Tiroides ISEAS
Anuncio
Fisiología de la Glándula tiroides. Desarrollada por: Luis Alberto Isea M. Clases Fisiología Normal. 2012. Embriología y desarrollo. La glándula tiroides es una de las glándulas endocrinas más importantes del organismo. Su producto de secreción, las hormonas tiroideas (T3, T4, rT3), juegan un papel fundamental en el control del metabolismo, crecimiento y diferenciación celular, y regulación de la homeostasis. Sus precursores sintéticos: monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT) están presentes en múltiples clases de invertebrados, sin embargo, la organización celular en forma de tejido tiroideo solo se evidencia en animales vertebrados, de hecho, se encuentra en todas las especies, organizándose, sin embargo, en diferentes estructuras anatómicas. En el humano, la tiroides es la primera glándula en desarrollarse, y ya desde los 16 días de gestación se empiezan a evidenciar sus primordios. Nace embriológicamente del endodermo del intestino anterior, a partir del piso de la lengua (intestino faríngeo), donde surge el primordio tiroideo, cuyas células van proliferando y descendiendo por la cara anterior del cuello, dejando el camino de un conducto, denominado conducto tirogloso, colocándose así en su posición final por delante de la tráquea, alrededor del día 50 de gestación. Normalmente, el conducto tirogloso desaparece completamente alrededor del segundo mes de vida posnatal, dejando un pequeño bulto en la unión de los tercios medio y posterior de la lengua, denominado foramen ciego. Los restos del conducto tirogloso adyacentes al tejido tiroideo se organizan conformando el lóbulo piramidal de la glándula. Durante este desarrollo y migración embrionaria pueden presentarse alteraciones, pudiendo quedar tejido ectópico glandular en la lengua, mediastino, e incluso corazón, o más frecuentemente, la persistencia de remanentes del conducto tirogloso, dando origen a los llamados quistes tiroglosos en la vida posnatal. La ontogenia de la función tiroidea y su regulación en la vida fetal están bien definidas. Las futuras células foliculares adquieren la capacidad de sintetizar tiroglobulina alrededor del día 29 de gestación, alcanzando posteriormente la capacidad de yodación y síntesis de T4 en la undécima semana, incrementando progresivamente sus niveles plasmáticos. Las hormonas tiroideas son fundamentales para el desarrollo fetal, permitiendo la mielinización y organización sináptica del sistema nervioso central, entre otros. Su déficit intrauterino provoca serias consecuencias posteriores al nacimiento, como un retraso mental severo, como parte de una enfermedad denominada cretinismo. Anatomía: - - - - Está conformada por 2 lóbulos, uno derecho y uno izquierdo. De manera inconstante, se presenta un lóbulo medio o piramidal, como vestigio embrionario. Ambos lóbulos suelen estar conectados por un istmo medioventral. El lóbulo derecho es más grande y vascularizado que el izquierdo. Es una de las glándulas endocrinas más grandes del organismo, pudiendo alcanzar un peso entre 15 a 20 gr en el adulto. La glándula tiene una alta tasa de proliferación, aumentando su tamaño desde 1 gr (en el nacimiento) hasta 1520 gr de peso en la etapa adulta, o incluso mucho más en ciertas patologías que llevan a un aumento de la proliferación del tejido tiroideo y del tamaño glandular (bocio). Tiene una rica irrigación, proveniente de las Arterias tiroideas superiores (ramas de la A. carótida externa), Arterias Tiroideas Inferiores (ramas de la A. subclavia) y la Arteria Tiroidea Ima (inconstante, rama del arco aórtico). Es el órgano que presenta mayor tasa de flujo sanguíneo en relación con su peso (4-6ml/min/gr), superando incluso al riñón (3ml/min/gr). Su drenaje venoso es a través de las venas tiroideas superiores, medias, inferiores y anteriores, a la vena yugular interna. Presenta una rica inervación tanto simpática, como parasimpática. Dicha inervación es vasomotora, no influye directamente sobre la secreción La ubicación de la glándula y sus relaciones puede evidenciarse en la siguiente figura: (ver figura 1) Figura 1. Ubicación y relaciones de la glandula tiroides. A. Se evidencia la localización pretraqueal de la tiroides, la presencia de los 2 lobulos, unidos por el istmo ventromedial. B. Relacion de la glandula tiroides con la traquea, esofago y grandes vasos. C. Morfología de la glandula, evidenciada durante una gammagrafia tiroidea (marcaje con yodo radiactivo). SABIAS QUE… De acuerdo a su localización anatómica, la glándula tiroides es la única glandula endocrina que puede ser facilmente visualizada y examinada durante una exploración clínica. El examen físico de la tiroides debería realizarse de rutina en todo paciente que acude a nuestra consulta. Histología: - - La unidad funcional de la glándula es el folículo tiroideo, constituido por un grupo de células epiteliales foliculares cuboideas (tirocitos), encargadas de sintetizar las hormonas tiroideas. (Ver figura 2) Su superficie apical rodea a un material proteico, claro, eosinofilico (coloide), el cual constituye el centro de la unidad folicular y representa la mayor parte de la masa tiroidea, conformado por la proteína tiroglobulina, almacén de las hormonas tiroideas. Las células foliculares varían en altura de acuerdo al grado de actividad, pudiendo ir de células cuboideas (inactivas) a células cilíndricas (activas). Dichas células se encuentran separadas por una membrana basal rica en glicoproteínas, la cual las separa de los capilares subyacentes. A la microscopía electrónica, las células foliculares tiene muchas características similares a otras células secretoras. Posee un retículo Endoplasmico rugoso bien desarrollado, encargado de la síntesis de la tiroglobulina, así como un aparato de Golgi prominente, responsable de la glucosilación de la misma. En su porción apical, la célula folicular posee una serie de microvellosidades, las cuales, bajo la estimulación por TSH, permiten la endocitosis del coloide, su desplazamiento a los lisosomas citoplasmicos y la liberación de las hormonas tiroideas almacenadas en la tiroglobulina. - Un segundo tipo de células secretoras se encuentran en la tiroides, dispersas entre las células foliculares se encuentran las células parafoliculares (Células C), las cuales migran de la cresta neural y se originan a partir del último par de bolsas faríngeas. Histológicamente, se encuentran en el intersticio folicular y son ricas en mitocondrias. Son las encargadas de la producción de calcitonina, una hormona reguladora del metabolismo fosfocalcico. SABIAS QUE…. Las neoplasias medulares de tiroides derivan de la proliferación excesiva, no regulada, de las células C parafoliculares, caracterizándose por presentar niveles plasmáticos elevados de calcitonina. Sin embargo, en vista de que dicha hormona no cumple con una función fisiológicamente relevante en humanos, no se alteran los valores sanguíneos de calcio o fosforo. Figura 2. Histología de la tiroides. A. Vista, a bajo aumento, de un corte con tinción H-E de la glandula, destacando la presencia de multiples foliculos tiroideos, rellenos de coloide eosinofilo, rodeados de celulas foliculares. B. Vista, a mayor aumento, de un foliculo tiroideo, se observa todo el material amorfo eosinofilico en su interior, rodeado por las celulas cubicas foliculares, y las celulas parafoliculares entre los foliculos. Oligoelementos requeridos: La función de la glándula tiroides es la de producir la cantidad adecuada de hormonas tiroideas para satisfacer las necesidades orgánicas. Diariamente se producen alrededor de 85 mcg de T4, los cuales pasan al coloide, y son almacenados juntos con los restantes 5000- 7000 mcg de T4, esperando su liberación. Para mantener su función, la tiroides necesita de dos oligoelementos básicos: - Yodo: Las hormonas tiroideas (T4 “tetrayodotironina” y T3 (triyodotironina) derivan de la yodación de residuos de tirosina de la molécula de Tiroglobulina, de tal manera que el yodo es esencial para su síntesis. Los requerimientos diarios son del orden de 100-150 mcg/dia (aumentando con el embarazo y según la edad). Su principal fuente son los alimentos de origen marino. También se puede encontrar en los suelos, de tal manera que alimentos cosechados en suelos ricos en yodo también contienen concentraciones importantes. Por lo general, mientras a mayor altitud se encuentren los suelos menor concentración de yodo presentan. De tal manera, que las poblaciones ubicadas a mayor altitud son las que mayor riesgo tienen de presentar patologías por déficit de yodo. Se estima que aproximadamente mil millones de personas, a nivel mundial, viven en regiones con déficit de yodo, desarrollando, por lo general, un recrecimiento de la tiroides (bocio endémico) en base a una mayor estimulación por TSH (para tratar de compensar la tendencia a la disminución de la síntesis hormonal). De hecho, el bocio endémico es la primera causa de hipotiroidismo a nivel mundial. Debemos destacar el riesgo que conlleva esta patología en mujeres embarazadas, en quienes el déficit de hormonas tiroideas puede provocar alteraciones significativas del desarrollo neuronal fetal (cretinismo endémico). Con la finalidad de contrarrestar esto, una importante medida de salud pública ha sido la yodación de los alimentos (ejemplo, la sal marina), de tal manera que aumentamos el aporte diario de yodo (a 150-200 mcg/dia), añadiéndole a la sal marina 100 ppm de yodo. El yodo se absorbe rápida y eficientemente por el tracto gastrointestinal, alcanzando una tasa de 90%, compensando así su perdida diaria por la orina y, en menor medida, por las heces. El yodo circula en el plasma en forma de yoduro y es rápidamente por la tiroides. Sus concentraciones plasmáticas normales son muy bajas (10-15 mcg/L). La tiroides es el principal reservorio de yodo en el organismo, almacenando 70 a 80% del total de reservas. El contenido total de yoduro en la glándula es de 7500 mcg aproximadamente, la mayoría en forma de yodotirosinas. En vista de la relación embriológica entre la tiroides y el tracto gastrointestinal, las glándulas salivales y gástricas también son capaces de incorporar yodo a sus secreciones exocrinas, sin embargo, dicha incorporación y secreción es independiente de la regulación hormonal por TSH. - Selenio: oligoelemento necesario para la actividad de enzimas antioxidativas y desyodasas periféricas. Las enzimas antioxidativas (sistema del glutatión), son necesarias para evitar el posible estrés oxidativo derivado de la producción de radicales libres con la síntesis hormonal. Las desyodasas son selenoenzimas encargadas del metabolismo de las hormonas tiroideas (remueven yodo de las mismas), se encuentran tanto a nivel de la tiroides como a nivel periférico). Sus requerimientos diarios están por el orden de los 55-70 mcg/día. Está presente en las plantas, pescado y carnes. SABIAS QUE… Los trastornos tiroideos más frecuentes en el mundo son el bocio y el cretinismo endémico, enfermedades que ocurren como consecuencia de una disminución del aporte de yodo. De hecho, son las enfermedades endocrinas más comunes a nivel mundial. Síntesis hormonal: La síntesis de las hormonas tiroideas se lleva a cabo en una serie consecutiva de pasos, (ver figura 3): 1) Captación de yoduro por parte del tirocito: El primer paso necesario para la síntesis hormonal es la captación activa de yoduro (I-) por parte del tirocito (atrapamiento de yodo). En vista de la diferencia de gradiente de yoduro entre el plasma y el citoplasma de la célula folicular, se hace necesaria la actividad de una proteína transportadora, ubicada en la cara basal de la célula, denominada NIS (Na+/I- symporter), una glicoproteína, de 643 aminoácidos, que permite la entrada de un ión yoduro al interior celular, en contra del gradiente, gracias a la energía que aporta la entrada de dos iones sodio a favor de su gradiente electroquímico, constituyendo así un sistema de transporte activo secundario. (Ver figura 3). Para su correcto funcionamiento, necesitamos mantener el gradiente de sodio al medio intracelular, por la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa de la membrana plasmática. Así favorecemos la entrada y concentración de yoduro al medio intracelular, el cual será utilizado en la yodación de la Tiroglobulina y formación de las hormonas tiroideas. Hay que destacar que dicho pool de yodo intracelular deriva tanto de la captación plasmática como del reciclaje del yodo, en forma de yodotirosinas (MIT y DIT), que no hayan sido incorporadas en la síntesis hormonal. El yodo se retira de los precursores hormonales por acción de una desyodasa intratiroidea y pasa a formar parte del pool, esperando su reciclaje y reincorporación a la tiroglobulina (ver más adelante). El transportador NIS no es específico de la tiroides, sino que también se presenta en las glándulas salivales, la mama, las glándulas gástricas, el sincitio y citotrofoblasto, glándulas que también concentran yodo. En la glándula mamaria, el NIS es el responsable de la incorporación de yodo a la leche materna, constituyendo así la fuente principal de aporte de yoduro, necesario para la síntesis hormonal en el recién nacido y lactante. La actividad del transportador es estimulada por la acción de la TSH (al ser esta la responsable de la estimulación global de la síntesis hormonal), aumentando su transcripción y expresión en la membrana plasmática. Igualmente, es inhibida competitivamente por la acción de iones como el perclorato (ClO4-), pertecnato (TcO4-) y tiocianato (SCN-). 2) Oxidación del yoduro a yodo y formación de precursores: El siguiente paso consiste en la oxidación (perdida de un electrón) de yoduro (I-) a yodo (I), necesaria para su incorporación a los residuos de la tiroglobulina (organificación del yodo) y la formación de los precursores inactivos (yodotirosinas). La enzima responsable de este proceso, así como del resto de etapas de la síntesis hormonal, es la tiroperoxidasa (TPO), una glicoproteína y hemoproteina, presente en la membrana apical del tirocito. Para este proceso, el yoduro es exportado a través de la membrana apical del tirocito, hacia el espacio extracelular, por la acción de la proteína transportadora pendrina. Una vez en el espacio extracelular, ocurre el proceso de oxidación. (ver figura 3). Con la finalidad de permitir la reacción de óxido-reducción, se necesita un aceptor para el electrón liberado desde el yoduro, papel que jugara el peróxido de hidrogeno (H2O2). Por lo tanto, se produce la activación de una enzima denominada Dual oxidasa (DUOX1 y 2), una glicoflavoproteina anclada en la membrana apical, que genera una cascada de reacciones comenzando con la oxidación del NADPH (derivado de la vía de las pentosas intracelular) al oxigeno molecular para producir el radical superoxido (O2-), el cual posteriormente por la superoxido dismutasa, se convierte en H2O2 (peróxido de hidrogeno). El H2O2, en una reacción dependiente de la tiroperoxidasa, recibe el electrón del I- y se convierte a H2O, permitiendo así la oxidación final del I- a I. Debemos destacar que todas estas reacciones de óxido-reducción se producen en el espacio extracelular con la finalidad de proteger al medio intracelular de las especies reactivas de oxigeno (radicales libres) generadas durante las mismas. SABIAS QUE… La pendrina es una proteína que no solo se expresa en los tirocitos, sino que también aparece en el túbulo proximal renal (como un intercambiador cloruro-bicarbonato) y en el oído interno (participando en la generación del potencial endococlear). Las mutaciones en el gen que codifica para la pendrina, son responsables del síndrome de Pendred, una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por hipoacusia neurosensorial y bocio (por disminución en la síntesis de hormonas tiroideas). Continuando el proceso de síntesis, el yodo debe ser incorporado a los residuos tirosil de la proteína tiroglobulina, proceso conocido como organificación del yodo. La Tiroglobulina es una glicoproteína homodimérica de 660 kD, codificada en el cromosoma 8, la cual sirve como nicho para la síntesis y almacén de las hormonas tiroideas. Una vez que es sintetizada en el RER, y glicosilada en el aparato de Golgi, es secretada al coloide, donde la enzima TPO es la encargada de incorporar el yodo a los residuos tirosil presentes en determinadas secuencias de la proteína (secuencias hormogenicas), de tal manera, que se produce la yodación de la Tiroglobulina y la formación de los precursores hormonales: MIT (monoyodotirosina, si se incorpora solamente un átomo de yodo a la tirosina) y DIT (diyodotirosina, si se incorporan dos átomos de yodo). Es de destacar que la Tiroglobulina es la proteína más eficaz y eficiente para servir como nicho de las hormonas tiroideas, presentando 134 residuos tirosil, de los cuales solo 25 a 30 son yodados, sin embargo, no es exclusiva, en ciertas patologías, otras proteínas, como la albumina, pueden actuar como nicho, siendo menos eficaz. (Ver figura 3) 3) Acoplamiento de las yodotirosinas: Con la finalidad de completar el proceso de síntesis hormonal, se procede al acoplamiento de los precursores recién formados (MIT y DIT), proceso dependiente de la acción de la TPO. Al acoplar un MIT con un DIT, se produce T3 (triyodotironina); mientras que al unir un DIT y un DIT, se produce T4 (tetrayodotironina). (Ver figura 3) Debemos acotar que la síntesis de T4 sobrepasa a la T3 en un cociente 15:1, siendo esta el principal producto de secreción de la glándula tiroides. En condiciones de adecuado aporte de yodo, por cada molécula de Tiroglobulina se producen 7 MIT, 5 DIT, los cuales quedan como precursores yodados, no acoplados, 3 moléculas de T4 y 1/5 T3 (1 de cada 5 Tiroglobulinas contienen T3). SABIAS QUE… Las enfermedades autoinmunes de la glándula tiroides son frecuentes, y se relacionan con el reconocimiento de antígenos propios de la célula folicular como proteínas extrañas. La enzima TPO es el antígeno microsomal más importante del tirocito, y suele ser blanco de anticuerpos anti-TPO, los cuales desencadenan una reacción autoinmune que conlleva a la infiltración linfocitaria y destrucción del parénquima tiroideo, siendo esta la principal causa de hipotiroidismo en países desarrollados, como parte de la enfermedad denominada Tiroiditis de Hashimoto. 4) Secreción de las yodotirosinas: La tiroides se caracteriza por ser una glándula endocrina que presenta un gran almacén hormonal, con una tasa de intercambio diaria relativamente baja (1% diario), permitiendo mantener una reserva significativa y mantener las concentraciones plasmáticas de la hormona en caso de cualquier alteración del proceso de síntesis. En la glándula madura existe una reserva de 5000 mcg de T4, suficiente para mantener un estado eutiroideo (normal) por al menos 50 días. Una vez sintetizadas y almacenadas las hormonas en el coloide, para su liberación debemos reabsorber dicho coloide, liberar las hormonas de la Tiroglobulina y pasarlas a la sangre. Dicho proceso es estimulado por la TSH (al igual que todo lo relacionado con la glándula), e involucra procesos de macro y micropinocitosis, requiriendo la unión de la tiroglobulina con el receptor megalina, permitiendo la invaginación de coloide, formación de un fagolisosoma, traslado al lisosoma y degradación de la Tiroglobulina, por la catepsina D, liberando el MIT, DIT, T4 y T3 almacenados. Antes de liberarse las hormonas, actúa una desyodasa intratiroidea (yodotirosina deshalogenasa), la cual va a movilizar el yodo de los precursores (MIT y DIT) no utilizados, permitiendo su reciclaje. (ver figura 3) De igual manera, la desyodasa tiroidea D1 permite la conversión de algunas moléculas de T4 a T3, antes de liberarse, pasando de una relación de T4/T3 sintetizada en la tiroglobulina 15:1, a una relación al secretarse 10:1. Las hormonas, salen del tirocito a través de un transportador basal denominado MCT-8. La glándula tiroides también es capaz de producir, en mucha menor cuantía, una forma usualmente inactiva de yodotirosinas, denominada T3 reversa (rT3), constituyendo menos del 5% del total de hormona liberada. Debemos destacar la acción de ciertos fármacos como el propiltiouracilo (PTU) y el metimazol (Tapasol®), los cuales actúan como inhibidores de la acción de la TPO, disminuyendo la síntesis de las hormonas tiroideas en todos sus niveles. Figura 3. Pasos de la sintesis de hormonas tiroideas. Regulación de la secreción: La glándula tiroides tiene la gran capacidad de regular su secreción por 2 mecanismos: una autorregulación independiente de los niveles de TSH; y el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, mediado por la acción de la TRH y TSH - Autoregulaciòn: se puede definir como la capacidad de la glándula tiroides de modificar su función para adaptarse a cambios en la disponibilidad de yodo, de forma independiente de la TSH hipofisiaria. De tal manera que el propio tirocito, solamente sensando los niveles de yodo plasmáticos e intracelulares tiene la capacidad de adaptar la secreción hormonal. Ante un déficit en el aporte de yodo, disminuye la relación DIT/MIT, así como la relación T4/T3, produciéndose una síntesis preferencial de T3, por lo que puede evidenciarse un aumento de la secreción de T3, a pesar de la caída de los niveles de T4 plasmáticos; igualmente aumenta la actividad encefálica de D2, aumentando la producción intracelular de T3, y disminuye la actividad de la D3, ralentizando la tasa de inactivación hormonal (ver más adelante). Por el contrario ante un aumento brusco del aporte de yodo, usualmente por un exceso de aporte farmacológico (medios de contraste yodados, uso de amiodarona, yodo-povidona) se produce una disminución en la síntesis hormonal (para no generar un estado súbito de hipertiroidismo), mediado por la disminución de la actividad del NIS, NADPH oxidasa, TPO, entre otras, fenómeno conocido como efecto Wolff-Chaikoff, dicho efecto permite a la glándula mantener los niveles de T4 y T3 normales por un tiempo, sin embargo, de continuar los niveles elevados de yodo, se perderá dicho efecto y aumentara la síntesis hormonal, escape al efecto de Wolff-Chaikoff - Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides: Se establece un eje de control neuroendocrino entre el hipotálamo, la hipófisis y la glándula tiroides, capaz de sensar los niveles plasmáticos de la fracción libre hormonal, y actuar de manera acorde para mantener los valores normales. El hipotálamo, a nivel de la región parvocelular del núcleo paraventricular produce TRH, la primera hormona hipofiseatropica identificada y la hormona peptídica con la secuencia más pequeña conocida hasta ahora, un simple tripeptido (pyroGlu-His-Pro-NH2), derivado de la pre-pro-TRH mediante clivaje enzimático que involucra a convertasas de prohomornas (PC1/2). Esta hormona es liberada por un proceso de neurosecreción en la eminencia media, para entrar a los capilares del plexo primario hipotalámico, y dirigirse mediante las venas porta largas a las células tirotropas de la hipófisis. Se une a receptores acoplados a proteína G, activa la fosfolipasa C y aumenta los niveles de IP3 y DAG, induciendo la transcripción y liberación de TSH, la cual es la principal hormona responsable de inducir la síntesis de hormonas tiroideas. (Ver figura 4). También se ha postulado que la TRH puede actuar como un factor liberador de prolactina (PRH), y en pacientes hipotiroideos (con altos niveles de TRH y TSH), puede asociarse una hiperprolactinemia. La TRH también se expresa en otras áreas corticales (corteza, neurohipofisis, medula espinal) e incluso en la periferia (células pancreáticas y el tracto gastrointestinal), implicando un posible papel de neurotransmisión y/o neuromodulación. Este péptido es rápidamente degradado, en el SNC, por acción de una enzima específica, la ectopeptidasa degradadora de TRH. La TSH es el principal regulador morfofuncional de la glándula tiroides. Es una glicoproteína, liberada por las células tirotropas de la porción anteromedial de la adenohipófisis. Está constituida por 2 cadenas, alfa y beta, codificadas inclusive en cromosomas distintos. La cadena beta es la responsable de la especificidad de la acción hormonal (es la única reconocida por el receptor), mientras que la cadena alfa es homologa a otras hormonas (FSH, LH y hCG). Su síntesis, glicosilación y liberación es estimulada por la TRH e inhibida por las hormonas tiroideas. Dicha glucosilación es fundamental para protegerla de la degradación intracelular y permitir su plegamiento y actividad normal. Su liberación se evidencia en forma pulsátil y circadiana. Los pulsos de TSH se caracterizan por fluctuaciones plasmáticas a intervalos de 1 a 2 horas, y su amplitud disminuye durante el ayuno o enfermedad. Su variación circadiana se caracteriza por un pico nocturno, antes de dormir, y es independiente de los niveles de T3, T4 y cortisol. Cuando se retrasa el inicio del sueño, aumenta la amplitud y duración de dicho pico nocturno de secreción. La TSH es la responsable de estimular virtualmente todas las etapas de la síntesis hormonal: estimula la actividad del NIS, la entrada de glucosa a la célula (y su derivación a la vías de las pentosas, para la producción de NADPH), la NADPH oxidasa, la TPO, la endocitosis del coloide, la actividad de la D1, la vascularización de la glándula, el crecimiento celular, entre otras. Es decir, la TSH estimula todo lo relacionado con los pasos de la síntesis hormonal. Se une a un receptor acoplado a proteína G (TSH-R), estimulando a una proteína Gs, que activa a la adenil Ciclasa, y aumenta los niveles de AMPc intracelular. Sin embargo, se ha postulado que el TSH-R también puede provocar la activación de proteínas Gq, estimulando la producción de IP3, DAG y el aumento de los niveles de Ca++ intracelular. (Ver figura 4 y tabla 1). El receptor para TSH también se encuentra en osteoclastos, fibroblastos, adipocitos, adipocitos retrooculares y la piel. SABIAS QUE… Como parte de los trastornos autoinmunitarios de la tiroides, en la Enfermedad de Graves, se producen autoanticuerpos estimulantes del TSH-R, los cuales tienen la capacidad de unirse al sitio activo del receptor y activarlo, en ausencia de TSH. Esta estimulación continua produce un aumento de la secreción hormonal y del crecimiento glandular, provocando un bocio hiperfuncionante. De igual manera, estos anticuerpos pueden actuar sobre los adipocitos y fibroblastos retroculares (que también presentan TSH-R), aumentando la producción de matriz extracelular e induciendo una hipertrofia celular, lo que provoca una protrusión bilateral del globo ocular (exoftalmos). La enfermedad de Graves es la primera causa de hipertiroidismo a nivel mundial. Efecto sobre el tirocito Mecanismo Celular Aumento de la expresión del NIS y mayor captación de Producción de AMPc yoduro Mayor eflujo de I- hacia la luz folicular PLC, IP3, DAG Aumento en el flujo sanguíneo hacia la glándula Se postula un aumento en la producción de NO Aumento en la síntesis de H2O2 PLC, IP3, DAG Aumento de la síntesis de tiroglobulina y TPO Producción de AMPc Aumento de la pinocitosis de la tiroglobulina Producción de AMPc Aumento de la actividad del MCT-8 Producción de AMPc Mitogenesis celular Producción de AMPc, IP3, DAG Tabla 1. Efectos de la TSH sobre la función de la célula folicular y mecanismo de transducción de señales involucrado. Podemos evidenciar que los efectos de la TSH sobre el tirocito, involucran tanto el metabolismo del yodo, como la síntesis y secreción de las hormonas tiroideas. Actuando fundamentalmente mediante el aumento de los niveles de AMPc intracelulares, sin embargo, se han postulado otras rutas de transducción de señales, como la producción de IP3 y DAG. El presente eje de control neuroendocrino forma parte de un sistema de retroalimentación negativa, siendo los niveles de hormonas tiroideas la variable a controlar, estableciendo un valor “set point” en relación con los niveles plasmáticos fisiológicos. La secreción de TSH es inversamente proporcional a los niveles hormonales, de tal manera que una desviación del “set point” provoque una respuesta compensadora apropiada en la secreción de TRH, TSH y la actividad glandular, desplazando los valores plasmáticos nuevamente a la normalidad. Las hormonas tiroideas actúan tanto en el hipotálamo, como en la hipófisis, de manera muy precisa. La administración de pequeñas dosis de T4 y T3, inhiben la secreción de TSH dependiente de TRH, así como la expresión del mRNA y los niveles intracelulares de TRH en las neuronas del NPV hipotalámico. La T4 plasmática es captada por las células epiteliales del plexo coroides en los ventrículos laterales, mediante transportadores específicos (ver más adelante) y transferida a la proteína transportadora transtiretina, siendo secretada al LCR. Posteriormente entra al interior de las neuronas hipotalámicas y las células hipofisarias, donde, por acción de la D2, se convierte de T4 a T3, interactuando con los receptores TR beta2, disminuyendo la transcripción de TRH y TSH. (Ver figura 4). Elementos del sistema límbico también pueden regular la actividad del eje, de tal manera que: la exposición prolongada al frio estimula la secreción de TRH (ya que las hormonas tiroideas son termogenicas), efecto mediado por el aumento en la liberación de catecolaminas desde el tronco hacia el núcleo paraventricular, mientras que el estrés y la inanición crónicas disminuyen la secreción (para disminuir el metabolismo corporal y prologar la duración de las reservas corporales). La regulación metabólica del núcleo paraventricular esta mediada por el influjo de neuronas NPY/AgRP y POMC/CART. Durante el ayuno, los niveles elevados de NPY y AgRP bloquean la liberación de TRH. Por el contrario, en los periodos post-prandiales, al aumentar los niveles de leptina e insulina, se facilita la actividad de las neuronas POMC/CART, las cuales, mediante la liberación de alfaMSH, estimulan el eje hormonal. Otros factores como la somatostatina (SS), la dopamina y los glucocorticoides, también pueden bloquear la síntesis y liberación de TSH. Sin embargo, el uso crónico de análogos de SS y dopamina no generan un estado de hipotiroidismo, indicando que deben activarse mecanismos reguladores de compensación. Las citocinas proinflamatorias, como la IL-1 o el TNF-alfa, también pueden bloquear la liberación de TSH, directamente o mediante el incremento en la liberación de somatostatina. Otra gran cantidad de neurotransmisores son moduladores directos o indirectos de la TSH. Múltiples redes neuronales terminan en el sistema porta hipofisario, y son capaces de modular la actividad de las células adenohipofisarias. Para información más detallada de los factores estimulantes e inhibitorios de la TSH, ver la tabla 2. SABIAS QUE… El hipertiroidismo se caracteriza por un aumento de los niveles plasmáticos de T3 y T4, asociados a una disminución, por retroalimentación, de los niveles de TSH. Por el contrario, en el hipotiroidismo se presentan 2 fases de evolución: una primera fase subclínica, en donde caen los niveles de T3 y T4, sin embargo, ante el aumento compensador de la TSH, dichos niveles vuelven a la normalidad, en esta fase, la única anormalidad que podemos evidenciar en un perfil tiroideo es el aumento de la TSH; posteriormente evoluciona a la fase clínica, donde el proceso fisiopatológico progresa, y a pesar del aumento compensador de la TSH, los niveles hormonales caen, apareciendo las manifestaciones clínicas. Figura 4. Eje hipotalamo-hipófisis-tiroides. En el siguiente cuadro podemos agrupar los factores estimulantes e inhibidores de la secreción de TSH (Ver tabla 2) Factores estimulantes Factores inhibitorios Hormona liberadora de tirotropina (TRH) Hormonas tiroideas Prostaglandinas Dopamina y agonistas dopaminergicos Agonistas alfa adrenérgicos, mediado por el aumento de Gastrina la liberación de TRH Opioides endogenos Glucocorticoides Arginina Vasopresina Serotonina GLP-1 Colecistocinina Galanina NPY Leptina IL-1, IL-6, TNF-alfa Estrogenos Somatostatina Tabla 2. Factores estimulantes e inhibidores de la secreción hipofisaria de TSH. Función tiroidea durante el embarazo Durante el embarazo se alteran múltiples aspectos de la función tiroidea. La hCG (gonadotropina corionica humana) producida por el trofoblasto placentario (para mantener el cuerpo lúteo y la producción de progesterona durante el embarazo) presenta una subunidad alfa homologa a la TSH, por lo que puede interactuar con el TSH-R, induciendo un aumento de la actividad glandular e incluso un bocio (aumento de tamaño de la glándula tiroides), de carácter fisiológico en el embarazo. Durante las primeras semanas de gestación se presenta un incremento en la producción hepática de TBG, lo que implica un aumento del pool total de T4 y T3 plasmático, lo cual se superpone al aumento en la fracción libre de las hormonas mediado del aumento de la secreción tiroidea, conllevando una disminución (por retroalimentación) de los niveles de TSH en el primer trimestre. (Ver figura 5). En vista de este incremento de la función tiroidea durante el embarazo, los requerimientos de yodo materno aumentan, siendo necesario mantener su correcto aporte y así evitar el hipotiroidismo fetal. Figura 5. Hormonas tiroideas durante el embarazo Desarrollo funcional de la tiroides en el feto Sabemos que las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo fetal, permitiendo la síntesis de mielina y la migración neuronal. Ya habíamos mencionado que a partir de la semana 11 de gestación la tiroides fetal adquiere la capacidad de yodación de la tiroglobulina y la secreción de T4. El crecimiento y desarrollo temprano de la glándula parece ser independiente de la estimulación por TSH, ya que la hipófisis no adquiere la capacidad de sintetizarla y secretarla hasta la semana 14 de gestación, a partir de la cual sus niveles van aumentando progresivamente, alcanzando un pico entre las semanas 18-26, donde sus niveles son incluso mayores que los de la madre. Estos niveles elevados parecen ser consecuencia de un setpoint de retroalimentación negativa del eje es más elevado que en el adulto, por lo que coincide el aumento en los niveles de T4 y T3, con el incremento de los niveles de TSH hipofisario. La TBG (globulina fijadora de tiroides), comienza su síntesis a partir de la semana 10 de gestación, incrementando sus niveles progresivamente, lo cual implica el incremento de los niveles de T4 total, sumado al incremento de la fracción libre por el aumento de la secreción tiroidea. Debemos acotar ciertas funciones placentarias que intervienen en la regulación maternofetal del eje hipotálamohipofisis-tiroides: inicialmente, la placenta es impermeable a la TSH materna, solamente permitiendo el paso de la TRH, la cual puede actuar sobre el eje fetal; la hCG también puede pasar a la circulación fetal, uniéndose a los receptores de TSH e induciendo la actividad glandular; por último, a nivel placentario, y en los tejidos fetales, encontramos la actividad de una desyodasa (DIII), la cual convierte la T4 en rT3 (t3 reversa), hormona importante para el control de la migración neuronal a nivel fetal (activación de la actinina). Posterior al nacimiento, el feto presenta un aumento violento de la secreción de TSH durante las primeras 24 horas, incrementando la secreción de T4 y T3, probablemente debido a la disminución de la temperatura que experimenta el feto durante el parto. De igual manera, los niveles de rT3 se mantienen invariables durante la primera semana de vida posnatal, ya que la T4 y T3 que aumentaron en su producción no son metabolizados a rT3. Los bebes prematuros presentan una inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, con menores niveles de T4, T3, TBG, y TSH, presentando un menor aumento de la TSH plasmática después del nacimiento, en comparación con un feto a término. Si se desarrollan complicaciones neonatales (infecciones, distres respiratorio), pueden caer aún más los niveles hormonales, siendo necesaria su administración exógena. Transporte Una gran variedad de yodotironinas, y sus derivados, existen en el plasma. Dentro de ellas, la más abundante es la T4, siendo la única que proviene exclusivamente de la secreción glandular de la tiroides. En condiciones normales, la T3 es secretada en pequeñas cantidades en la glándula, sin embargo, la mayor parte de la hormona circulante se origina en los tejidos periféricos, por la remoción enzimática de un átomo de yodo (desyodación) del anillo externo de la T4. (Ver tabla 3). Otras yodotironinas derivan del metabolismo de la T4 y la T3, como lo son la rT3 (T3 reversa), y la 3,3´-T2. Las yodotironinas son muy poco solubles en plasma, por lo que la mayoría circula unidas a proteínas específicas mediante un firme pero reversible enlace, asociándose con una fracción libre muy pequeña. Solo el 0.03% de la T4 plasmática total y el 0.3% de la T3 plasmática total se encuentran libres. Sin embargo, solamente la fracción libre es capaz de entrar a las células y ejercer su efecto biológico, mantener los sistemas de regulación y sufrir procesos de metabolismo y desyodación. Por el contrario, la fracción unida a proteínas permanece confinada al espacio intravascular, constituyendo un reservorio plasmático hormonal en caso de necesitarlo, y previniendo su filtración y perdida renal. Se han identificado 3 proteínas transportadoras: una glicoproteína con alta afinidad (globulina fijadora de tiroxina, TBG), encargada de transportar el 80% de la T4 y T3 circulante, uniendo T4 con 20 veces más afinidad que T3, lo que explica la mayor proporción de T3 libre en el plasma. Tomando en cuenta que cada molécula de TBG tiene un solo sitio de unión para yodotironinas, su capacidad de fijación hormonal depende de su concentración plasmática (270 nmol/L). Posee una vida media de 5 días. Un 10-15% se transporta unido a otra proteína específica, la TTR (transtiretina), la cual también es un transportador de Vitamina A (retinol), constituida por 4 cadenas polipeptidicas, no glicosiladas. Posee una vida media de 2 días. Se expresa en altas concentraciones en el plexo coroides, siendo la principal proteína transportadora dentro del SNC. Finalmente, entre un 10-20% unida a la albumina, en vista de la alta concentración plasmática de la proteína, a pesar que su afinidad es mucho menor que la TBG y TTR. Los cambios en las concentraciones de albúmina per se, no tienen una influencia significativa sobre los niveles hormonales, a menos, que se alteren los niveles de TBG o TTR, todas proteínas de origen hepático. Recientemente, se ha descrito que entre un 3 a 6% de T4 y T3 circula unida a lipoproteínas específicas (ver tabla 4). Considerando que la mayor parte de la T4 y T3 circulantes están unidas a la TBG, los cambios en su concentración plasmática o su afinidad, influyen en los niveles totales de T4 y T3, a pesar de que no se modifique su síntesis y secreción, así como es el principal determinante de la fracción libre de las hormonas, por ejemplo, si disminuye la TBG, descenderían los niveles totales, pero aumentaría la fracción libre. Características T4 T3 rT3 90 35 35 100 25 5 - 75 95 Total (mcg/dl) 8.0 0.12 0.04 Libre (ng/dl) 2.0 0.28 0.20 7 1 0.8 Producción diaria (mcg) Del tiroides (%) Del T4 (%) Concentración Plasmática Semivida (días) Tabla 3. Características metabólicas de las hormonas tiroideas. TBG Prealbumina Albumina T4 68 11 20 T3 80 9 11 Distribución de las yodotironinas (%) Tabla 4. Distribución porcentual de las yodotironinas según las proteínas plasmáticas de transporte. Metabolismo por desyodasas periféricas Así como en otros sistemas hormonales, las acciones de las hormonas tiroideas difieren entre tejidos, de acuerdo a diversas variables, como la expresión de receptores y transportadores hormonales. Sin embargo, los diferentes patrones de metabolismo hormonal también constituyen un mecanismo crítico por medio del cual los efectos biológicos pueden ser individualizados a nivel celular, de acuerdo a las necesidades orgánicas. La desyodación de T4, T3, y otras yodotironinas es un componente integral de la homeostasis de las hormonas tiroideas. Dichas reacciones son catalizadas por 3 enzimas diferentes, las cuales, de acuerdo a donde ocurra la desyodación (5´anillo externo; 5-anillo interno), permiten la activación o inactivación hormonal, respectivamente. Por lo tanto, las desyodasas pueden actuar a un nivel pre-receptor, para regular los niveles intra y extracelulares de hormonas e influenciar sus efectos biológicos. En un sujeto sano con ingesta adecuada de yodo, el principal producto de la glándula tiroides es la prohormona T4 junto con una pequeña cantidad de T3, la hormona bioactiva. La mayor parte de T3 circulante es producida por la desyodación enzimática en la posición 5´del anillo externo (fenólico) de T4 en los tejidos periféricos, en una reacción catalizada por las enzimas desyodasas DI y DII, produciendo hasta el 80% de la T3 circulante. Alternativamente, la 5- desyodación del anillo interno de T4 genera el metabolito inactivo 3,3´,5´-triyodo-L-tironina (T3 reversa o rT3) cuya secreción en la tiroides es muy escasa. Normalmente, aproximadamente 1/3 de T4 es convertida en T3 y otro 1/3 en rT3, el resto es metabolizado por diferentes rutas, en particular mediante glucuronidación y sulfatación. La T3 es metabolizada por desyodación en el anillo interno mientras la rT3 lo es mediante desyodación en el anillo externo, en ambos casos el producto resultante es el metabolito 3,3´-T2. De lo anterior se deduce que la desyodación del anillo externo es una ruta activadora en la cual la prohormona T4 es convertida en la hormona activa T3, mientras que la desyodación del anillo interno es una ruta inactivadora por la cual T4 y T3 son convertidas en los metabolitos rT3 y 3,3´-T2, respectivamente. Es de destacar que el metabolismo y degradación final de las hormonas, se produce por desyodación sucesiva, donde se van removiendo átomos de yodo, hasta formar monoyodotironinas, las cuales se les remueve el yodo y son excretadas por la orina. Se han identificado 3 enzimas desyodasas, proteínas integrales de membrana con estructura homodimérica que poseen un residuo de selenocisteina en su interior, encargadas de remover átomos de yodo en el anillo externo de la T4 (produciendo T3) o en el anillo interno (produciendo rT3), y transferirlo al selenio. (Ver figura 6). En el siguiente cuadro, resumiremos las propiedades de cada una de ellas. (ver tabla 5) Característica Ubicación Desyoda el anillo Sustratos y producto final Desyodasa I Membrana plasmática Desyodasa II Desyodasa III Se encuentra localizada en Se localiza en la el medio intracelular, en la membrana plasmática Órganos: Hígado, Riñón, membrana del retículo Tiroides Endoplasmico Órganos: Placenta, útero grávido, neuronas, hígado, Codificada por el Órganos: Cerebro, tejidos fetales. cromosoma 1 Corazón, piel, hipófisis, timo, tejido adiposo. Codificada en el cromosoma 14 Codificada en el cromosoma 14 Ambos anillos (5 y 5´) Anillo externo (5´) Anillo interno (5) Su principal sustrato es la Actúa preferentemente Es una enzima rT3, desyoda su anillo sobre la T4, para producir inactivadora, encargada de externo produciendo 3,3´- T3 en el medio desyodar el anillo interno T2 intracelular, utilizado para de la T4 (produciendo rT3) También participa en el mediar efectos biológicos y de la T3, produciendo metabolismo de las locales. 3,3´-T2 yodotironinas sulfatadas (T4S y T3S). En algunos casos, puede Reguladores La estimula el Hiper o hipotiroidismo? Puede actuar sobre la T4, produciendo T3 (por desyodación del anillo externo) o rT3 (por desyodación del anillo interno). Contribuye a la generación de T3 plasmático. Es estimulada por la TSH e inhibida por el PTU y la aurotioglucosa Hipertiroidismo, paradójicamente esto contribuye al incremento de los niveles de T3 en estos pacientes desyodar el anillo externo de la rT3, produciendo 3,3´-T2 Inhibida por la T3 y el Estimulada por la TSH, e ácido iopanoico inhibida por el ácido iopanoico Hipotiroidismo, con la Hipertiroidismo, para finalidad de mantener los conllevar una mayor niveles de T3 constantes inactivación de los en el medio intracelular. elevados niveles de T4 Tabla 5. Características de las desyodasas tiroideas. Figura 6. Metabolismo periferico de las hormonas tiroideas. La desyodasa 1 hepática participa en la producción de T3 plasmática, sin embargo, su afinidad por la T4 es mucho menos que la D2, por lo que se ha postulado que su principal papel recae en el metabolismo e inactivación de la rT3, así como la degradación de otras yodotironinas sulfatadas (T4S y T3S). La D2 es la encargada de la producción de T3 para acción local, fundamentalmente a nivel del SNC, encontrándose altos niveles en los astrocitos y tanicitos, tiene alrededor de 700 veces más afinidad por la T4 que la D1, por lo que se postula que hasta el 80% de la T3 circulante puede derivar de su actividad. La D3 juega un papel crítico manteniendo una estrecha regulación de los niveles fetales de hormona tiroidea, para evitar una sobreexposición o un déficit, en base a los niveles hormonales maternos. Igualmente, permite la producción de rT3, necesaria para el desarrollo neuronal fetal. Se ha evidenciado un aumento en la expresión de D3 en sitios de lesión tisular o inflamación, bajo condiciones de hipoxia y estrés oxidativo, atribuyéndosele un posible papel en la regeneración tisular manteniendo un estado de hipotiroidismo local, sin embargo, las investigaciones aún no son concluyentes. SABIAS QUE… Ante la caída de los niveles plasmáticos de T4 (un paciente con deficiencia de yodo), se produce un aumento compensatorio de la actividad de D2, incrementándose el aporte de T3 local a los tejidos. Solo cuando dicha respuesta no logra compensar el déficit hormonal se produce la activación del eje TRH-TSH-Tiroides; En casos de tirotoxicosis (aumento de los niveles de T4), aumenta paradójicamente la actividad de D1, lo que contribuye significativamente al incremento de los niveles plasmáticos de la T3. Esta respuesta explica porque el uso de Propiltiouracilo (PTU, inhibidor de la D1) disminuye más rápido los niveles de T3 que el uso de metimazol (inhibidor de la TPO) en pacientes hipertiroideos; La D3 se expresa fundamentalmente en tejidos fetales, sin embargo, en algunos tumores humanos también se incrementa su expresión, los hemangiomas infantiles son ejemplo del tejido humano con mayor expresión de D3 conocida hasta la fecha. Estos niveles elevados de D3 pueden provocar tanta inactivación hormonal, que supera la capacidad de síntesis y regulación por el eje tiroideo, provocando un estado de hipotiroisimo de consunción, siendo necesaria la administración exógena de altas cantidades de T4 para mantener un estado eutiroideo. Transporte a través de las membranas y unión con el receptor El receptor de hormonas tiroideas pertenece a la familia de receptores nucleares, de tal manera que para la interacción con los mismos, las hormonas tiroideas (T4) deben cruzar la membrana plasmática. Inicialmente, se pensaba que las hormonas tiroideas, en vista de su alta liposolubilidad, atravesaban las membranas por difusión pasiva, sin embargo, actualmente existe evidencia para soportar que la T3 y T4 atraviesan las membranas a través de proteínas transportadoras específicas, saturables y dependientes de energía metabólica. Las moléculas identificadas como proteínas transportadoras, en el humano, pertenecen a tres familias: a) Los polipeptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP), b) los Transportadores de monocarboxilos (MCT), y c) los Transportadores de aminoácidos neutros grandes (LAT 1 y 2). La familia OATP comprende una gran cantidad de proteínas homologas, con capacidad para transportar yodotironinas, así como otros compuestos orgánicos, como ácidos biliares, bilirrubina y sus derivados. Existen más de 40 proteínas OATP, sin embargo, dentro del contexto de transporte de hormonas tiroideas, el OATP1C1, parece ser el más importante, presentando una gran afinidad y especificidad por la T4 y la rT3, aún más, al estar ubicado en el endotelio de los capilares cerebrales, se postula que es importante para el paso de la T4 a través de la barrera hematoencefálica, hecho demostrado en estudios experimentales en ratones. Dentro de la familia MCT, hasta la fecha, se han identificado 14 proteínas transportadoras, de las cuales en solo 6 casos se ha identificado correctamente su ligando. Las proteínas MCT-8 y MCT-10 se han relacionado con el transporte específico de hormonas tiroideas. MCT-8: Es una proteína constituida por 613 aminoácidos, con 12 dominios hidrofobicos transmembrana, codificada en el cromosoma Xq13.2. Se expresa en múltiples tejidos, como el hígado, riñón, corazón, hueso, placenta, pulmón, testículo, entre otros. Presenta una gran afinidad por la T3 y T4, seguido de la rT3 y T2. Se considera que juega un papel crucial para el paso de las hormonas tiroideas al encéfalo y al interior de las neuronas del hipocampo, amígdala, ganglios basales, y células de Purkinje en el cerebelo, permitiendo el desarrollo normal del SNC. Igualmente se ha postulado que participa en la salida de las hormonas tiroideas a través de la membrana basolateral del tirocito, durante el proceso de secreción hormonal. Recientes investigaciones en humanos, han demostrado que el MCT-8 presenta una mayor expresión en los capilares de la barrera hematoencefálica que el OATP1C1. MCT-10: Es una proteína de 515 aminoácidos, codificada en el cromosoma 6q21-q22, presentando una estructura similar al MCT-8. Se expresa en el intestino, hígado, corazón, placenta y músculo esquelético. Se postula que permite la captación de yodotironinas junto con la salida de aminoácidos aromáticos del medio intracelular. Por último, los transportadores de aminoácidos neutros grandes (LAT 1 y 2) son proteínas heterodiméricas, que forman un complejo con la proteína chaperona 4f2hc/CD98 en la membrana plasmática. Se expresan en capilares endoteliales de la barrera hematoencefálica, placenta, intestino, entre otros. Permiten el transporte de aminoácidos neutros como la fenilalanina, leucina, tirosina, arginina, entre otros. Presenta una afinidad máxima por la T2 y rT3. En base a su distribución, función y especificidad, algunos autores proponen la clasificación de dichos transportadores en primarios (MCT-8) y secundarios (OATP, MCT-10, LAT). Dentro de los cuales el MCT-8 es específico para el transporte de hormonas tiroideas, mientras que los secundarios, pueden participar en el transporte de diferentes aminoácidos aromáticos. Podemos resumir el paso de las hormonas tiroideas a través de la barrera hematoencefálica de la siguiente manera: (ver figura 7). Ellas atraviesan el endotelio de los capilares cerebrales a través del transportador OATP1C1 o MCT-8, y posiblemente mediante el MCT-8 se permite la entrada de T4 a los astrocitos o tanicitos. Dentro de estos, por la acción de la DII intracelular, se genera T3, la cual sale de la célula glial y es captada por la neurona por la acción del MCT 8/10. Finalmente la DIII encefálica, se encarga del metabolismo hormonal, degradando la T3 a rT3 y T2 (ver figura 7). Figura 7. Transporte de las hormonas tiroideas a traves de la barerra hematoencefalica SABIAS QUE… Las mutaciones del transportador MCT-8, representan la causa del Síndrome de Allen-Herndon-Dudley, una de las primeras enfermedades descrita como ligada al cromosoma X, y caracterizada por un importante retraso mental, hipotonía neonatal, atrofia muscular, hiperreflexia, como consecuencia de la falla en el paso de las hormonas tiroideas al encéfalo. El perfil tiroideo típico involucra valores plasmáticos normales de TSH, con concentraciones altas de T3 y bajas de T4. Una vez que ingresa la T4 al medio intracelular, se convierte en T3, por acción de las desyodasas intracelulares. La T3 se une con mucha mayor afinidad a los receptores tiroideos que la T4, por eso es que se concluye que aunque la T4 es el principal producto de secreción glandular, es la T3 la principal hormona que lleva a cabo los efectos fisiológicos. La hormona tiroidea ejerce sus efectos biológicos mediante la interacción con un receptor intracelular nuclear específico, denominado receptor de hormonas tiroideas (TR). Estos receptores actúan como factores de transcripción inducidos por la T3, y se encuentran unidos a secuencias específicas del DNA (elementos de respuesta a hormonas tiroideas), conformando un heterodímero con el receptor del ácido retinoico (RXR), esperando la conformación del complejo ligando-receptor para activar la transcripción de diversos genes. Como hemos descrito anteriormente, el TR une con 15-20 veces más afinidad la T3 que la T4, mediando sus efectos fisiológicos. En humanos, existen dos familias de receptores para T3 (RT3), codificadas por 2 genes: THR-α y THR-β, ubicados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. De acuerdo al procesamiento post-transcripcional de dichos genes, se generan diversos productos activos e inactivos. Los receptores con actividad biológica son el TRα1, TRβ1, TRβ2, TRβ3. El isotipo α2 no tiene capacidad de fijación del ligando. Dichos receptores presentan una expresión tisular característica, por ejemplo, TRβ1 en el Sistema Nervioso Central, hígado, riñón y tiroides; TRβ2 en la hipófisis (mediando la retroalimentación negativa del eje), retina y en la cóclea, TRβ3, en muy bajos niveles, teniendo mayor expresión en el hígado, riñón y pulmón y TRα1 en el riñón, hígado, tejido adiposo, tejido muscular cardiaco y esquelético. De acuerdo a dicho patrón de expresión tisular, se postula que las diferentes isoformas del receptor median varias funciones específicas, por ejemplo, los TRβ son los responsables de los efectos hormonales sobre el eje hipotálamohipófisis-tiroides y en el desarrollo coclear, mientras que los TRα median los efectos cardiovasculares, termogénicos y metabólicos. Así como otros miembros de la superfamilia de receptores nucleares, el TR está constituido por una cadena polipeptidica con diferentes dominios funcionales, los cuales pueden agruparse como: un dominio de unión con el ligando; un dominio de unión al DNA; dominios de regulación de la transcripción. El dominio A/B, ubicado hacia el extremo amino terminal del receptor, se une a un conjunto de proteínas coactivadoras (acetilasas de histona, en respuesta a la unión del ligando), participando en la regulación de la transcripción. El dominio C (central), es el encargado de unirse a las secuencias específicas del DNA (elementos de respuesta a hormonas tiroideas), mediante unas estructuras denominadas “dedos de zinc”, en número de 2. Finalmente, hacia el extremo C-terminal, encontramos un dominio multifuncional (dominios D y E), con capacidad de unión de ligando (T3), el cual también es el responsable de interactuar con proteínas coactivadoras y correpresoras, para la regulación de la transcripción, así como de permitir la homodimerización o heterodimerización del receptor. (Ver figura 8) Figura 8. Dominios del receptor de hormonas tiroideas. Los TR se unen de manera constitutiva a los TRE como homodímeros o heterodímeros, uniéndose usualmente al receptor de ácido retinoico (RXR). La heterodimerización con RXR permite modular la actividad del TR, incrementando significativamente la afinidad del receptor por los TRE, así como su capacidad transcripcional. Recientes investigaciones han logrado identificar una serie de proteínas reguladoras que actúan como un puente de interacción entre el complejo TR-TRE y la maquinaria enzimática de transcripción genómica. Estas proteínas correguladoras se clasifican como correpresoras o coactivadoras, de acuerdo al papel que ejercen sobre la transcripción. Se ha propuesto el siguiente modelo molecular simplificado para explicar el mecanismo de acción del TR: En ausencia de T3, el TR se une al TRE formando un heterodímero con RXR, reclutando una serie de proteínas correpresoras, como NcoR y SMRT, las cuales activan a desacetilasas de histona, reprimiendo la actividad transcripcional ante la ausencia de ligando. Ante la unión del ligando T3, se altera la conformación del TR, se liberan las proteínas correpresoras, y se forma un complejo con proteínas coactivadoras (SRC/p160; DRIP-TRAP), las cuales tienen actividad acetiltransferasa de histona, modificando la estructura de la cromatina y facilitando la actividad transcripcional. Esto provoca el aumento de la expresión de los genes, proteínas o enzimas, reguladas por las hormonas tiroideas. (Ver figura 9) Figura 9. Mecanismo de acción del receptor de hormonas tiroideas. SABIAS QUE… Se han identificado más de 124 mutaciones en el gen que codifica para los TR-β, siendo las responsables del Sindrome de resistencia a las hormonas tiroideas, caracterizado por la pérdida de la sensibilidad tisular a los efectos hormonales, asociándose niveles elevados de TSH, T4 y T3 (por la pérdida de la regulación del eje hormonal). Igualmente, variantes mutantes del TR-β se han asociado con transformación oncogénica en canceres de tiroides y adenomas hipofisarios. En la siguiente figura podemos resumir el mecanismo de acción de las hormonas tiroideas sobre las células diana (Ver figura 10) Figura 10. Acción de las hormonas tiroideas sobre las células diana. Podemos evidenciar como la T4 plasmática entra al medio intracelular (mediante los transportadores MCT-8), donde es convertida a su forma activa, T3, por acción de la D2. La T3 se dirige al núcleo, donde interactúa con sus receptores TR (heterodimerizados con el RXR), permitiendo su cambio conformacional, y el intercambio de proteínas correpresoras por proteínas coactivadoras, lo cual aumenta la actividad transcripcional nuclear y la expresión de diversas proteínas celulares. Una vez que la T3 cumplió su efecto, la D3 intracelular facilita su desyodación en el anillo interno, convirtiéndola en un metabolito inactivo, la T2. En la figura también se denota como ante un exceso de T4, esta puede ser alternativamente desyodada en el anillo interno por la D3 y convertida directamente en el metabolito inactivo rT3. En adición, a estos RT3 citoplasmicos-nucleares, se han descrito efectos no genómicos de las hormonas, mediados por receptores de membrana y proteínas citoplasmicas. Recientemente, se ha demostrado que una proteína estructural de la membrana plasmática, la integrina αVβ3 posee un dominio de unión para yodotironinas. Se postula que dicho receptor produce la activación de rutas de transducción de señal que involucran a las proteínas MAP quinasas (MAPK), induciendo la fosforilación de diversas proteínas nucleares, responsables del control de la proliferación celular y la angiogénesis en células endoteliales. También se ha descrito la activación de proteínas ERK1/2, las cuales promueven la translocación de proteínas residentes en el citoplasma hacia el núcleo, como el receptor TR-β1, factores STAT, y el receptor de estrógenos ER-α. Recientes investigaciones han descrito que la T3 también puede interactuar con proteínas citoplasmáticas, como el receptor TR-β1, favoreciendo la activación de la PI-3K, la translocación de TR-α al núcleo celular y el aumento de la transcripción de factores como el HIF-1, y transportadores GLUT. (Ver figura 11) La importancia fisiológica de estas rutas no genómicas está en estudio, se ha postulado que participa en la regulación del transporte celular, modificando la expresión de la Ca++-ATPasa, Na+/K+ATPasa, el antiporter Na+/H+, entre otros, sin embargo, el efecto no genómico actual más relevante de la T4, es la ubiquitinación de D2, lo que favorece su degradación intracelular y explica su corta vida media de 20-30 min. Figura 11. Mecanismo de acción no genómico de las hormonas tiroideas. Efectos Fisiológicos Las hormonas tiroideas participan en una multiplicidad de procesos metabólicos: metabolismo de sustratos, vitaminas, y minerales, secreción y degradación de otras hormonas, concentración y actividad de enzimas. Por lo que se puede afirmar que ningún tejido u órgano del cuerpo escapa de los efectos adversos del exceso o la insuficiencia de las hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas tienen muchas acciones directas, pero también actúan de forma más sutil para optimizar las acciones de varias hormonas y neurotransmisores. Existe un sinergismo importante entre las catecolaminas y las hormonas tiroideas, incrementando la producción de calor, la frecuencia cardiaca, la actividad motora, y la excitación del sistema nervioso central. - Efecto termogenico: Inducen la producción de calor, mediante la expresión de proteínas desacoplantes (UCP1, termogenina), las cuales detienen el gradiente quimiostatico de Mitchell y disipan dicha energía en forma de calor a nivel de la cadena transportadora de electrones; aumentan la actividad de la alfa-glicerolfosfato deshidrogenasa lo que aumenta la tasa de la glicolisis consumiendo ATP y liberando calor. Se he demostrado que la T3 puede provocar el aumento en la síntesis y expresión de las subunidades alfa y beta de la Na+/K+ ATPasa, a nivel del hígado, musculo y el riñon. Dicha expresión facilita el consumo de ATP intracelular y la producción de calor. - Efectos cardiacos: Son los efectos clínicos más importantes. Las hormonas tiroideas aumentan el gasto cardiaco, mediante un aumento de la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico. Aumenta la velocidad y potencia de las contracciones miocárdicas (efecto cronotropico e inotrópico positivo) y la relajación diastólica (efecto lusitropico positivo). Estos efectos son directos e indirectos, mediante el aumento de la respuesta a las catecolaminas, potenciando los efectos del sistema nervioso simpático, aumentando la sensibilidad y la expresión de receptores beta1 adrenergicos. Directamente, aumenta la contractilidad cardiaca, mediante el aumento en la expresión de la cadena pesada de miosina tipo alfa (MHC-α), la inhibición del cotransportador Na+/Ca++ (incrementando las concentraciones intracelulares del mismo), y el aumento de la expresión de canales de Ca++ de tipo rianodina en el retículo sarcoplasmico. Acortan el tiempo de relajación de la fibra, mediante la activación de la proteína SERCA 2b. Por el incremento en la producción de calor y consumo de oxigeno en los tejidos, se induce una vasodilatación periférica disminuyendo la resistencia períferica total y la presión arterial diástolica, a pesar que se incrementa la presión sistólica, lo cual aumenta la presión de pulso o diferencial. Aumenta el volumen total de sangre por la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y el aumento en la reabsorción de sodio. - Efectos metabólicos: Aumenta la actividad metabólica basal de los tejidos y el consumo de oxígeno mediante el aumento en la actividad de la cadena respiratoria, por activación de la citocromo c oxidasa, asi como por el aumento del aporte de sustratos para la oxidación. Estimula la producción hepática de glucosa, aumentando la expresión de enzimas gluconeogénicas y glicogenolíticas. De igual manera, aumenta el aporte de sustratos neoglucogenicos al hígado, mediante proteólisis y lipolisis. Induce las enzimas necesarias para la síntesis de ácidos grasos (acetil CoA carboxilasa), así como fomenta la lipólisis por la activación de receptores beta-adrenergicos (siendo esta última más significativa). Estimula la síntesis de colesterol y su secreción biliar. Estimula la expresión de receptores para LDL hepáticos. Incrementa el recambio proteico, facilitando la proteólisis muscular, aunque en mucha menor medida, puede incrementar la síntesis proteica y formación de urea. Ejerce un efecto permisivo sobre los efectos estimuladores mediados por la adrenalina, noradrenalina, glucagón, cortisol y hormona de crecimiento sobre la gluconeogénesis, lipolisis, cetogenesis y proteólisis, acelerando la respuesta al ayuno. - En vista del aumento del consumo de oxígeno periférico, incrementa la frecuencia respiratoria y la ventilación minuto, manteniendo la PO2 arterial normal, y una PCO2 normal cuando aumenta la producción de dicho gas. - Incrementa levemente el hematocrito y la capacidad de transporte de oxígeno en la sangre, por el aumento en la proliferación medular de eritroblastos gracias a la producción de eritropoyetina. - A nivel óseo, estimula la actividad osteoblastica. Y es necesaria para el crecimiento longitudinal normal, estimulando la formación de condrocitos hipertróficos en la placa de crecimiento, la osificación endocondral, el crecimiento lineal del hueso y la maduración de las epífisis. Aunque no se necesita hormona tiroidea para el crecimiento lineal sino en la vida posnatal, esta es necesaria para que los centros de crecimiento maduren de manera adecuada en los huesos fetales. - Regula la progresión del desarrollo y la erupción de los dientes, al igual que el ciclo de crecimiento y maduración de la epidermis, los folículos pilosos y las uñas. - Regula la estructura de la matriz extracelular y el tejido conjuntivo mediante el aumento de la degradación de glucosaminoglicanos y fibronectina. - Favorece los procesos de mielinizaciòn y migración neuronal, el crecimiento de la corteza cerebral y cerebelosa, la proliferación de los axones y la ramificación de dendríticas, asi como la sinaptogenesis. La deficiencia de hormona tiroidea intrauterina (cretinismo) produce lesiones cerebrales irreversibles cuando no se detecta y se trata en las primeras 2 a 4 semanas de vida, conllevando a un retraso mental severo y dificultad para el desarrollo psicomotriz. - Efectos endocrinos: Ejerce, en ambos sexos, un efecto permisivo sobre la función reproductora. Estimula la síntesis y liberación hepática de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Estimula la secreción de hormona de crecimiento, cortisol, e incrementa el cociente estrógenos/andrógenos en hombres Inhibe la secreción de prolactina - Aumenta el filtrado glomerular, el flujo plasmático renal y el tamaño renal. SABIAS QUE… El hipotiroidismo congénito es la principal causa de retardo mental prevenible, por lo cual se ha establecido un protocolo diagnóstico de rutina que incluye la medición de hormonas tiroideas en todos los recién nacidos, alrededor de la segunda semana de vida posnatal. Esta test usualmente se realiza dentro de la denominada “prueba del talón”, un screening neonatal de patologías metabólicas, que incluyen a la fenilcetonuria, galactosemia, hipotiroidismo y, de acuerdo al país, hemoglobinopatías, fibrosis quística, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, entre otras. Para finalizar, en el siguiente cuadro se resume las principales patologías de la tiroides, agrupándolas según su origen fisiopatológico, haciendo énfasis en el estado de hiper o hipotiroidismo que generan, sus características clínicas y de laboratorio. Bibliografía Capítulo 41. La Glándula Tiroides. En: Koeppen B, Stanton B. Berne and Levy. Fisiología. 6ta Edición. Editorial Elsevier Mosby. 2009 Barrett E. Chapter 48: The Thyroid Gland. In: Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. 2nd Edition. 2006. Elsevier Escobar, F. et al. Capítulo 72. La Glándula tiroides. En: Tresguerres J, et al. Fisiología Humana. 3era Edición. 2005. Editorial Mc Graw Hill Salvatore D, et al. Chapter 11. Thyroid Physiology and Diagnostic Evaluation of Patients with thyroid Disorders. In: Melmed: Williams Textbook of Endocrinology. 12th Edition. 2011. Elsevier. Low, Malcolm. Chapter 7. Neuroendocrinology. In: Melmed: Williams Textbook of Endocrinology. 12th Edition. 2011. Elsevier. Karapanou O, Papadimitriou A. Thyroid Hormone transporters in the human. Hormones 2011, 10 (4): 270-279 Kinne A, Schulein R, Krause G. Primary and Secondary thyroid hormone transporters. Thyroid Research 2011, 4 (Suppl 1): S7 Heuer H, Visser T. Minireview: Pathyphysiological importance of Thyroid Hormone Transporters. Endocrinology. March 2009, 150 (3):1078-1083 Germain D, Galton V, Hernandez A. Minireview: Defining the roles of the Iodothyronine Deiodinases: Current Concepts and Challenges. Endocrinology 150:1097-1107, 2009. Cheng S, Leonard J, Davis P. Molecular aspects of Thyroid Hormone Actions. Endocrine Reviews 31:139-170, 2010.
