Control ocular en el tratamiento sistémico con cloroquina

ARTÍCULOS
CIENTÍFICOS
Atención visual primaria
Control ocular en el tratamiento
sistémico con cloroquina
Adela Bernabéu Juárez - O.C. 3.998
RESUMEN
L
a cloroquina es un derivado 4aminoquinolínico sintetizado por
primera vez en 1934 y utilizado en
el tratamiento y profilaxis de la malaria.
También ha sido utilizada en amebiasis
extraintestinal y por sus propiedades
antiinflamatorias se ha utilizado en el
tratamiento de artritis reumatoide, lupus
erimatoso sistémico y lupus erimatoso
discoide.
El mecanismo por el cual la cloroquina
produce toxicidad ocular es desconocido, pero sabemos que se une a la
melanina y, por lo tanto, se concentra
en la úvea y el epitelio pigmentario.
Las manifestaciones más tempranas
de la toxicidad en la retina se producen en la mácula. Si en ese momento
no se suspende el tratamiento con
cloroquina, toda la retina se puede ver
afectada.
Debido a esta afectación ocular, a un
paciente que esté en tratamiento con
cloroquina se le debe hacer un seguimiento ocular, prestando un interés
especial a las manifestaciones iniciales
de toxicidad que se producen en la
mácula.
INTRODUCCIÓN
El lupus erimatoso sistémico (LES)
es un trastorno autoinmune crónico
que puede afectar a muchos órganos,
incluidos la piel, articulaciones y órganos internos.
Como en otras enfermedades del sistema inmune, los anticuerpos luchan contra sus propias células. Luchan contra
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las células sanguíneas, órganos y tejidos, causando enfermedades crónicas,
aunque no se conoce exactamente el
mecanismo por el que se produce.
La enfermedad de LES suele aparecer
entre la primera y quinta década de vida
y afecta ocho veces más a la mujer que
al hombre.
- En las persona con LES se puede
presentar afectación de cualquier área
del sistema nervioso, cerebro o médula espinal. Suele afectarse un 25%
de los pacientes con la enfermedad
y el síntoma más común es la disfunción mental, aunque también pueden
presentar convulsiones y dolor de
cabeza.
El curso de la enfermedad varía desde
una enfermedad episódica leve a una
enfermedad severa y mortal. Los síntomas también varían mucho de unos
individuos a otros y se caracterizan por
remisiones y exacerbaciones.
- Los trastornos sanguíneos pueden
afectar al 85% de las personas que
padecen LES, y entre ellos se encuentra la formación de coágulos de sangre
venosa o arterial, que pueden causar
embolismo pulmonar. Las plaquetas
pueden disminuir o se pueden formar
anticuerpos contra los factores de
coagulación sanguínea, dando lugar a
hemorragias. A menudo se desarrolla
anemia por enfermedad crónica.
Entre las muchas manifestaciones
que puede presentar el LES están las
siguientes:
- Se puede dar inflamación de varias
partes en el corazón, como pericarditis, endocarditis o miocarditis.
- A nivel muscoloesquelético, casi
todas las personas afectadas presentan dolor articular y la mayoría puede
desarrollar artritis.
- En los pulmones se puede dar pleuresía, que es una inflamación del revestimiento del pulmón, y efusiones pleurales, una acumulación de líquido entre
el pulmón y la pleura.
Puede estar causada por algunos
medicamentos y, en estos casos, es
reversible cuando se suspende el tratamiento.
- En la piel presentan una erupción en
las mejillas y en el puente de la nariz,
en forma de “mariposa”, afectando a
la mitad de las personas que padecen
la enfermedad. La erupción, generalmente, empeora con la luz del sol.
También pueden presentarse otras
lesiones de piel o nódulos.
- La mayoría de las personas con LES
presentan depósitos de proteínas en
los glomérulos del riñón. Sin embargo,
sólo el 50% presenta nefritis lupus, es
decir, inflamación crónica del riñón.
Según la severidad de las manifestaciones de la enfermedad se elige el tratamiento más oportuno. La enfermedad
leve, que se manifiesta con erupción,
dolor de cabeza, fiebre, artritis, pleuresía y pericarditis, requiere poca terapia.
Para tratar la artritis y la pleuresía se
utilizan los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Las erupciones en
la piel se tratan con corticoides tópicos
de baja potencia y algunas veces se utilizan antipalúdicos, como la cloroquina
o hidroxicloroquina.
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Las manifestaciones severas, como
pueden ser la anemia hemolítica, las
complicaciones cardiacas y pulmonares, la enfermedad renal y las complicaciones del sistema renal, las tratará
el especialista competente. Algunas
veces los especialistas indican terapia
con corticoides o medicamentos para
suprimir el sistema inmune e intentan
controlar cada una de las manifestaciones de la enfermedad. Algunos médicos
utilizan medicamentos citotóxicos, es
decir, medicamentos que bloquean el
crecimiento celular, en personas que
no responden bien al tratamiento con
corticoides.
Como se ha mencionado anteriormente,
la cloroquina y la hidroxicloroquina se
utilizan para el tratamiento de las manifestaciones en la piel del LES.
La cloroquina y la hidroxicloroquina son
miembros del grupo 4-amino-quinolinas, que son sustitutos sintéticos de la
quinina.
La cloroquina se administra por vía oral,
existiendo también en solución en Canadá, Estados Unidos y Australia.
Tiene una rápida absorción por el tubo
digestivo y el pico máximo se alcanza
aproximadamente a las 2 horas de su
administración. Se une a las proteínas
plasmáticas entre un 50-60%. Su volumen de distribución aparente es de 204
l/kg; se acumula principalmente en el
parénquima renal, hepático, pulmonar y
esplénico. Se deposita en tejidos ricos
en melanina, como la piel y la retina.
La vida media en el adulto es de 275
horas.
En cuanto a su eliminación hay que
decir que el 70% no se metaboliza; se
elimina el 55% por la orina y el 10% por
las heces.
La ingestión superior a 2 g de cloroquina por parte de un adulto produce intoxicación moderada, y si la dosis supera
los 5 g puede ser letal.
Normalmente se establece una media
para la hidroxicloroquina de 6 a 12 mg/
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kg de peso corporal/ día, dependiendo de la severidad del tratamiento a
establecer.
Para la cloroquina las cantidades son
un poco inferiores.
En un principio de la afectación retiniana el paciente puede ser asintomático,
pero conforme la afectación progresa
el paciente puede tener visión borrosa,
fotofobia y dificultad para adaptarse a
los cambios de iluminación y escotomas
paracentrales.
La hidroxicloroquina, al igual que la
cloroquina, produce toxicidad retiniana, aunque la incidencia de esta es
menor, debido a que el grupo hidroxi
limita el paso de la hidroxicloroquina a
través de la barrera hemato-retiniana.
No se conoce cómo se produce la
toxicidad de la cloroquina en la retina,
pero parece ser que se debe a la
inhibición enzimática e interferencias
en funciones metabólicas del epitelio
pigmentario de la retina y/o fotorreceptores. La cloroquina puede permanecer mucho tiempo en el organismo,
lo que puede producir la aparición de
una retinopatía tiempo después de
dejar el tratamiento.
Histopatológicamente la cloroquina
produce cuerpos citoplasmáticos
membranosos y cambios degenerativos en los segmentos externos de los
fotorreceptores. Estos cambios los
suelen producir drogas que intervienen en la ruptura de los fosfolípidos
con probable daño de los lisosomas.
Sin embargo, los daños mas tempranos no se dan en el epitelio pigmentario sino en las células ganglionares.
El primer signo de toxicidad retiniana
que suele aparecer es la aparición
en la zona perifoveal de pigmento
granular y pérdida del brillo foveal;
más tarde puede progresar a una
mayor alteración pigmentaria dando
el aspecto de la mácula que llamamos
“en ojo de buey”, donde se puede ver
la mácula con un centro hiperpigmentado y la periferia hipopigmentada.
La periferia de la retina también se
puede ver afectada por gránulos de
pigmento y, si la toxicidad continúa,
se puede dar una degeneración tapetorretiniana avanzada con degeneración pigmentaria difusa, palidez del
nervio óptico y atenuación vascular
con apariencia muy similar a la retinitis pigmentaria.
Fondo de ojo en una afectación macular en “ojo de buey”.
La toxicidad de la cloroquina en la retina
está directamente relacionada con la
dosis diaria administrada y el tiempo
total de tratamiento. Los primeros estadios de la retinopatía por cloroquina son
reversibles al suspender la ingestión de
esta, pero los estadios más avanzados
no son reversibles e incluso pueden
progresar aunque el tratamiento con
cloroquina haya sido suspendido. Hay
estudios que demuestran que es raro
que una dosis diaria igual o inferior a
250 mg/día llegue a causar retinopatía.
Es aconsejable realizar el control ocular
a un paciente en tratamiento con cloroquina cada 6 meses, aunque no hay un
protocolo establecido al respecto.
En el diagnóstico diferencial con otras
patologías debemos considerar las patologías con afectación bilateral como son
las de origen hereditario, que afectan a
la mácula, entre las que se encuentran
Stargardt y la distrofia de conos.
Para realizar el control de un paciente
tratado con cloroquina, lo primero que
debemos estudiar es la función macular,
pues es la que antes se afecta. Para
ello nos puede ayudar la utilización de la
rejilla de Amsler para detectar cualquier
escotoma paracentral. Para aumentar
la sensibilidad de la rejilla de Amsler
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artículos
científicos
se puede utilizar un filtro polarizado
superpuesto que disminuya la luminosidad.
También podemos hacer una valoración con las láminas de Farnsworth
para detectar variaciones en los
colores azul-amarillo como consecuencia de la afectación de los
conos en la mácula.
Otra función que nos puede ayudar a estudiar la función macular
es el estudio de la sensibilidad al
contraste, ya que esta se puede
ver afectada, aun cuando la AV de
resolución sea normal y el paciente
no tenga queja de visión borrosa.
Verticilos corneales.
y en personas con la enfermedad de
Fabry.
-1,50 175° OI AV 20/20
CASO CLÍNICO
Sin duda hay que hacer una observación directa y valorar el estado
del tejido retiniano, sobre todo en la
mácula, en los estadios iniciales.
La angiografía fluoresceínica es
otra prueba que se realiza normalmente en estadios avanzados de la
retinopatía por cloroquina.
Se ha podido comprobar que el uso
de la electrorretinografía multifocal
(mfERG) permite detectar cambios
fisiológicos retinianos por toxicidad
de la cloroquina antes de que puedan hacerlo los test de AV o los
test de visión del color o la rejilla de
Amsler, siendo incluso el paciente
asintomático.
-1,00 175° OD AV 20/20
01/02/2006
Tenemos a una paciente de 30 años de
edad, diagnosticada de lupus erimatoso
sistémico, que viene a nuestra consulta
porque va a iniciar un tratamiento con
cloroquina para la afectación en la piel del
lupus. El especialista en dermatología ha
pedido que se realice un control ocular
durante el tratamiento con este fármaco.
Fue diagnosticada hace aproximadamente 10 años de lupus, aunque hasta
el momento sólo presenta afectación
dérmica.
El fármaco utilizado tiene el nombre
comercial de ResochinTM.
El examen subjetivo muestra que no
ha habido cambios en su corrección
óptica.
Observación externa: presenta el típico eritema en forma de mariposa en
las mejillas y el puente nasal. También
tiene en la mejilla derecha un parche
hiperpigmentado.
En la última revisión ocular la paciente no presentaba alteraciones en las
estructuras oculares del polo anterior y
del polo posterior.
No presenta alteraciones en el sistema
acomodativo y binocular.
Motilidad SPEC
PIRRLA (-) MG.
La electrorretinografía multifocal se
muestra más sensible para detectar anomalías fisiológicas retinianas
que otros test electrofisiológicos
como G-ERG, VECP, EOG.
Hay cuatro formas anómalas en los
cambios de amplitud del mfERG:
disminución paracentral, disminución foveal, disminución periférica,
disminución generalizada.
En la córnea pueden aparecer verticilos, que son depósitos curvilíneos. Parecen patrones de migración epitelial. Los verticilos también
aparecen en personas tratadas con
amioradona, indometacin, tamoxifeno
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La dosis diaria será de 250 mg.
La última revisión ocular fue hace un
año.
PIO 9 mm Hg OD / 9 mm Hg OI hora
20,30
Polo anterior: sin alteraciones.
La paciente no tiene otros antecedentes médicos y tampoco otros antecedentes oculares.
En la historia médica familiar no hay
nada que destacar y en la historia ocular familiar hay antecedentes de glaucoma en su madre.
La paciente no toma otros medicamentos y no tiene alergias conocidas.
Lleva la siguiente corrección óptica:
Estudio de fondo de ojo:
El aspecto del fondo de ojo es bueno,
el disco óptico es redondo y definido.
Tiene un anillo neural rosado y uniforme. La excavación tiene un tamaño de
10%.
No tiene alteraciones sanguíneas. Todo
el fondo ocular presenta un aspecto
homogéneo, incluida la mácula, que
también tiene reflejo foveolar.
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AV (cc) con LEA NUMBERS SCREENER TEST a la distancia de 3 m
OD AV 20/20
OI AV 20/20
Medida de la sensibilidad al contraste con el mismo test
OD 18 números a 3 m, 25 a 1.5 m
OI 20 números a 3 m, 25 a 1 m
08/11/2006
Motilidad SPEC
Control después de 9
meses de tratamiento
con cloroquina:
PIRRLA (-) MG.
Subjetivo:
-1,00 175°
20/20
OD
AV
-1,50 175°
20/20
OI
AV
El examen subjetivo muestra que no ha
habido cambios en su
corrección óptica.
Fotos de la paciente tomadas con el retinógrafo.
No presenta alteraciones en el sistema acomodativo y binocular.
Rejilla de Amsler: sin
alteraciones.
PIO 10 mm Hg OD /
10 mm Hg OI hora
18,30
Polo anterior: sin alteraciones No hay presencia de verticilos.
Estudio de fondo de
ojo:
El aspecto del fondo de
ojo no ha variado desde
la última revisión ocular.
AV (cc) con LEA NUMBERS SCREENER TEST a la distancia de 3 m
OD AV 20/20
OI AV 20/20
Medida de la sensibilidad al contraste con el mismo test
OD 19 números a 3 m, 25 a 2 m
OI 20 números a 3 m, 25 a 2 m
Test de Farnsworth
serie D-15:
Realizó el test, con el
ojo derecho y con el
ojo izquierdo, en perfecto orden y sin ningún intercambio.
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artÍculos
cientÍficos
DISCUSIÓN
La función visual normalmente es medida
por la AV con test tradicionales como el
de Snellen, que determina el detalle más
pequeño que puede ser visto utilizando
letras negras sobre fondo blanco, es
decir, utilizando alto contraste, mientras variamos el tamaño de las letras.
De esta forma estamos midiendo cambios en la visión debido al desenfoque
esférico a astigmático. Sin embargo,
muchos tipos de pérdida visual no
se deben totalmente al desenfoque
refractivo como, por ejemplo ambliopía, glaucoma o catarata, por lo que
quizás no estemos obteniendo toda la
información necesaria para un control
correcto de estos pacientes.
La medida de la sensibilidad al contraste (SC) determina el nivel de contraste
más bajo que puede ser detectado por
el paciente para un tamaño determinado de estímulo, es decir, con la SC
estamos midiendo dos variables, tamaño y contraste, mientras que con la AV
sólo estamos midiendo tamaño porque
el contraste te mantiene constante.
Una AV de 20/20 no implica necesariamente una buena calidad visual.
Se puede considerar la “E” de Snellen
constituida como barras oscuras sobre
un fondo blanco. El espacio entre
las barras sería la frecuencia angular
(medida en grados), es decir, lo estamos comparando con un patrón de
rejilla donde habría una equivalencia
entre la AV y la frecuencia espacial
(una AV 20/20 corresponde a una frecuencia espacial de 30 ciclos/grado),
entendiendo que la frecuencia espacial
es el número de ciclos (barras oscuras
y claras)/frecuencia angular.
La frecuencia de corte es la más alta
frecuencia espacial detectable con el
100% de contraste, es decir, el sistema de barras más delgado detectable.
Se define el contraste como la diferencia de luminosidad entre las barras
oscuras y claras dividido por el doble
de la luminosidad media.
El umbral de contraste se define como
el contraste mínimo requerido para
detectar un determinado sistema de
barras y su inversa es la sensibilidad
al contraste. La investigación de esta
última en función de la frecuencia
espacial es la curva de sensibilidad al
contraste.
Parece ser, aunque no está demostrado científicamente, que los distintos
problemas visuales afectan a diferentes porciones de la curva de sensibilidad al contraste:
- Problemas corticales afectan a frecuencias espaciales bajas (0,5-3
ciclos/segundo).
- Glaucoma, atrofia óptica, cataratas
y neuritis óptica afectan a frecuencias
espaciales medias (4-10 ciclos/segundo).
- Errores de refracción, cataratas,
degeneración macular, edema macular
y ambliopía afectan a frecuencias espaciales altas (+10 ciclos/segundo).
Los errores de refracción dan una pérdida de sensibilidad al contraste sólo
en las frecuencias espaciales altas.
Una buena sensibilidad al contraste en
las frecuencias espaciales altas con
una pérdida de sensibilidad al contraste en las frecuencias bajas y/o medias
es indicativo de patología.
El test utilizado en este caso clínico fue
LEA SCREENER. Este test se puede
utilizar tanto en adultos como en niños,
ya que dispone de figuras más fácilmente reconocibles por los niños.
Con este test podemos medir la AV
con alto contraste y con bajo contraste
y además podemos utilizar distintas
distancias.
La separación que hay entre líneas es
de 0.1 log.
Es un test fácil de realizar y de bajo
costo que se puede utilizar en clínica y
en screening.
El test dispone de cartas para lejos y
para cerca.
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La iluminación durante la realización
del test debe ser de 85 candela/m2
(por término medio la iluminación
ambiental de la habitación).
Hay que medir primero la AV con
alto contraste llevando el paciente su
mejor prescripción óptica. Luego hay
que anotar en la gráfica el número
de láminas de bajo contraste que el
paciente es capaz de leer en dos distancias distintas y anotarlo también
en la gráfica. De esta forma obtenemos tres puntos que nos permiten
trazar la curva de sensibilidad al contraste y compararla con los valores
normales. Las personas jóvenes ven
normalmente 20-25 letras a 1 m y
15-20 letras a 3 m. Las personas con
dificultades de visión pueden necesitar acercar el test hasta 5-15 cm.
Para los présbitas es mejor realizar el
test a la distancia adecuada para su
corrección de cerca y a 3 m.
Las alteraciones de la visión cromática pueden ser hereditarias (es
decir, consecuencia de un desarrollo
incompleto del sentido de la visión)
o adquiridas (consecuencia de la
exposición a ciertas sustancias químicas, secundarias a enfermedades
oculares o sistémicas o resultado de
un traumatismo craneal).
Dichas alteraciones han sido clasificadas de forma muy diversa por
los expertos. A efectos prácticos,
centrándonos en las discromatopsias derivadas de la acción de las
sustancias químicas sobre la retina
y/o el nervio óptico, utilizaremos en
esta nota técnica la interpretación de
la clasificación de H. Kollner (1912)
hecha por Marré (1973):
1. Defectos en el eje rojo-verde:
asociados en general con las vías
ópticas; de carácter progresivo, interesando todos los colores, pero principalmente el rojo y el verde.
2. Defectos en el eje amarillo-azul:
de origen retiniano, con tendencia a
salvaguardar la visión del rojo y del
verde. Puede combinarse con (1)
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dando lugar a una ceguera total de
los colores.
El estudio del funcionamiento de la
fracción nerviosa del aparato visual,
muy especialmente de la visión de los
colores, se muestra como un medio
eficaz para verificar las alteraciones
neurofisiológicas precoces y, por lo
tanto, como un método sencillo y
rápido de control del efecto de ciertas sustancias neurotóxicas.
Los colores que podemos ver resultan, según Hering, de la combinación
de cuatro sensaciones cromáticas
fundamentales, complementarias dos
a dos: rojo-verde y amarillo-azul.
No sólo el tratamiento sistémico con
determinadas sustancias químicas
puede producir toxicidad ocular, sino
que también la exposición a ciertas sustancias químicas puede tener
repercusión en la visión cromática.
Entre otras se ha demostrado este
efecto en las siguientes sustancias:
• Alteración del rojo-verde: disulfuro
de carbono, tetracloretileno, dinitrotolueno, monóxido de carbono, etilenglicol, talio.
• Alteración del azul-amarillo: mezclas
de disolventes orgánicos, estireno, nhexano, etanol, tolueno, plomo.
Por ello, se sugiere que a personas
expuestas a estas sustancias se les
realice un estudio de la visión cromática.
Si nuestro objetivo no es diagnóstico,
sino que pretendemos detectar de
forma precoz los efectos producidos
por sustancias neurotóxicas los tests
D-15, dadas su simplicidad y rapidez,
tanto de realización como de interpretación, son los más adecuados.
Es más, en la esfera de las discromatopsias adquiridas, el Panel D-15
en su versión desaturada es el más
recomendable, ya que ha demostrado
tener una mayor sensibilidad que la
versión saturada en la detección de
las alteraciones no hereditarias.
CONCLUSIONES
En el apartado de introducción se
comenta cómo puede afectar el tratamiento prolongado con cloroquina a las estructuras oculares, sobre
todo a los tejidos ricos en melanina.
También se señala que las primeras
manifestaciones de toxicidad aparecen en la mácula. Para saber si la
paciente tenía toxicidad ocular por
cloroquina se han utilizado los test
que pueden dar esa información: AV
con alta sensibilidad al contraste, AV
con baja sensibilidad al contraste,
Farnsworth para estudiar posibles
anomalías azul-amarillo, Amsler para
buscar escotomas paracentrales y
una buena observación tanto del polo
anterior como del polo posterior.
Sabemos que la cloroquina produce
toxicidad en la retina cuando se administra en dosis elevadas y durante
mucho tiempo. La paciente llevó un
tratamiento con cloroquina y hay que
realizar exámenes periódicos.
Durante todo el examen se buscaron
signos oculares de toxicidad y en este
primer control se puede decir que no
se han encontrado alteraciones que
pudieran haber sido causadas por el
tratamiento sistémico con cloroquina.
Si la paciente tiene que seguir con
el tratamiento disponemos de valores de referencia que nos permitirán
detectar, en futuras revisiones, cualquier alteración que se produjera.
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