malformaciones o de enfermedades comunes del adulto con
este tipo de herencia.
Al clasificar el riesgo de recurrencia en alto riesgo, riesgo moderado y bajo riesgo dar la
oportunidad de que los propios alumnos incluyan los defectos genéticos que tendrían
estas caractrísticas.
Explicar en el primer tiempo de la clase los tres primeros objetivos, motivando el segundo
tiempo con los procederes que permiten el estudio genético fetal que siempre resulta de
gran interés para los alumnos.
¿Cómo puede conocerse si un feto tiene o no una enfermedad genética de acuerdo con
el riesgo de recurrencia y el conocimiento sobre la genética de la enfermedad?
En primer lugar plantear cómo puede estudiarse al feto, procederes sobre la embarazada
que permitan conocer el diagnóstico fetal de un defecto específico y los propósitos de este
conocimiento.
Este momento de la clase es bueno para inducir en el alumno la reflexión de que el
diagnóstico prenatal es un medio importante de diagnóstico temprano de una enfermedad
genético o defecto congénito pero que este diagnóstico no es sinónimo de interrupción
del embarazo sin que puede tener un propósito importante en el tratamiento temprano no
solo tan temprano como neonatal sino incluso intrauterino.
Clasificar los procederes para estudios prenatales en:
• invasivos (toma de muestras de fluidos fetales o de muestras de tejidos coriónicos o
fetales) y
• no invasivos (métodos ultrasonográficos o indirectos a través de indicadores en fluidos
maternos, como sangre u orina).
Explicar qué se puede hacer con muestras fetales de acuerdo con el objetivo del estudio
en las células del líquido amniótico sin cultivar se pueden hacer desde una simple
cromatina sexual, observación anátomo patológica de las características de esas células
para identificar anormalidades específicas o identificación inmunohistoquímica de
determinad defecto protéico, hasta un análisis de ADN o de citogenética molecular en
células en interfase. Cultivando las células es posible obtener el cariotipo fetal y
diagnosticar la presencia o ausencia de una aberración cromosómica empleando incluso
citogenética molecular, determinaciones de actividad de enzimas específicas, estudios del
ADN , pero todo previamente planificado y con una estrategia ya diseñada en el
Asesoramiento genético.
En esta parte de la clase debe hacerse referencia a los principios éticos y diferenciar a
estos de los principios de la bioética. Expliar cómo se involucran ambos en el
Asesoramiento Genético dejando aspectos polémicos abiertos para la clase teórico
práctica.
Mencionar los programas de prevención de enfermedades genéticas en Cuba
diferenciando entre los prenatales y neonatales, incluir en los mismos el papel de las
consultas de Genética Clínica. Poner algunos ejemplos de lo que se puede hacer en el
nivel primario de atención en relación con estos programas, como por ejemplo en el caso
de detección de un niño con PKU o hipotiroidismo congénito.
83
CONCLUSIONES:
Concluir la clase retomando el problema inicial y contestando con la participación de los
alumno las preguntas iniciales y añadir una más ¿Cuál debe ser el papel de un MGI en la
atención primaria si la señora decide un nuevo embarazo?
Motivar a los alumnos al estudio del tema y a la solución de los problemas de la guía de
estudio que serán el objeto de la siguiente actividad docente y final de la asignatura y que
tiene como propósito lograr la habilidad de diseñar con los conocimientos adquiridos un
Asesoramiento Genético para los problemas que se presentan.
.
84
PLAN DE CLASE ACTIVIDADES 51 Y 52
TEMA 4: . Prevención de las enfermedades genéticas.
TITULO: Asesoramiento Genético
FORMA DE ORGANIZACIÓN DE LA DOCENCIA: Clase teórico práctica..
MEDIOS DE ENSEÑANZA: Retrotransparencias, tiza y pizarra.
TIEMPO: 100 MINUTOS.
OBJETIVOS METODOLÓGICOS DE LA CLASE
Lograr que a través de una situación específica el alumno sea capaz de proponer un
enfoque de asesoramiento genético integrando en este proceso los conocimientos
recibidos con un razonamiento lógico de las situaciones creadas.
OBJETIVOS DE LA CLASE:
1. Determinar el riesgo de recurrencia según la etiología del defecto en situaciones
específicas.
2. Explicar el uso de procederes prenatales invasivos y no invasivos sus objetivos en las
situaciones problémicas dadas.
3. mencionar los tipos de opciones reproductivas que se pueden ofrecer como parte del
Asesoramiento Genético.
4. Diseñar el planeamiento de un Asesoramiento Genético preconcepcional para las
situaciones dadas.
5. Identificar para cada problema, las acciones que pudieran hacerse en la atención
primaria de salud en función de la prevención de las enfermedades genéticas de las
simulaciones.
INTRODUCCIÓN.
Para Esta Clase Práctica se tendrá en cuenta la integración de los conocimientos
adquiridos durante el curso.
A partir de las situaciones problémicas que se ofrecerán, se explorarán los objetivos
propuestos.
La determinación de los riesgos debe incluir la determinación incluso del riesgo de
ocurrencia para parejas específicas y que los estudiantes manejen la definición de estos
términos de modo práctico y sin confusiones.
Durante el proceso de análisis de las situaciones debe introducirse el concepto de opción
reproductiva y analizar el mismo con los estudiantes en la solución o proposición del
Asesoramiento genético.
Al explicar el uso de procederes prenatales invasivos que pudieran indicarse, es
necesario ayudar al estudiante al proyectar la acción riesgo del proceder vs beneficio.
Al propio tiempo el alumno debe explicar para que indicaría el estudio y explicar que
objetivos tiene la muestra obtenida o el US indicado.
DESARROLLO:
Debe con los conocimientos adquiridos, ser capaz de diseñar el planemiento de un AG
preconcepcional basado en:
• El diagnóstico que se le da en la situación problémica.
• La estimación del riesgo.
• Las opciones reproductivas.
• El diagnóstico prenatal.
• Los resultados que se esperan del DPN.
• La conducta que debe asumirse en relación con la decisión que tome la pareja en
relación con el curso del embarazo.
85
COMO ORGANIZAR ESTA ACTIVIDAD.
Hacer tantos grupos como problemas o seleccionar los problemas de acuerdo con el
número de alumnos y dando un tiempo al los grupos para la preparación de su
propuesta y para la cual pueden hacer uso de sus libros y de sus notas de clases.
Después de un tiempo prudencial en el cual todos hagan el planeamiento de AG, el grupo
debe presentar su problema y explicar sus planeamientos. Es en este momento en que el
profesor puede intervenir aclarando dudas o Incluyendo opciones no dadas en la
simulación original.
SELECCIONAR ALGUNAS DE LAS SIGUIENTES SIMULACIONES QUE TIENEN LOS
ALUMNOS EN SU GUIA DE ESTUDIO..
1. Pareja que solicita AG porque perdieron un recién nacido por presentar un DTN
cerrado que escapó al pesquisaje por AFP y US fetal. El diagnóstico al estudio
patológico comprueba que se trata de un DTN aislado de etiología multifactorial. A
la pareja se les estudió y se encontró que el padre presenta una espina bífida
oculta en región sacra y la madre tiene niveles bajos de ácido fólico en sangre. La
edad de ambos es de 25 años.
Los alumnos deben tener en cuenta si el riesgo que van a estimar es de
recurrencia o de ocurrencia y por qué.
Deben clasificar el riesgo en alto, bajo o moderado.
Deben planear el AG preconcepcional a la pareja
Deben dar opciones reproductivas.
Deben proyectar el DPN.
Deben sugerir acciones que el MGI donde se encuentra esta pareja debería hacer.
2. Pareja amiga de la pareja anterior que solicita AG porque tienen temor ya que
conocen lo ocurrido a la pareja. Ellos son remitidos al Genetista Clínico quien
luego de realizar interrogatorio por ambas vías, no encuentra factores de riesgo
genético en la pareja.
Deben estimar el riesgo parta defectos congénitos y en particular para DTN.
Definir si se trata este riesgo de recurrencia o de ocurrencia.
¿Qué orientarían con relación a los teratógenos? En este aspecto debemos tratar
de que los alumnos piensen en función de un MGI y que le expliquen a la pareja
los riesgos que pueden tener en relación con los teratógenos m’as frecuentes,
además de tener en cuenta estudios de glicemia a la mujer si se les da el dato de
que su madre es diabética, su abuela paterna es diabética etc. Si los alumnos no
pregunta por la edad de la mujer como debemos esperar, decirles que la señora
tiene 39 años y el esposo 31, y preguntarles que indicarían por qué y para qué.
En este caso deben insistir en los riesgos vs beneficios de la prueba.
3. Padres de un niño de 10 años que presenta distrofia muscular Duchenne. Ambos
tiene una edad de 27 años. Desean tener otro hijo. Si no recuerdan el tipo de
herencia de esta enfermedad decírselos. En esta simulación los alumnos deben
proyectar el AG
teniendo en cuenta el riesgo de recurrencia y el AG
preconcepcional debe estar dirigido a orientar el DPN si no está caracterizada la
mutación. Esperamos que traten de identificar el sexo del feto por DPN
citogenético pero también ellos pueden pensar en la cromatina sexual y en el US
fetal en este caso deben explicarse las limitaciones de estas técnicas vs severidad
de la afección y la necesidad de no tener fracasos de diagnóstico del sexo fetal en
este caso. Otra alternativa después de explorar la anterior es la de dar el dato de
86
que la mutación en el niño afectado está caracterizada y que se trata de una
deleción de los exones del 45 al 47. Este dato es para que adicionen
explicaciones sobre el DPN tiempo de gestación en la que se pudiera hacer el
estudio obtención de la muestra y que se realizará a esa muestra. Aquí si ellos no
lo mencionan habrá que recordar dentro de los estudios moleculares la posibilidad
de realizar métodos directos e indirectos. En esta misma situación se puede
ejemplificar preguntando técnica molecular cual se emplearía si la caracterización
molecular fuera el análisis por ligamiento de la mutación del gen de la distrofina
con los polimorfismos de ADNSXA1 y ADNSXB2 que flaquean el gen. En este
caso insistir en que para este tipo de estudio se requiere el ADN de la madre del
niño, y de otros familiares por vía materna que se requieran ya que se trata de un
gen ligado al X.
En esta simulación el objetivo metodológico esta dirigido al razonamiento de la
aplicación de métodos y aplicación de los conocimientos adquiridos durante el
curso.
4. Pareja que solicita AG porque tuvieron un hijo malformado múltiple al que se le
diagnostico una trisomía 13 libre (cariotipo 46, XX, + 13.
El estudio citogenético de la pareja fue 46, XX y 46, XY respectivamente. Los
estudiantes deben hacer el planeamiento de AG y deben preguntar la edad de la
pareja. Se pueden dar dos opciones edad de 24 años para la madre y otra opción
de 40 años.
5. Pareja que solicita AG porque el hombre presenta un defecto bilateral de los
antebrazos con ausencia del ambos pulgares y en su lugar un pulgar trifalángico,
la pareja tienen 24 años respectivamente. El Genetista Clínico diagnostica un
defecto radial de herencia autosómica dominante cuyo gen tiene una penetrancia
del 100 % y una gran variación en la expresividad que va desde una simple
hipoplasia del pulgar hasta la ausencia total de ambos pulgares con ausencia de
radios y el defecto que presenta el propositus de esta historia. La esposa no
desea tener hijos con este defecto pero a él no le importa tener un hijo con su
defecto pero no quisiera que fuera peor que lo que el tiene. El planeamiento del
AG en este caso, tiene su problema fundamental en la discusión de opciones
reproductivas para la pareja y en las limitaciones del DPN.
6. Pareja que han tenido dos hijos fallecidos de ambos sexos, en los que se
diagnosticó un error congénito del metabolismo de metionina.
La pareja son consanguíneos y tienen dos hijos de ambos sexos sanos. La hija
sana quiere tener hijos, su esposo no tiene parentesco con ella y se conoce que la
frecuencia o incidencia de este defecto en la población es de 1 en 7000.
En esta simulación el objetivo es demostrarles el vinculo de todo lo estudiado
incluyendo genética poblacional y se les debe pedir que analicen el riesgo de
recurrencia para esta pareja a solicitud de los padres propositi de este problema.
Los estudiantes deben planear el AG como los anteriores pero si solos no llegan al
riesgo de recurrencia entonces hay que explicárselos de la siguiente forma:
Cálculo de la frecuencia de portadores a partir de la incidencia del defecto en la
población, esa será la probabilidad de que el esposo sea heterocigótico. Luego la
probabilidad de que esta hija sana del matrimonio problema sea heterocigótica que
es de 2/3. Luego estimar el riesgo de la siguiente forma: Probabilidad de que él
sea heterocigótico X la probabilidad que siéndolo, transmita el gen afectado a su
descendencia (1/2) todo esto por la probabilidad de 2/3 que tiene la mujer de ser
portadora X la probabilidad de que siéndolo, transmita el gen mutado (1/2) y el
resultado final será la probabilidad de la pareja de tener un hijo afectado. Bajo este
razonamiento determinar en que clasificación de riesgo caería.
87
En este problema también se puede hacer que razonen la posibilidad de DPN en
el caso en el que se pueda conocer el estado de portadores por el análisis de la
actividad enzimática, así como el diagnóstico del defecto por la no actividad
enzimática.
CONCLUSIONES:
La prevención de las enfermedades genéticas y defectos congénitos se realiza
proporcionando a las parejas con riesgos, la información que les permita tomar decisiones
lo más responsablemente posible, en sus opciones reproductivas.
Para la evaluación cada alumno deberá entregar su PLANEAMIENTO POR ESCRITO.
88
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