Activación

De la inflamación aguda a la
respuesta adaptativa
Adhesión al
epitelio
Infección local, Infección local
invasión del
del tejido
epitelio
Expansión
linfática
Inmunidad
específica
Protección frente a la enfermedad (infección)
Mecanismos innatos
Mecanismos adaptativos
B. Díez - R. San Millán
Características de la inmunidad
Innata
Adaptativa
Desde invertebrados
Solo vertebrados
Inmediata
Tiene que generarse
Baja
Alta
Limitada
Muy amplia
Memoria
No
Si
Autoreactividad
No
No
Complemento,
proteínas de fase
aguda, citoquinas, IFN
Anticuerpos,
citoquinas
Fagocitos, NK
Linfocitos T y B
Evolutivamente
Actividad
Especificidad
Diversidad
Proteínas
sanguíneas
Células
B. Díez - R. San Millán
Antígeno
Cualquier sustancia
reconocida por el sistema
inmune específico
El sistema inmune puede reconocer casi
cualquier tipo de molécula biológica
•
Antígenos microbianos
Antígenos tumorales
Alergenos
Autoantígenos
B. Díez - R. San Millán
Immunógeno
Sustancia antígenica capaz
de desencadenar una
respuesta inmune específica
INMUNOGENICIDAD
Capacidad de una molécula
para provocar una respuesta
inmune específica medible,
humoral y/o celular
B. Díez - R. San Millán
Factores que afectan a la inmunogenicidad de las proteínas
Parámetro
Inmunogenicidad
aumentada
Inmunogenicidad
disminuida
Tamaño
Grande
Pequeño (PM>2500)
Dosis
Media
Alta o baja
Vía de entrada
Estructura/ composición
Forma
Similitud con proteínas
propias
Adyuvantes
Interacción con el MHC
del hospedador
Subcutánea > intraperitoneal >
> intravenosa o intragástrica
Compleja
Simple
Particulada
Soluble
Desnaturalizada
Nativa
Muchas diferencias
Pocas diferencias
Liberación lenta
Liberación rápida
Bacterias
Sin bacterias
Eficaz
Ineficaz
Inmunidad innata
Inmunidad adaptativa
RECONOCIMIENTO
B
T
ACTIVACIÓN
Th
+
+
2
Fagocitosis, inflamación
Presentación de antígeno
ELIMINACIÓN
1
+
Anticuerpos
1
2
+
+
Citoquinas
Perforinas
B. Díez - R. San Millán
La Respuesta Inmune Adaptativa
Características
 Especificidad
 Diversidad
 Memoria
 Especialización
 Autolimitación
 SIN autoreactividad
Fases
 Reconocimiento
 Activación
 Efectora
 Homeostasis
 Memoria
B. Díez - R. San Millán
Respuesta inmune adaptativa:
principales moléculas y células
Anticuerpos
Linfocito B
Linfocito Th
(T CD4)
Linfocito Tc
(T CD8)
APC:
células presentadoras de antígeno profesionales
Moléculas del MHC
MHC I
Célula dendrítica
Macrófago
MHC II
Linfocito B
B. Díez - R. San Millán
Reconocimiento del antígeno
en la respuesta adaptativa
BCR
LB
TCR
Anticuerpos
T
CD4
TCR
MHC
T
CD8
B. Díez - R. San Millán
Antigenos reconocidos por linfocitos
Antígenos reconocidos
por el BCR
Antígenos reconocidos
por el TCR
BCR
TCR
B
 Azúcares, lípidos,
proteínas, péptidos,
hormonas, ácidos nucleícos
 Conformación nativa
 Libres o unidos a células
Th2
 Péptidos
 Procesados y unidos
a moléculas del MHC
 Presentados por
otras células
B. Díez - R. San Millán
Moléculas que unen antígeno
BCR /anticuerpos
TCR
MHC (I y II)
Macromoléculas y pequeñas
sustancias químicas
Complejos péptido-MHC
Péptidos
Ag libre o celular
Ag unido a proteínas
celulares
Ag unido a proteínas
celulares
Nativo
Procesado
Procesado
Epitopos lineales y
conformacionales
Epitopos lineales
Epitopos lineales
Reconocimiento del Ag
Reconocimiento del Ag
Unión y presentación de Ag
Reconocimiento de antígeno por células B y T: diferencias

El LB reconoce antígenos aislados en su conformación
nativa (polisacáridos, lipopolisacáridos...)

EL LT únicamente reconoce antígenos proteicos asociados
a proteínas de la membrana celular denominadas:
Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad
(MHC I y MHC II)
mediante un proceso conocido como:
Presentación del antígeno
B. Díez - R. San Millán
Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa

Reconocimiento del antígeno

Activación:
 Proliferación linfocítica: expansión clonal
 Diferenciación: células efectoras y de memoria

Fase efectora

Regulación y Memoria
B. Díez - R. San Millán
La respuesta inmune adaptativa: fases
Reconocimiento
Activación
Efectora
Destrucción
del antígeno
Regulación
(homeostasis)
Memoria
Diferenciación
Inmunidad
humoral
Expansión
clonal
0
Inmunidad
celular
Apoptosis
7
14
Días posteriores a la exposición al antígeno
>30
Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa

Reconocimiento del antígeno

Activación:
Proliferación linfocítica: expansión clonal
Diferenciación: células efectoras y de memoria

Fase efectora

Regulación y Memoria
B. Díez - R. San Millán
Reconocimiento del antígeno
Los linfocitos y sus receptores para el antígeno

Linfocitos B: BCR
(B cell receptor),

Linfocitos T : TCR
(T cell receptor)
anticuerpos
Bases de la especificidad de
la respuesta adaptativa
Teoría de la selección clonal
B. Díez - R. San Millán
Teoría de la selección clonal
I. Cada linfocito tiene un solo tipo de receptor con
especificidad única.
II. La unión del antígeno con el linfocito adecuado induce
la activación de dicho linfocito.
III. De cada linfocito activado surgirán células efectoras
con receptores de igual especificidad que el linfocito
activado del que derivan.
IV. Mediante mecanismos concretos, y en fases tempranas
de su desarrollo, las células con receptores específicos
para moléculas propias, desaparecerán y NO se
encontrarán en el repertorio de linfocitos maduros.
Selección clonal
A partir de un progenitor común
surgen muchos linfocitos de
especificidades distintas.
Ag propios
Ag propios
Ag extraño
Células efectoras que eliminan el Ag
Por delección clonal se destruyen
muchos
linfocitos
inmaduros
autoreactivos.
Conjunto de linfocitos virgenes
maduros.
Linfocito específico activado
que se divide y diferencia
generando clones de células
efectoras.
B. Díez - R. San Millán
Inmunidad adaptativa
Inmunidad innata
m.o.2
m.o.1
m.o.1
m.o.3
B1
PAMP (estructuras comunes a
muchos patógenos)
m.o.2
m.o.3
B2
B3
Especificidad
Detalles moleculares de los
antígenos
Receptores
Diversidad limitada
Recombinación somática de
fragmentos génicos (TCR,
BCR). Diversidad elevada.
NO es clonal
Clonal
Codificados en línea germinal
(PRR)
En cada tipo celular múltiples
receptores iguales
SI
Distribución de
receptores
Diferencia
propio/extraño
Cada linfocito, receptor para Ag
con una especificidad diferente
SI
Respuesta inmune adaptativa: linfocitos B
Ag
mIgM
Linfocito B
Igb Iga
Célula
plasmática
ITAM
B. Díez - R. San Millán
CDR
Lugares de
unión al
antígeno
FR
Fab
Fc
B. Díez - R. San Millán
Respuesta inmune adaptativa: linfocitos T
Linfocito
T CD4
Th1
Linfocito
T CD8
CD3
CD3
a
b
g e
e d
Linfocito Tc
activado
Thf
z
z
Th17
Th2
B. Díez - R. San Millán
Presentación de antígeno: moléculas MHC
MHC
TCR
TCR
CD8
CD4
MHC II
MHC I
El LT solo reconoce péptidos asociados a proteínas de membrana celular,
Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (I y II),
mediante un proceso conocido como
presentación del antígeno
B. Díez - R. San Millán
Reconocimiento y presentación de antígeno
BCR
Linfocito Tab
Linfocito B
TCR
Péptido antigénico
MHC II
antígeno
Célula presentadora
de antígeno (APC)
B. Díez - R. San Millán
Complejo Principal de histocompatibilidad:
genes y moléculas
MHC
Cromosoma 6
Locus del sistema HLA
DP
DQ
DR
B C
A
E
G F
…
Clase III
Clase II
DP2
A11
B51
Cw7
Clase I
B5
1
DR103
Cw1
A11
DR53
DR3
DR7
DQ7
Cw5
B44
hepatocito
A2
A2
Cw5
macrófago
DQ2
DP4
B44
B. Díez - R. San Millán
Expresión codominante de los alelos MHC
B. Díez - R. San Millán
Polimorfismo y poligenia: implicadas en la diversidad
de moléculas MHC expresadas en un individuo
Polimorfismo
Poligenia
Polimorfismo y
poligenia
B. Díez - R. San Millán
Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa

Reconocimiento del antígeno

Activación:
Proliferación linfocítica: expansión clonal
Diferenciación: células efectoras y de memoria

Fase efectora

Regulación y Memoria
B. Díez - R. San Millán
Fases de la respuesta de linfocitos T
Reconocimiento
del antígeno
Activación
Expansión
clonal
Diferenciación
Funciones efectoras
Activación de
Mf, L B y otras
células
T CD4
efector (Th)
T CD4+
virgen
APC
IL-2R
IL-2
T CD8+
virgen
IL-2R
IL-2
T CD4 de
memoria
Destrucción de
células
infectadas;
T CD8 activación de Mf
efector (Tc)
T CD8
de memoria
Órganos linfáticos
Tejidos periféricos
Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa:

Reconocimiento del antígeno

Activación:
Proliferación linfocítica: expansión clonal
Diferenciación: células efectoras y de
memoria

Fase efectora

Regulación y Memoria
B. Díez - R. San Millán
Plasticidad de la respuesta T CD4
célula
dendrítica
linfocito
Th1
linfocito
T CD4 virgen
IL-2,
IFN-g
IL-1, IL-6,
IL-21,
IL-23
IL-21
IL-4
linfocito
Th17
Inmunidad frente a m.o.
intracelulares, virus.
Autoinmunidad
Inmunidad frente a
bacterias y hongos.
Autoinmunidad
linfocito
Thf
Colaboración T-B.
Respuesta humoral
linfocito
Th2
Inmunidad frente a
parásitos helmintos.
Alergia
B. Díez - R. San Millán
Respuesta celular adaptativa
Linfocito
T CD8
Linfocito
T CD4
Linfocito
Th1
Linfocito
Th17
Linfocito Tc
activado
B. Díez - R. San Millán
Funciones efectoras de los linfocitos Th17
linfocitos
Th17
IL-17
IL-22
Péptidos antimicrobianos,
moco, citoquinas y
quimioquinas
inflamatorias,
metaloproteasas
Citoquinas y
quimioquinas
inflamatorias
Producción y
reclutamiento de
neutrófilos
B. Díez - R. San Millán
Funciones efectoras de los linfocitos Th1: respuesta celular
linfocitos
Th1
IFNg
IFNg
LT, TNF
IL-2, IFNg
T CD8
Tc
Activación de
macrófagos
(destrucción de
patógenos)
Fijación de
complemento y
Ab opsonizantes
NK
Incremento de la
citotoxicidad
Activación de
neutrófilos
(destrucción
de patógenos)
B. Díez - R. San Millán
Activación de linfocitos T CD8
Activación de
T CD8 vírgenes
División de linfocitos T CD8
Linfocitos T CD8
activados destruyen
células infectadas
APC
MHC I
TCR
1 2
B7
CD28
+
IL2R
+
IL2
T CD8 birjina
Reconocimiento
división
diferenciación
Función efectora
B. Díez - R. San Millán
APC
B7
++
IFN-g
CD28
+ + T CD8
Th1
T CD8+ virgen
IL-2
IL-2
Tc
Th1
T CD8
Activación
completa de
linfocitos T CD8
Generación de células
efectoras y de memoria
B. Díez - R. San Millán
Células implicadas en la respuesta humoral
Linfocito
T CD4
Linfocito
Thf
Linfocito B
Linfocito
Th2
Célula
plasmática
B. Díez - R. San Millán
Funciones efectoras de los linfocitos Th2
linfocitos
Th2
Macrófago
activado
IL-4
IL-10
IL-4
Linfocito B
IL-5
Eosinófilo
Producción
de IgE
helminto
Anticuerpos
neutralizantes
(IgG)
Degranulación
de mastocitos
Activación +
atracción de
eosinófilos
Inhibición de
macrófagos
B. Díez - R. San Millán
Activación de los linfocitos B
Síntesis de
proteínas
nuevas
Expansión
clonal
Homeostasis
Célula efectora
(productora de Ab)
Ag +
2ªs señales
linfocito
B virgen
Diferenciación
linfocito
grande
(linfoblasto)
Linfocito B
de memoria
Thf
Apoptosis
B. Díez - R. San Millán
Estructura básica de los diferentes isotipos de anticuerpos
IgG
IgM
IgD
IgE
IgA
cadena J
cadena
J
IgA dimérica
IgM pentamérica
B. Díez - R. San Millán
Cada isotipo media
funciones diferentes
Los distintos isotipos
de inmunoglobulinas
están distribuidos
selectivamente en el
cuerpo
IgG
IgM
IgA
dimerica
IgE
B. Díez - R. San Millán
Funciones efectoras de los anticuerpos
Anticuerpos
Activación del
complemento
NK
Neutralización
de m.o. y
toxinas
Citotoxicidad
dependiente de
anticuerpos (ADCC)
Opsonización y
fagocitosis de
m.o.
Inflamación
Lisis de
m.o.
Fagocitosis de m.o.
opsonizados con
fragmentos del C´
B. Díez - R. San Millán
Circulación linfocitaria
Los linfocitos
vírgenes viajan por
la sangre a los
ganglios linfáticos
HEV
Los linfocitos
vuelven por la linfa
al conducto torácico
Los antígenos del foco
infeccioso llegan por la
linfa a los ganglios
linfáticos
Tejido periférico infectado
Ganglio
linfático
B. Díez - R. San Millán
Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa:

Reconocimiento del antígeno

Activación:
Proliferación linfocítica: expansión clonal
Diferenciación: células efectoras y de memoria

Fase efectora

Regulación y Memoria
B. Díez - R. San Millán
Respuesta inmune primaria vs secundaria
X Ag
Ag X+ Ag Y
Título de anticuerpos en suero
linfocitos anti-X
linfocitos anti-Y
respuesta
secundaria
anti-X
Linfocitos B
activados
LB
virgen
LB de
memoria
respuesta
primaria
anti-X
LB
virgen
Tiempo
LB
activados
respuesta
primaria
anti-Y
B. Díez - R. San Millán
Características de la respuesta inmune
Tiempo de
respuesta
Especificidad
Respuesta a
infecciones
repetidas
Innata
Adaptativa
horas
días
limitada y fija
diversa y
mejorada tras
los contactos
idéntica
(sin memoria)
mas rápida y
eficaz
(memoria)
B. Díez - R. San Millán
Respuestas beneficiosas / perjudiciales
Efecto de la respuesta al antígeno
Antígeno
Respuesta
normal
Respuesta
deficiente
Patógeno
Inmunidad
protectora
Inmunodeficiencia
Substancia
inocua
Alergia
No respuesta
(induce tolerancia)
Órgano
transplantado
Rechazo
Aceptación
(induce tolerancia)
Órgano propio
Autoinmunidad
Autotolerancia
Tumor
Inmunidad
antitumoral
Cáncer
B. Díez - R. San Millán
Alergia
Respuestas perjudiciales
del sistema inmune
alergenos
Ajeno
Sistema Inmune
Inmunodeficiencia
Autoinmunidad
Aloinmunidad
(Rechazo)
Trasplante
virus
Ajeno
Infección
oportunista
Autoantígeno
(propio)
Aloantígeno
(ajeno)
Ajeno
B. Díez - R. San Millán
Respuesta inmune: aplicaciones


Activa: vacunas

Pasiva: anticuerpos y citoquinas
X
X

Inmunoterapia
Técnicas diagnósticas
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
A
B
C
D
E
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
F
G
H
B. Díez - R. San Millán
¿Cómo conseguimos
inmunidad protectora?
De forma
activa
Natural
Artificial
De forma
pasiva
Natural
Artificial
X
X
B. Díez - R. San Millán
Bases de la vacunación
Infección
natural
Concentración de anticuerpos
Vacunación
toxoide
• Especificidad
• Memoria
toxina
Respuesta
primaria de
anticuerpos
Respuesta
secundaria de
anticuerpos
tiempo
Células de memoria
B. Díez - R. San Millán