Función gonadal y restos de glándula suprarrenal en testículos de

Función gonadal y restos de glándula
suprarrenal en testículos de niños con
hiperplasia suprarrenal clásica.
Dr. Alejandro Martínez Aguayo
Instructor. Departamento de Pediatría
Pontificia Universidad Catolica de Chile.
Proyecto financiado por SOCHEM Nº 2005-06 y DIPUC 2005-12PI
Resumen historia clínica
• Paciente de sexo masculino.
• Antecedentes familiares:
– Quinto hijo de padres sanos, no consanguíneos.
– Hermano fallecido a la edad de 1 año 3 meses
– Hermana con hiperplasia suprarrenal congénita clásica.
• Antecedentes periodo neonatal:
– RNT AEG, se determinó 17 OHP a las 72 horas de vida,
realizándose el diagnóstico de HSC-C
– Inició precozmente tratamiento con cortisol y florinef.
• Actualmente: cortisol 12 mg/m2/d; Florinef 0.1 mg/d.
• Contexto socio-cultural: muy mala adherencia a los
controles.
Examen Físico
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6 9/12 años
Talla= 132 cm
(+2.1 DS; talla diana= -1.5 DS);
IMC= 22.3 Kg/m2 (+2.4 DS).
Presión arterial 110/70 mmHg.
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Mucosas pigmentadas, sin acne ni comedones.
Olor apocrino intenso, vello axilar incipiente.
Estadio Tanner para vello púbico= III
Volumen testicular = 3 cc; simétricos
No se palpan masas; longitud del pene= 6 cm.
Edad ósea
Ecotomografía testicular
6.7*2.9*3.5 mm
5.0*3.4*3.0 mm
Exámenes hormonales
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Testosterona Total
17 OH Progesterona
Androstenediona
Actividad de Renina Plasmática
LH < 0.8 mUI/mL; FSH <0.6 mUI/mL
•
Evaluación de célula de Sertoli:
= 163 ng/dL (3.0 -30)
= 556 ng/mL (0.3 -0.9)
= 15. 8 ng/mL (0.08-0.5)
= 10
ng/mL/h (1.1-3.8)
– Homona Antimüllereana =2.1 ng/mL (VR= 33.8-60.2)
– Inhibina B= 42.4 pg/mL (VR, IC 95%: 54.4 - 86.2).
•
Evaluación célula de Leydig:
•
Estudio molecular:
– Respuesta a β-hCG (5000 UI/m2).
– La producción de testosterona se incrementó en 1.2 veces (Δ 193
mg/dL); en un grupo control pareado por edad, la producción de
testosterona se incrementó en 13.3 veces (IC 95%=: 9.8 - 22.9).
– E3del8pb/ E3del8pb ó E3del8pb /deleción
Desarrollo embriológico de la
corteza suprarrenal y del testículo
Hipótesis del origen de los
RESTOS ADRENALES TESTICULAR
Restos de glándula suprarrenal
adherido al testículo
Leydig
Células de Leydig fetales con ACTHr
Sertoli
Población celular diferente
Restos de glándula suprarrenal
adherido al testículo
Función gonadal en
adolescentes y adultos
•
Deterioro en la función de la Célula de Leydig 6/17 pacientes.
•
Espermiograma: 3 pacientes azo-espermia, 4 pacientes con muy
mala calidad.
•
Alta prevalencia de restos de glándula suprarrenal a nivel testicular.
•
Un tratamiento inadecuado, no es la única causa de RA.
•
Sólo se encontró relación entre el volumen del tumor y el genotipo.
• Ocho hombres, infértiles, con RA en testículos: Enucleación
• TU palpables 5/8; dolor 2/8; altas dosis de glucocorticoides 5/8
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•
Inhibina B; significativamente disminuida en todos los
pacientes.
Supresión del eje HHG en tres pacientes
Después de la cirugía, 22 meses:
Inhibina B no mejoró.
No se recuperó conteo espermático.
Daño irreversible.
En la histología había fibrosis peritubilar y hialinización.
Interrogantes en pacientes con
hiperplasia suprarrenal clásica
• ¿Cuál es la historia natural de los restos
de glándula suprarrenal en los testículos?
• ¿Cuál es la prevalencia en niños?
• ¿Cómo es la función gonadal en edad
escolar?
LH
AMH
InhB
LH-r
Testosterona
Receptor de
andrógenos
Célula de Sértoli
“Fase Proliferativa”
Célula de Leydig
• Objetivo General:
– Investigar la prevalencia de restos adrenales testicular y función
gonadal en niños menores de 10 años con HSC-C.
• Objetivos Específicos:
– Conocer la prevalencia de restos adrenales testicular y describir
sus características ultrasonográficas
– Determinar función de células de Sértoli y Leydig.
• Diseño:
– Estudio de Corte transversal. Multicéntrico
• Sujetos:
– HSC-C < 10 años
– Controles (C) < 10 años
• Sin antecedentes de patología a nivel testicular y/o conducto
inguinal; con 17 OH Progesterona y testosterona total
normales.
PUCdC
Diapositiva 16
PUCdC1
Pontificia Universidad Catolica de Chile, 25-10-2006
Método
• Todos los niños fueron examinados por un
endocrinólogo infantil.
• Se determinó 17 OH Progesterona (17 OH-P),
testosterona total (T), androstenediona (A2) y actividad
de renina plasmática (ARP).
• En forma ciega se realizó ultrasonografía testicular (US)
de alta resolución, con transductor de 12 mHz.
– Se describió características testiculares, el volumen
testicular (VT), se registró la existencia de Restos
adrenales y sus características.
Método
• Evaluación de célula de Leydig:
– Respuesta a Beta hCG (5000 UI/m2)
– (T 72- T 0)/ T0
• Evaluación de célula de Sertoli
– AMH
– InhB
Características generales
Examen físico
HSC-C
(n= 19)
EC
EO/EC
Talla
(SDS)
Pubarquia
Longitud
pene (cm)
VT (cc)
5.9
1.09
0.25
3/19
5.4
3
(2.7 a 9.6)
(0.76 a 1.85)
(-1.2 a 2.1)
(3.6 a 7.0)
(1 a 3)
4.0
2
Controles
(n= 13)
5.6
1.03
0.12
0/10
(2.5 a 9.2)
(0.79 a 1.62)
(-2.1 a 2.9)
(3.0 a 5.3)
(2 a 3)
p value
0.68
0.09
0.57
<0.001
0.47
Resultados en mediana (Rango)
EC, edad cronológica; EO, edad ósea; HSC-C, hiperplasia suprarrenal congénita clásica; VT,
volumen testicular
Prueba de U Mann-Whitney
Características
Bioquímicas y Ultrasonográficas
HSC-C
(n=19)
Controles
(n=13)
p value
17OHP
T
A2
ARP
(ng/mL)
(ng/dL)
(ng/mL)
(ng/mL/h)
6.6
10
0.2
(0.1 a 556)
(10 a 163)
0.8
<10
(0.2 a 1.1)
0.007
0.32
VT-US (cc)
Masas
Testes
1.9
0.6
4/19
(0.1 a 15.8)
(0.2 a 75.2)
(0.27 a 1.29)
0.3
2.9
0.77
(0.1 a 0.4)
(1.3 a 11)
0.35 a 1.15)
0.97
0.11
0.06
0/13
Resultados en en mediana (Rango)
17 OHP, 17 OH Progesterona; T, testosterona total; A2, Androstenediona; ARP, Actividad de
renina plasmática; VT-US, volumen testicular por ultrasonografía; HSC-C, hiperplasia
suprarrenal congénita clásica; VT, volumen testicular.
Prueba de U Mann-Whitney
CARACTERÍSTICAS US DE LOS RESTOS
ADRENALES TESTICULARES
•
•
•
•
•
Todas adyacentes al mediastino testicular
Contornos mal definidos
Hipoecogénicas, forma ovalada
3/4 bilaterales
Diámetro máximo 5 a 10 mm
(promedio 4 mm)
• Sin flujo vascular anormal en estudio
Doppler-color
Características de los sujetos con
HSC-C y Restos Adrenales testiculares
Forma
clínica
Edad
Actual
Edad
ósea
Tanner
pubis
VT en US
(cc)
17OHP
(ng/ml)
T
(ng/dL)
Estudio
Molecular
1
PS
6 a 9m
12a 6m
III
1.4 /1.6
556
163
E3del8pb/del
2
VS
7a 3m
7a 11m
II
0.8/0.7
2.7
<10
I2splice/WT
3
PS
8a 6m
11a 6m
I
0.9/0.9
148.8
73
WT/WT ó
WT/del
4
PS
9a6m
12 a 6m
II
0.7/0.9
62.5
<10
WT/WT ó
WT/del
17 OHP, 17 OH Progesterona; T, testosterona total; VT-US, volumen testicular por ultrasonografía;
PS, Perdedora de sal; VS, Virilizante simple.
Respuesta de célula Leydig a Beta hCG
Función tubular en niños con hiperplasia
suprarrenal congénita y controles
C
anti-Müllerian Hormone
350
300
ng/mL
250
200
150
100
50
p = 0.002
0
CAH
Control
Asociación entre respuesta de célula de Leydig y 17 OH Progesterona; InhB y AMH
B
72
1
1
10
ng/mL
100
1000
10
1
R=0.548
p=0.023
R=0.503
p=0.039
0.1
0.1
0.1
- T 0) / T 0
10
R= -0.482
p= 0.043
0.1
anti-Müllerian Hormone
100
- T 0) / T
0
C
Leydig cells function
(T
1
(T
Leydig cells function
10
72
- T 0) / T
0
100
Leydig cells function
Inhibin B
100
72
17 OH Progesterone
(T
A
0
25
50
pg/mL
75
100
0
50
100
ng/mL
150
• CONCLUSIONES
– En niños con HSC-C la presencia de RA testicular fue
de un 21%, encontrándose incluso en un sujeto bien
controlado.
– Las diferencias encontradas en los niveles
plasmáticos de InhB; AMH y respuesta a Beta hCG
entre los sujetos con hiperplasia suprarrenal
congénita clásica y controles sugiere una posible
disfunción de la célula de Sertoli y Leydig.
Agradecimientos
• Rocha A. , Rojas N. , García C., Parra R., Lagos M.,
Valdivia L., Poggi H., Cattani A.
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Alcazar, ML. y Lacourt, P.
Cassorla, F. y Codner, E.
Escobar, E.
Gaete, X.
García, H. y Silva, R.
Giadrosich, V
Godoy, C. y Ugarte, F.
Torrealba I.
(Hospital Sótero del Río);
(I.D.I.M.I.; Universidad de Chile)
(Clínica el Roble)
(Hospital Roberto del Río)
(Clínica Santa María);
(Hospital Carlos Van Buren)
(Hospital Exequiel González Cortez).
(Hospital Luís Calvo Mackenna)