Nuevos tratamientos en hemofilia

Nuevos tratamientos en
hemofilia
Carlos A. Ramírez
Clínica Colsanitas - IPS Especializada
XVIII Congreso Nacional Hemofilia
Septiembre - 2015
Grandes progresos en el tratamiento
desde 1970
Manejo actual muy seguro y efectivo, pero.....
 Requiere infusiones frecuentes
 Dificultades con accesos venosos
 Inmunogénicidad
 Alto Costo/disponibilidad
Retos para los nuevos factores en
hemofilia
 Mayor eficacia: Prolongación de la vida
media
 Más seguros y menos inmunogénicos
 Costo razonable y mayor disponibilidad
 Modo de administración menos invasiva
TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA
 El sangrado espontáneo se
relaciona directamente con
actividad FVIII <1%
 Factores con mayor vida media:
Principal suceso terapéutico en 25
años
Sangrados previstos x año
Por cada hora con FVIII <1% hay 1.4% incremento
en tasa anual de sangrado (IC 0. 21-62%)
12
10
8
6
4
2
0
0
20
40
60
80
100
120
Tiempo con factor FVIII por debajo 1% (horas x semana)
Collins et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2009; 7: 413-20
Tratamiento optimo en hemofilia
Skinner. Haemophilia 18 / suppl. 4 2012
 “Improving patient quality of life should drive
treatment decisions, not economics.”
 Niveles del 1%
“Totalmente insuficiente”
 Nivel “ideal” : 15% (“inalcanzable por costo”)
 “Incremenar los niveles a 3%-5% es un paso
hacia la dirección correcta.”
 Los productos de larga duración ayudan a lograr
este objetivo.
Nuevos productos
 Desarrollados con base en tecnología recombinante
 Productos en desarrollo
– Factor VIII y IX de larga duración
– Analogos al FVII
– Factor VIII porcino
– Biosimilares
– Factor VIII y IX transgénicos.
 Exito no garantizado
– Se requiere vigilancia cercana.
Ventajas de los productos de larga duración
Mayor efectividad en el tratamiento y calidad de vida de
los pacientes
 Mantener niveles > 1% continuos : mayor protección
 Menos venopunciones y menos uso de catéteres
 Menor dosificación para episodios de hemorragicas (demanda)
 Facilita manejo pacientes quirúrgicos
 Facilita el inicio temprano de profilaxis en niños
Más ventaja con Factor IX de larga duración
 La vida media se prolonga 5 veces ( vs FVIII ~2 veces)
Extensión de vida media
PEGilación
r FVIII
r FIX
r FVIIa
Fusión Fc
r FIX Fc
r FVII Fc
Fusión
albúmina
r FVIIa - Fp
r IX Fp
PEGilación
 Conjugacion de una proteinas terapéutica con PEG (polietilen glicol)

Altera propiedades fisico-químicas
– Tamaño (incremento )
– Conformación
– Union electrostática
– Hidrofobicidad (incorpora muchas moléculas de agua) .

Extiende la vida de circulación y reduce la frecuencia de dosis
– Incrementa la estabilidad de la droga.
– Protección de la degradación proteolítica
– Disminuye la excreción renal.
PEGilación
 No se han identificado alteraciones en seguridad con
productos PEGilados
 No incremento en formación de inhibidores en PPT
 Acumulación de moléculas de PEG sin Eventos Adversos
conocidos
 La exposición con factores de coagulación es menor que
con otros productos PEGilados con una extensa vigilancia
de seguridad.
 Se ha descrito respuestas anti - PEG clínicamente
relevantes ( p J. PEG-asparaginasa)
Fusión Fc de la Ig G

Los acs Ig G tiene vida media
muy larga.

El FcRn previene la degradación
de Ig G

Las moléculas unidas a las Ig G
tienen mayor vida media
Productos Fusionados con albúmina
 Albúmina: proteina natural abundante
 Transporta componentes naturales
(bilirrubinas, hormonas...)
 No origina respuesta inmune
 Vida media larga: aprox 19 días
 Uso en otros productos farmacológicos para
incrementar vida media
Nuevos FVIII de larga duración
Factor
Modificación
Estatus/Beneficio
rFVIII-Fc
Fusion a Fc de Ig G
Aprobado en USA
BAX 855
PEGilado (20KDa)
Sometido a aprobación
BAY 94-9027
PEGilación sitio específica
(Molécula PEG 60kDa)
Fase II/III- Mayor vida
media (1.7 veces) Sometido
a aprobación.
N8-GP
Glico- PEGilación sitio
específica (Molécula PEG
40kDa)
Fase III- Mayor vida media
(1.5 veces)
rhFVIII-SC
Cadena Sencilla FVIII
Alta afinidad por vWF-Fase
III
rFVIII-huCL
Producido en linea celula
humana
Glicosilación humana- Fase
III
Prolongación de Vida media
PEGilación
FVIII-Fc
18.8h
vs rFVIII (Advate)
N8-GP
vs varios FVIII
BAY 94-9027
vs rFVIII (Kogenate)
1.7
18.4h
1.6
18.5h
1.5
BAX 855
1.5
vs rFVIII (Advate)
Una sola cadena
CSL627
1.4
13h
vs rFVIII (Advate)
0
6
12
18
Horas
24
Estudios clínicos de r FIX larga
duración
Productos
Modificación
Fase
EStatus
III
Finalizado. Sometido a aprobación
Vida Media 4. 5 veces
N9-GP
PEGilación sitio
específico. Molecula
PEG 40KDa
rFIX- FP
(CLS 654)
Fusion Albúmina
II/III
Sometido a aprobación- Vida
media 4. 5 veces
rFIXFc
Fusión Fc
II/III
Aprobado en USA/Canada
vida media 3-4 veces.
Extension de vida media con FIX
de larga duración.
rFIX
19

rFIXFc
rFIX
Vida media
3-5 veces mayor
56
18
N9-GP
rFIX
93
17
rFIXFP
0
92
20
40
60
Horas
80
100
Profilaxis con r FVIII larga duración
Actualmente:
2 - 3 Infusiones por semana
Futuro:
1- 2 Infusiones por semana
Profilaxis con r FIX larga duración
Actualmente:
2 - Infusiones por semana
Futuro:
1- infusión cada 1-2 semanas
1
7
14
Tiempo promedio para mantener
una actividad coagulante de factor
de 1%
Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate
(subgrupo , N =28)
 Eliminación t 1/2 (horas)
– EHL: 19 (17-21)
– Advate: 12. 4 (11.1-13.9)
 Tiempo a 1% con 50 UI x kg ( dias)
– 4. 9 (4.4- 5.5)
– 3. 3 (3.0-3.7)
 Excreción (mL/Kg/h)
– 2.0 (1.7-2.2)
– 3.0 (2.7- 3.4)

rFVIII -Fc: Mayor via media , excreción disminuida vWFAg basal
correlación positiva con vida media de rFVII-Fc

Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo, N =28)
Mahlangu, et al Blood 2014; 123:317-25
Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate
(subgrupo , N =28)
Powell J et al Blood 2012; 119:3031-37
Estudio N9-GP
Negrier et al Blood
118: 2695-2701 ( 2011)
 16 pacientes >18 años FIX <2%, > 150 DE
 Dosis r FIX ( N9-GP) 25- 100 UI x kg
 T 1/2 93 horas ( 5 veces más que FIX usual)
 Recuperación 94% más alta que rFIX y 20%
más alta que pFIX
 No inhibidores
 Una reacción alérgica
Uno de los Nuevos rFIX con estudios fase III
FIX-glicoPEGilado
Actividad FIX promedio (dosis 50UI xkg)
0.8
Actividad F IX(U/mL)
Treatment
N9-GP
0.6
rFIX
pdFIX
0.4
0.2
0.0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Tiempo (horas)
Negrier et al Blood 2011; 118 : 2695-2701
EStudio de rFIX Fc
Powell et al New Eng J Med 369; 2314-23 ( 2013)
 123 pacientes: > 12 años, F IX < 2%, >100 DE
 Estudio fase III rFIX Fc vs rFIX
 Cuatro grupos de tratamiento:
– Grupo 1: Dosis inicial 50 U x kg
– Grupo 2: Dosis inicial 100 UI x kg cada 10 días
– Grupo 3: 20-100 UI con sangrados ( demanda)
– Grupo 4: Tto. para cirugía.
EStudio de rFIX FC
Powell et al New Eng J Med 369; 2314-23 ( 2013)
 T1/2 terminal: 82.1 horas.
 Tasa anual sangrado en grupos 1, 2 y 3; 3.0, 1.4
y 17.7
 En el grupo 2 54% de los pacientes tenían
intervalos de dosis mayores a 14 días.
 No inhibidores. No reacciones alérgicas
 90. 4% de los episodios de sangrado resuelven con
1 dosis
 Aprobado en USA: "Alprolix"
Estudios clínicos con r FVII de
larga duración
Productos
Modificación
Vida Media
Fase
Estatus
N7-GP
PEGilación sitio específico
(molecula PEG 40kDa)
5 veces mayor
II
Suspendido
rFVIIa (CSL 689)
Fusion Albúmina
3-4 veces mayor
I
Finalizado
BAY 86-6150
N- glicanes
2-3 veces mayor
II/III
Suspendido
rVIIa- FP
 NovoSeven tiene vida media de aprox 2. 5
horas.
 Se inserta una "linker" corto entre FVII y
albúmina
 Producido en Línea Celular CHO
 En estudio fase I , la vida media 6.1- 9.7
horas (promedio 8. 5 horas). Incremento 3-5
veces la vida media.
Golor et al J Thromb Haemostas 11; 1977-1985 ( 2013)
Conclusiones de los estudios clínicos
 Seguridad ?
– SI !!!
En estudios fase III en rFIX y r FVIII
 Preferencia del paciente ?
– SI !!! En estudios clinicos la mayoria de
paceintes continuaron tratamiento con el nuevo
producto.
 Mayor Eficacia ?
– SI
!!!
Precauciones
 Se han encontrado algunas fallas/problemas
– Se requiere vigilancia cercana
 Se han evaluado "pocos" pacientes.
– Inmunogenicidad? La mayoria de pacientes
estudiados
son previamente tradados.
– Riesgo de reacciones alérgicas
– Riesgo de trombosis ?
Monitorización en el laboratorio
clínico
 Cada Nuevo producto
requiere estandarización
específica de las pruebas de
laboratorio
Estrategias terapéuticas
alternativas
Inhibición de
TFPI
BAX 499
mAb 2012
Inhibición de
AT
Anticuerpo
biespecífico
ALN-AT3
ACE 910
Efecto Hemostático de mAb 2021
 Alta afinidad con TFPI KD = 25pM
 Sitio de unión para TFPI y FXa
 Reducción significativa en sangrados en modelos
animales
 Sangrado (cutícula) se reduce al menos 7 días con
una única dosis
 El estudio sugiere que "la neutralización del TFPI puede
ser una opción terapéutica novedosa en hemofilia"
Hilden et al Blood 2012; 119 : 5871-78
Anticuerpo Bi-específico anti IXa/X
 El Factor VIII es un cofactor necesario para el adecuado
ensamblaje del FIX y FX en la superficie plaquetaria.
 El anticuerpo monoclonal bi-específico ( ACE910) se una
al FVIII/IX de manera "similar" al FVIII permitiendo
acoplamiento de factores y generación de trombina
 No se afecta por la presencia de inhibidores.
 Admon. subcutánea (Vida media aprox 2 semanas en
primates)
Muto et al J Thromb Haemostas 12; 206-13 (2014)
Anticuerpo bi-específico anti IXa/X
 Este ac biespecífico genera Xa in vitro
 Se logra in vitro generación de Xa equivalente
a actividad de FVIII 1-10%
 Eficacia confirmada en Hemofilia Adquirida
 Estudios clínicos en humanos (Roche)
Muto et al J Thromb Haemostas 12; 206-13 (2014)
Conclusiones
(Reflexiones…)
1. Como cambiará la vida de los pacientes ?
2. Seguridad a largo plazo ?
3. Se pueden tratar “todos” los pacientes ?
4. Cual será el costo de los nuevos medicamentos ? Justifica
el beneficio ?
5. Cual será el impacto sobre los productos existentes ?
6. Que pasará con la terapia génica ?