Plataforma de almacenamiento, integración y análisis de

Plataforma de almacenamiento,
integración y análisis de datos
clínicos, genéticos, epidemiológicos
e imágenes orientada a la
investigación sobre patologías
complejas
Enfermedades complejas. Investigación translacional
Enfermedades complejas. Investigación translacional
Bioinformática aplicada al estudio de las
enfermedades complejas
Usuarios
NODO: Red de Farmacogenomica USC. Esquizofrenia
Dra. Mª Isabel Loza. Grupo Biofarma
NODO: Epidemiología enfermedades cardiovasculares
Dra. Dolores Corella. Grupo Epigem
NODO: Epidemiología cáncer
Dra. Nuria Malats. Grupo URRA
NODO: Red de Farmacogenomica USC.
Esquizofrenia
BioFarma USC
Biología de membranas y mecanismos de transducción de señales
en farmacología aplicada
BioFarma USC
Biología de membranas y mecanismos de transducción de señales
en farmacología aplicada
• 4 Profesores-investigadores universitarios
• 4 Psiquiatras clínicos
• 4 Investigadores Post-doctorales
• 8 Investigadores Pre-doctorales
• 4 Tesinandos
• 3 Técnicos del Laboratorio
• 1 Gestor Administrativo
Asociaciones
pacientes
BIOFARMA
FPGMX
Biobanco
Plataformas
INNOVATIVE
MEDICINES
EUROPE
USEF
Industria
BioFarma USC
Colaboraciones nacionales
BioFarma USC
Colaboraciones europeas
BioFarma USC
Colaboraciones EEUU
Investigación translacional en enfermedades complejas
Piloto: INVESTIGACION EN ESQUIZOFRENIA
Objetivo: mejorar la eficacia y la seguridad del
tratamiento antipsicótico aplicando los
conocimientos y las tecnologías
farmacogenómicas
• Biomarcadores diagnósticos, pronósticos y
terapéuticos
• Identificar y validar dianas y antidianas
La farmacogenómica: un cambio de paradigma
– La respuesta del
organismo a los cambios
del entorno tiene lugar por
un proceso de modulación
de proteínas.
– Las alteraciones de esta
capacidad de modulación
se relacionan con la
enfermedad y representan
el punto clave para la
intervención de los
fármacos.
…y la seguridad
• La mayoría de los
fármacos interacciona
con varias proteínas
además de sus dianas
terapéuticas.
• Estas interacciones
condicionan la seguridad
y son responsables de la
retirada del mercado del
20-30% de fármacos en
fases avanzadas de
ensayos clínicos.
…son las antidianas
Nuevo paradigma: quimiogenómica
Los esfuerzos deben dirigirse
a conocer los rangos variables
de afinidad por múltiples
dianas y antidianas de las
moléculas.
Las nuevas herramientas
biotecnologicas han cambiado
el paradigma: la asociación
del conocimiento
farmacogenómico/proteómico
con la química combinatoria y
la bioinformática permite el
abordaje simultáneo y la
optimizacion de candidatos,
acortando el proceso de I+D
de farmacos.
Fenotipo proteico modular
Modelos celulares recombinantes
Sinaptosomas
Células y tejidos humanos
BIOBANCO
Copetición de laboratorios y líneas de investigación
Componente epigenético
Modelos celulares recombinantes
Sinaptosomas
Células y tejidos humanos
BIOBANCO
Modelos animales
Copetición de laboratorios y líneas de investigación
Desarrollo neuronal y plasticidad
Modelos celulares recombinantes
Sinaptosomas
Células y tejidos humanos
BIOBANCO
Modelos animales
Copetición de laboratorios y líneas de investigación
Reelin [an extracellular
matrix (ECMP)protein] is
downregulated in
Schizophrenia
Funtional links with
cytoeskeleton
Protein clustering
into specific
membrane domains
Neuronal migration
Neurotranmitters
GPRCs
Importance of receptor
clustering for
conformation, function
and internalization Targets of antipsychotic
drugs
Neural plasticity
Migrating cells in
developing cortex of
rat embryo
5HT2AR
Analysis of the role of
reelin in GPRCs
clustering in
Schizophrenia
Human Lymphocyte
Reln-ir
Developing of
Biomarkers
Design of novel
pharmaceutical
targets
Modelos celulares recombinantes
Sinaptosomas
Células y tejidos humanos
BIOBANCO
Modelos animales
Copetición de laboratorios y líneas de investigación
Quimiofarmacogenómica
Modelos celulares recombinantes
Sinaptosomas
HTS
Células y tejidos humanos
BIOBANCO
Modelos animales
Quimigenómica
Copetición de laboratorios y líneas de investigación
Investigación translacional en psiquiatria
Investigación Básico/aplicada
Investigacion clinica
Protocolos diagnosticos
Y seguimiento
Imagen
Desarrollo de escalas
Epidemiología
Biomarcadores
Dianas terapéuticas
Diseñar nuevos fármacos
Estudio Farmacogenómico y Farmacoproteómico en Esquizofrenia
Caracterización clínica
Mapa de variabilidad genética para el gen HTR2A
Expresión de receptores 5-HT2A
A
pacientes esquizofrénicos DSM-IV
N=608
ev
ol
lo
ng
ep
i
ic
ho
t
yc
ps
OBJETIVO
ut
io
n
0
co
P=0.0242
OR=1,404
200
de
3´
so
5´
*
400
l
HTR2A
*
nt
ro
SNP
Bmax (fmol/mg protein)
600
*significant difference vs control (p<0.05)
ANOVA test
identificación y validación de biomarcadores
farmacogenómica y búsqueda de nuevas dianas terapéuticas
…estas intersecciones generan
miles de datos en investigacion
translacional
• Se requiere potente
ayuda informatica
medica para poder
analizarlos e
interpretarlos.
• La informatica
requiere identificar los
problemas reales y
validar sus soluciones
…estas intersecciones generan
miles de datos en investigacion
translacional
• Solamente creando y
refinando estándares se
aborda la complejidad del
puzzle de datos en esta
investigación
• Ontologías
• lenguajes unificados
• Procedimientos de
almacenamiento y
procesamiento para la
mayor rentabilidad y
abiertos a futura
extracción de
información.
Los nodos usuarios hemos
utilizado el entorno real para
definir las necesidades
informaticas en las
enfermedades complejas y
validar las soluciones
aportadas
Validación de herramientas y métodos desarrollados en Red
INBIOMED para estudios en enfermedades complejas
● VISIOM Aplicación web de gestión y procesado de imágenes
● OSIRIS Búsqueda automatizada de SNPs
● ZEHUTI Programa para la búsqueda de documentos relacionados con
otros de acuerdo con ontologías
● Modelo predictivo preclínico de eficacia terapéutica “in vitro” de
distintos grupos de neurofármacos con microarrays de expresión
génica y algoritmos de clasificación supervisados.
● PrePangea/Plataforma Inbiomed Automatización de la integración
de información clínica/patológica (muy heterogénea) procedente de
los hospitales
● ALIGERA eficiente gestión de muestras biológicas en cuanto a su
obtención,
almacenamiento,
distribución
y
situación,
con
requerimientos mínimos de personal
Validación de herramientas y métodos desarrollados en Red
INBIOMED para estudios en enfermedades complejas
• INBIOMED Manager
Aplicación Cliente que facilita la administración de la Plataforma
Inbiomed. Se han integrado distintas bases de datos públicas de
relevancia.
• Gestor de datos de expresión génica
• Aplicación cliente extensible para el análisis de datos procedentes
de experimentos de microarrays. (accede a bases de datos
externas e internas)
• Sistema para la Integración de CMBDs
• Aplicación para la integración federada y semántica de los CMBDs
de Hospitales
• Entorno de visualización y renderización 3D
Validación de herramientas y métodos desarrollados en Red
INBIOMED para estudios en enfermedades complejas
• SOC (Sistema de Orientación Clínica)
Herramienta visual de acceso a utilidades de ayuda a la decisión
médica. Análisis objetivo de los datos biomédicos mediante métodos
estadísticos y data mining.
• Blast2GO
Herramienta para investigación que simplifica el proceso de análisis y
caracterización funcional de grupos de secuencias y genes mediante
GO y métodos estadísticos
• Herramienta de recuento de células
Herramienta para el conteo y clasificación automática de células
marcadas en imágenes biomédicas mediante umbralización con
operadores morfológicos.
Validación de herramientas y métodos desarrollados en Red
INBIOMED para estudios en enfermedades complejas
•
•
•
•
•
•
Secpacker, EnzymeDigest.
Herramientas para análisis y trabajo con cadenas de ADN y ARN.
Herramienta de gestión de datos de microarrays en estudios
de cáncer de colon
VALFRECO-SIREN:
validación de un cuestionario de frecuencia de consumo de
alimentos a través de diarios o registros de dieta.
ONTOINBIOMED:
Homogeneización
ontologías
Base de datos
esquizofrenia,
semiautomática
de
asociación
de
datos
basada
en
genotipo-fenotipo
en
Automatización mediante el uso de minería de textos, integración
de bases de datos distribuidas e integración de UMLS.
Bussub y Buscon:
Herramientas bioinformáticas para la búsqueda de amplicones
Aplicación de procesamiento de imagen
VISIOM
ESCENARIO. ANTES
• El almacenamiento y la gestión de imágenes procedentes de
experimentos de biología molecular (Western blot, RT-PCR…) presenta
heterogeneidad de fuentes y formatos.
APORTACIÓN INBIOMED
• Procesamiento, almacenamiento e intercambio de imágenes en una
base de datos en formato web. Posibilita el estudio comparativo de
imágenes de distintas fuentes y formatos.
Aplicación de procesamiento de imagen
VISIOM
Búsqueda y selección automatizada de SNPs
OSIRIS
ESCENARIO. ANTES
• Recuperación de información para identificar y seleccionar genes candidatos
y SNPs en esquizofrenia según desequilibrio de ligamiento y de mapas de
alta densidad.
• Necesidad de consulta manual de bases de datos (dbSNP, HGVbase, TSC,
HapMap)
APORTACIÓN INBIOMED
• Identificación automatizada de artículos publicados relacionados con los
polimorfismos identificados en los genes de interés
• Automatización de la búsqueda de SNPs integrando diferentes aplicaciones
informáticas (OSIRIS, SNPator, PUPAs)
Búsqueda y selección automatizada de SNPs
OSIRIS
Búsqueda y selección automatizada
relaciones entre variables
ZEHUTI
ESCENARIO. ANTES
• La consulta de bases de datos (NCBI y otras) requiere una búsqueda
manual, por la dificultad para establecer automáticamente relaciones
coherentes entre variables de enfermedades complejas.
APORTACIÓN INBIOMED
• Clasificación de literatura científica básica y clínica por su similitud
conceptual con eficacia superior respecto a las búsquedas manuales y el
algoritmo PubMed “Related articles”.
Modelo predictivo
de eficacia de neurofármacos
ESCENARIO. ANTES
• Posibilidad de predicción de eficacia terapéutica de nuevas moléculas en fases
iniciales de I+D en función de los perfiles de regulación génica (DDT 2004:9;976983). Expresión de genoma total con microarrays (44000 genesx30
neurofármacosx2 caso/control =variables) después de tratamiento.
APORTACIÓN INBIOMED
• Utilización de algoritmos de clasificación supervisados para establecer perfiles
expresión génica como modelo predictivo in vitro de eficacia de tratamiento con
neurofármacos. Inclusión en cáscadas de screening HTS en estadíos iniciales
de desarrollo de fármacos. Desarrollo de modelos predictivos de eficacia
terapéutica y toxicidad.
Evaluación internacional de actividades realizadas por las RTICS
Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica
período 2003-2006, Área de Biomedicina
•
“la excelencia de su estructura, otorgando un gran valor al papel de
los usuarios para refinar estrategias de investigación, desde ciencias
básicas a epidemiología clínica y estudio de poblaciones”
“Modelo
de
organización
para
otras
Redes,
respecto
a
la
monitorización y distribución de esfuerzos conjuntos”, y que podría
enfocarse potencialmente como “proveedor de servicios a otras redes
en la integración y manejo de conocimiento a través de barreras
disciplinarias, institucionales, geográficas y gremiales en áreas
complejas”
Evaluación internacional de actividades realizadas por las RTICS
Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica
período 2003-2006, Área de Biomedicina
MÁXIMA CALIFICACIÓN: VALORACIÓN GLOBAL DE “EXCELENTE”
El informe final destaca que:
“la integración de conocimiento a través de distintos
niveles de investigación, plataformas tecnológicas y áreas de
estudio es un tema de gran importancia científica, social y
económica en todo el mundo y relevante para todas las redes
temáticas o futuros CIBER”