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Profilaxis y tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea: Implicaciones de los cambios en el espectro microbiano Germán Soriano Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona 5º Curso para Residentes de la AEEH Índice • Tratamiento “clásico” • Resistencias bacterianas: - Causas - Consecuencias • Cambios en las guías clínicas • Profilaxis Índice • Tratamiento “clásico” • Resistencias bacterianas: - Causas - Consecuencias • Cambios en las guías clínicas • Profilaxis Tratamiento clásico de la PBE BGN CGP 1970 1980 1990 2000 Ampicilina+ aminoglicósidos BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles 2010 Tratamiento clásico de la PBE BGN 1970 CGP BGN 1980 CGP 1990 2000 Ampicilina+ aminoglicósidos Cefalosporinas 3ª gen. BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles 2010 Tratamiento clásico de la PBE BGN R a quinolonas 40%, S a cefalosporinas BGN 1970 CGP BGN 1980 CGP BGN CGP 1990 2000 Ampicilina+ aminoglicósidos Cefalosporinas 3ª gen. Profilaxis con quinolonas Mayor instrumentalización BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles 2010 Tratamiento clásico de la PBE Bacterias multiR 20%, en inf. nosocomiales 40%, R a cefalosporinas BGN 1970 CGP BGN CGP 1980 BGN CGP 1990 BGN CGP 2000 Ampicilina+ aminoglicósidos Cefalosporinas 3ª gen. Profilaxis con quinolonas Mayor instrumentalización Uso de antibióticos en la comunidad Profilaxis con cefalosporinas 3ª gen. BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles 2010 Índice • Tratamiento “clásico” • Resistencias bacterianas: - Causas - Consecuencias • Cambios en las guías clínicas • Profilaxis Bacterias multirresistentes • Bacterias resistentes a 3 o más familias de antibióticos, incluyendo los β-lactámicos • Las más frecuentes son: - Enterobacterias BLEE (β-lactamasa de espectro extendido) o ESBL (extended-spectrum β-lactamase) (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter) - Bacilos gramnegativos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Acinetobacter baumanii) - MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) - Enterococcus faecium sensibles (VSE) o resistentes (VRE) a vancomicina Jalan, Hepatology 2014 Infecciones por bacterias multirresistentes en pacientes con cirrosis 6-9% BLEE 3-7% VSE 3-4% MRSA 6,5% BLEE 9% VRE 5% MRSA 8% MRSA 10% VSE 20% BLEE 7% MRSA 2% BLEE 15-29% BLEE BLEE: enterobacterias productoras de β-lactamasa de espectro extendido; MRSA: Staphylococcus aureus R a meticilina; VSE: enterococos S a vancomicina; VRE: enterococos R a vancomicina Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014 Clasificación de la PBE según el lugar de adquisición 1) Adquiridas en la comunidad: diagnóstico < primeras 48 horas de hospitalización 2) Asociadas al sistema sanitario: diagnóstico < primeras 48 horas de hospitalización y: - hospitalización o estancia en UCIAS de al menos 2 días en los 3 meses previos - hemodiálisis - ingreso en centro sociosanitario 3) Nosocomiales o intrahospitalarias: diagnóstico > primeras 48 horas de hospitalización Fernández, Hepatology 2012 Ariza, J Hepatol 2012 Bacterias multirresistentes en la PBE Bacterias multirresistentes (%) 50 40 29% 30 2005-2007 22% 2011-2012 20 11% 10 2% 0 n=159 5% 0% Adquiridas Asociadas al Nosocomiales en la comunidad sistema sanitario Fernández, Hepatology 2012 Resistencias a cefalosporinas de tercera generación en la PBE Resistencia a cefalosporinas (%) 50 41% 40 30 21% 20 7% 10 0 Adquiridas en la comunidad 51/146 (35%) Asociadas al sistema sanitario 56/146 (38%) 2001-2009, n=146 Nosocomiales 39/146 (27%) Ariza, J Hepatology 2012 Factores independientes asociados a las bacterias multirresistentes Multirresistencias en infecciones bacterianas Infección nosocomial Profilaxis a largo plazo con norfloxacino Infección reciente por bacterias multirresistentes Uso reciente de β–lactámicos HR 4,43 HR 2,69 HR 2,45 HR 2,39 Fernández, Hepatology 2012 Resistencia a cefalosporinas en PBE Hemorragia digestiva Uso reciente de cefalosporinas PBE nosocomial Diabetes mellitus HR 8,15 HR 2,98 HR 2,54 HR 2,52 Ariza, J Hepatol 2012 Índice • Tratamiento “clásico” • Resistencias bacterianas: - Causas - Consecuencias • Cambios en las guías clínicas • Profilaxis Peritonitis bacteriana espontánea Mortalidad según cambio de antibiótico 100 Mortalidad (%) p=0,002 80 67% 60 40 30% 20 0 No cambio antibiótico Cambio antibiótico Umgelter, Infection 2009 Resolución de la PBE Eficacia del tratamiento empírico “clásico” Resolución de la PBE (%) 100 78% 80 71% 60 p<0,001 40 26% 20 0 Adquiridas Asociadas al en la comunidad sistema sanitario (n=51) (n=38) 2005-2007, n=108 Nosocomiales (n=19) Fernández, Hepatology 2012 Infecciones por bacterias multirresistentes en la cirrosis 50 % p<0,001 p=0,001 40 30 26% 25% 20 10% 12% 10 0 No multiMultiresistentes resistentes No multiMultiresistentes resistentes Shock séptico Mortalidad Fernández, Hepatology 2012 Peritonitis bacteriana espontánea por Enterobacterias: BLEE vs no BLEE 50 Mortalidad a los 30 días (%) p=0,01 40 34,6% 30 18,4% 20 10 0 Enterobacterias BLEE Enterobacterias no BLEE n=231 PBE por Enterobacterias, 52 BLEE y 179 no BLEE Kim, Hepatol Int 2014 El problema de las infecciones por bacterias multirresistentes en la cirrosis • Aumento de infecciones por bacterias multirresistentes • Empeora el pronóstico de los pacientes • Aunque sólo se ha detectado recientemente, este fenómeno se ha producido desde hace al menos 10 años • Reconocimiento de la necesidad de cambios en las guías clínicas • Retraso en los cambios en las guías por la falta de datos, las variaciones geográficas y entre hospitales, la necesidad del uso de antibióticos de amplio espectro, elevado coste y con efectos secundarios, y la dificultad en diseñar unas nuevas guías simples • El tratamiento antibiótico empírico debe adecuarse al tipo de infección, su severidad y el lugar de adquisión • Necesidad de la monitorización continua de los perfiles de resistencias bacterianas en cada servicio Índice • Tratamiento “clásico” • Resistencias bacterianas: - Causas - Consecuencias • Cambios en las guías clínicas • Profilaxis Runyon, Hepatology 2004 Runyon, Hepatology 2009 EASL, J Hepatol 2010 Jalan, J Hepatol 2014 Jalan, J Hepatol 2014 Peritonitis bacteriana espontánea nosocomial 100 Resolución (%) 86,7% p<0,001 80 60 40 25% 20 0 meropenem + daptomicina ceftazidima n=31 Piano, Hepatology 2015 Tratamiento de la PBE Piperacillin/ tazobactam or * MDR: multidrug resistant Risk factors: infection by MDR in the last 3-6 months, use of β-lactams in the last 3 months, long term norfloxacin prophylaxis ** Linezolid or daptomycin in areas of a high prevalence of vancomicin-resistant enterococci Adaptado de Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014 Situaciones especiales Tratamiento • Infecciones por bacterias productoras de carbapenemasas (enterobacterias, Pseudomonas) - aminoglicósidos (amikacina, tobramicina) (toxicidad renal) - colistina (toxicidad) - tigeciclina (eficacia dudosa) • Enterococos y S. aureus resistentes a vancomicina - linezolid - daptomicina Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014 Nuevos antibióticos • Plazomicina (aminoglicósido) • Avibactam (β-lactámico) • MK-7655 (β-lactámico) • Omadaciclina (tetraciclina) • Ceftolozona/tazobactam (β-lactámico/ inhibidor de β–lactamasas) • Ceftarolina (β-lactámico) • Eckmann, Expert Opin Pharmacother 2015 Delgado-Valverde, Ther Adv Infect Dis 2013 Índice • Tratamiento “clásico” • Resistencias bacterianas: - Causas - Consecuencias • Cambios en las guías clínicas • Profilaxis ¿Cómo prevenir la PBE? Fisiopatología de la PBE Insuficiencia hepática Daño celular hepático Hipertensión portal Alteraciones hemodinámicas Disminución tránsito intestinal Alteraciones microbiota Alteraciones barrera intestinal - secretora (AMP, IgA, bilis) - mecánica: tight junctions - daño oxidativo - estado proinflamatorio: TNF-α Traslocación bacteriana patológica Factores genéticos (NOD2,TLR2) Alteraciones inmunológicas sistémicas y en líquido ascítico - déficits: fagocitosis, complemento - respuesta inflamatoria inadecuada: TNF-α, IL-6, ON Instrumentalización Jalan, J Hepatol 2014 Guarner, Semin Liver Dis 1997 Fisiopatología de la PBE Insuficiencia hepática Daño celular hepático Hipertensión portal Alteraciones hemodinámicas Disminución tránsito intestinal Alteraciones microbiota Antibióticos Factores genéticos (NOD2,TLR2) Alteraciones barrera intestinal - secretora (AMP, IgA, bilis) - mecánica: tight junctions - daño oxidativo - estado proinflamatorio: TNF-α Traslocación bacteriana patológica Alteraciones inmunológicas sistémicas y en líquido ascítico - déficits: fagocitosis, complemento - respuesta inflamatoria inadecuada: TNF-α, IL-6, ON Instrumentalización Jalan, J Hepatol 2014 Guarner, Semin Liver Dis 1997 Profilaxis de la PBE ¿A quién? Grupos de alto riesgo de PBE 100 % 68% recurrrencia PBE al año 80 60 37-66% infecciones 61% primera PBE al año 40 20 0 HDA PBE previa Ascitis PT<15g/l y: Child-Pugh>9 + bil >3 mg/dl o creat>1,2 mg/dl, BUN>25 mg/dl o sodio<130 mEq/l Ginès, Hepatology 1990; Soriano, Gastroenterology 1992; Fernández, Gastroenterology 2007; Jalan, J Hepatol 2014 Profilaxis antibiótica en la cirrosis Norfloxacino 100 % 68% recurrrencia PBE al año 80 60 p<0,05 61% primera PBE al año 37-66% infecciones 40 10-20% 20% 20 7% 0 HDA PBE previa Ascitis PT<15g/l y: Child-Pugh>9 + bil >3 mg/dl o creat.>1,2 mg/dl, BUN>25 mg/dl o sodio<130 mEq/l Ginès, Hepatology 1990; Soriano, Gastroenterology 1992; Fernández, Gastroenterology 2007; Jalan, J Hepatol 2014 Profilaxis de infecciones en la cirrosis Jalan, J Hepatol 2014 Situaciones especiales Profilaxis • Hemorragia digestiva: - dudas sobre si es necesaria la profilaxis en Child-Pugh A Tandon, Clin Gastroenterol Hepatol 2014 - en pacientes con infecciones recientes por bacterias resistentes a quinolonas, no utilizar norfloxacino - en pacientes con infecciones recientes por BLEE, considerar nitrofurantoína en pacientes con función hepática preservada y ertapenem en pacientes con cirrosis avanzada Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014 • Profilaxis primaria de PBE: - proteínas bajas en líquido ascítico predisponen a PBE? Terg, J Hepatol 2014 • Profilaxis secundaria de PBE: - considerar retirar norfloxacino si mejoría importante del paciente Factores independientes asociados a las bacterias multirresistentes Multirresistencias en infecciones bacterianas Infección nosocomial Profilaxis a largo plazo con norfloxacino Infección reciente por bacterias multirresistentes Uso reciente de β–lactámicos Fernández, Hepatology 2012 HR 4,43 HR 2,69 HR 2,45 HR 2,39 Profilaxis de la PBE ¿Alternativas a norfloxacino? Rifaximina PYE: person-years of exposure Mullen, Clin Gastroenterol Hepatol 2014 Rifaximina PYE: person-years of exposure No se ha comparado rifaximina con norfloxacino en la prevención de infecciones en pacientes con cirrosis Mullen, Clin Gastroenterol Hepatol 2014 Profilaxis de la PBE ¿Alternativas a los antibióticos? Fisiopatología de la PBE Insuficiencia hepática Daño celular hepático Hipertensión portal Alteraciones hemodinámicas Disminución tránsito intestinal Alteraciones microbiota Alteraciones barrera intestinal - secretora (AMP, IgA, bilis) - mecánica: tight junctions - daño oxidativo - estado proinflamatorio: TNF-α Traslocación bacteriana patológica Factores genéticos (NOD2,TLR2) Alteraciones inmunológicas sistémicas y en líquido ascítico - déficits: fagocitosis, complemento - respuesta inflamatoria inadecuada: TNF-α, IL-6, ON Instrumentalización Jalan, J Hepatol 2014 Guarner, Semin Liver Dis 1997 Fisiopatología de la PBE Insuficiencia hepática Daño celular hepático Hipertensión portal Alteraciones hemodinámicas β-bloqueantes Procinéticos Disminución tránsito intestinal Evitar IBP Alteraciones microbiota Probióticos Alteraciones barrera intestinal - secretora (AMP, IgA, bilis) Antioxidantes - mecánica: tight junctions Ác. biliares - daño oxidativo - estado proinflamatorio: TNF-α Inmunomoduladores Traslocación bacteriana patológica Probióticos Factores genéticos (NOD2,TLR2) Probióticos Evitar IBP Inmunomoduladores Alteraciones inmunológicas sistémicas y en líquido ascítico - déficits: fagocitosis, complemento - respuesta inflamatoria inadecuada: TNF-α, IL-6, ON IBP: inhibidores bomba de protones Estatinas Instrumentalización Evitar instrumentalización Prevención de las infecciones en los pacientes con cirrosis • Uso de β-bloqueantes cuando están indicados • Evitar IBP cuando no sean necesarios • Evitar instrumentalización no imprescindible (catéteres venosos, sondas vesicales, exploraciones) • Prevención y tratamiento precoz de otras complicaciones de la cirrosis (HDA, encefalopatía, ascitis, edemas) • Restricción de la profilaxis antibiótica a los grupos de alto riesgo • Desescalar o retirar lo antes posible el tratamiento antibiótico según los resultados microbiológicos • Aislamiento de los pacientes infectados por bacterias multirresistentes • Lavado o desinfección de manos Pittet, Lancet 2000 Peritonitis bacteriana espontánea (PBE) • Infección del líquido ascítico sin foco séptico intraabdominal • La infección más frecuente en los pacientes con cirrosis junto a las infecciones urinarias • Hasta el 25% de los pacientes con cirrosis y ascitis presentan PBE • Característica de los pacientes con cirrosis y ascitis • Otras situaciones: sd. nefrótico, ascitis cardíaca, neoplásica Jalan, J Hepatol 2014 EASL, J Hepatol 2010 Martín-Llahi, Gastroenterology 2011 Moreau, Gastroenterology 2013 Peritonitis bacteriana espontánea (PBE) • Diagnóstico mediante paracentesis: - > 250 polimorfonucleares /mm3 - cultivo positivo < 50% • Mortalidad 20% • Una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal y ACLF (acute-on-chronic liver failure) • Causada por bacilos gramnegativos de origen intestinal pero incidencia creciente de cocos grampositivos Jalan, J Hepatol 2014 EASL, J Hepatol 2010 Martín-Llahi, Gastroenterology 2011 Moreau, Gastroenterology 2013 β-bloqueantes e infecciones en la cirrosis Tipo infección n Tipo estudio Probabilidad/ HR/OR (IC95%) PBE extrahospitalaria 230 2 randomizados: β-bloqueantes vs ligadura o esclerosis Prob. PBE comunitaria a 5 años: 18% vs 32% (p=0,02) PBE 644 metaanálisis 0,41 (0,27-0,64) Bajaj, APT 2013 infecciones 6596 retrospectivo base de datos 0,90 (0,59-1,36) Merli, Liver Int 2014 infecciones 400 prospectivo 0,46 (0,3-0,7) GonzálezSuárez, EJGH 2006 Senzolo, Liver Int 2009 Inhibidores de bomba de protones en la cirrosis Tipo infección n Tipo estudio HR/OR (IC95%) o incidencia Bajaj, APT 2009 PBE 140 retrospectivo 4,31 (1,34-11,7) Bajaj, APT 2012 infecciones graves 2536 retrospectivo base de datos 1,66 (1,31-2,12) Trikudanathan, Int J Clin Pract 2011 PBE 772 metaanálisis 2,77 (1,82-4,23) De Vos, Liver Int 2013 PBE 102 retrospectivo IBP: PBE 49%, no PBE 25%, p=0,01 Deshpande, J Gastroenterol Hepatol 2013 PBE 3815 metaanálisis 3,15 (2,09-4,74) anti-H2 1,71 (0,97-3,01) Min, APT 2014 PBE 1554 retrospectivo 1,39 (1,05-1,84) O´Leary, Clin Gastroenterol Hepatol 2014 infecciones 188 prospectivo 2,94 (1,39-6,20) Merli, Liver Int 2014 infecciones 400 prospectivo 2 (1,2-3,2) Mandorfer, PLoS One 2014 infecciones 607 retrospectivo 1,71 (0,85-3,44) Terg, J Hepatol 2014 infecciones PBE 519 prospectivo multicéntrico IBP: inf. 45%, no inf. 42% PBE 34%, no PBE 36% PBE 14 estudios metaanálisis 2,32 (1,57-3,42) Khan, EJGH 2015 Cumulative incidence of SBP (%) Cisapride como adyuvante de norfloxacino en la profilaxis de la peritonitis bacteriana espontánea n=94 pacientes con cirrosis y: • ascitis y proteínas en líquido ascítico < 10 g/l (profilaxis primaria), o • peritonitis bacteriana espontánea previa (profilaxis secundaria) Sandhu, J Gastroenterol Hepatol 2005 Probióticos como adyuvantes de norfloxacino en la profilaxis de la peritonitis bacteriana espontánea p NS n=110 pacientes con cirrosis y: • ascitis y proteínas en líquido ascítico < 10 g/l, o • bilirrubina sérica >2,5 mg/dl (profilaxis primaria), o • peritonitis bacteriana espontánea previa (profilaxis secundaria) Probióticos: • E. faecalis JPC • C. butyricum • B. mesentericus JPC • Bacillus coagulans Todos los pacientes recibieron norfloxacino Duración del tratamiento: 6 meses Pande, Eur J Gastroenterol Hepatol 2012
