ActuAlizAción del uso de lA glutAminA intrAvenosA en el pAciente

Nutri info 12
Nutri
info
Actualización
del uso de la
glutamina
intravenosa en
el paciente crítico
y quirúrgico
Dra. Luisa Bordejé
Servicio de Medicina Intensiva.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
Badalona.
12
Nutri info 12
Nutri
1 Introducción
info
..........................................................................................................................................................................................................................................
3
. .................................................................................................................................................................................................
4
.....................................................................................................................................................................................................
5
3 Depleción de glutamina
4 Administración y dosis
3
...............................................................................................................
2 Características y funciones de la Glutamina
5 Indicaciones y controversias para la administración de glutamina
..........................
6
.........................................................................................................................................................................................................................................
10
.............................................................................................................................................................................................................................................
10
6 CONCLUSIONES
7 Bibliografía
12
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ISSN 2013-8199
Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico
Actualización del uso de la
glutamina intravenosa en el
paciente crítico y quirúrgico
Dra. Luisa Bordejé
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.
1
Introducción
En los últimos 20 años, el número de estudios realizados con glutamina que han ido apareciendo en la
literatura, ha sido espectacular. En muchas ocasiones, con disparidad de poblaciones, de objetivos de
estudio e incluso de administración de dosis, que ha
hecho difícil que pudiéramos interpretar los resultados para su aplicación a nuestra práctica diaria.
Pero a pesar de ello, y basándose en suficiente evidencia científica las guías de práctica clínica, han
recomendado la utilización de glutamina parenteral en todos los pacientes críticos que reciben
nutrición parenteral (NP) y glutamina enteral en
pacientes traumáticos y quemados [1-4].
Incluso se han realizado estudios de simulación,
que concluyen que la NP suplementada con glutamina en pacientes críticos tiene el potencial
para compensar parcial o totalmente sus propios costes al reducir el consumo de otros
recursos médicos [5].
Es en este momento, en que parece que teníamos
claro que la glutamina es un aminoácido semiesen-
2
cial que se convierte en indispensable en situación
crítica del enfermo, aparece cierta bibliografía que
puede hacer tambalear nuestros conocimientos. Es
por ello que nos planteamos una cuidadosa revisión de la literatura, sobretodo de la más reciente,
para tratar de aclarar dudas que se han generado
al respecto y valorar, si existe suficiente evidencia
científica para replantear la indicación de glutamina en el paciente crítico. En definitiva, dar un paso
más en el conocimiento de la glutamina.
Las guías de práctica
clínica, han recomendado
la utilización de glutamina
parenteral en todos los
pacientes críticos que
reciben nutrición
parenteral (NP)
Características y funciones de la
Glutamina
La glutamina es un aminoácido no esencial, que
se caracteriza por tener dos cadenas nitrogenadas en su estructura, lo que la convierte en una
molécula ideal para proporcionar nitrógeno a
los diferentes requerimientos metabólicos del
organismo. Se trata del aminoácido libre más
abundante del organismo (26% libre en plasma y 60-75% libre en músculo) y contribuye al
50% de la reserva corporal total de aminoácidos. La glutamina junto con la alanina, transportan más de la mitad del nitrógeno circulante
del organismo.
3
Nutri info 12
La glutamina se sintetiza sobre todo a nivel de
músculo y también a nivel pulmonar a través de la
glutaminosintetasa. Es el substrato primordial
para los enterocitos, células hematológicas (linfocitos, macrófagos y eritrocitos ), riñón y en menor
medida, también para el resto de órganos.
La glutamina participa en la mayoría de vías metabólicas del organismo, incluyendo la homeostasis
ácido-base, gluconeogénesis, transporte de nitrógeno y la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos.
De ahí, que se trate del aminoácido más versátil
del organismo, con un importante papel como
nutriente. En condiciones de estrés metabólico en
que aumenta la demanda se produce un déficit de
síntesis de glutamina, con una reducción de hasta
el 50% de los niveles plasmáticos y una depleción
muscular de hasta el 75% [6]. Es por ello que se
plantea la administración exógena de la misma,
no sólo como nutriente sino con un probable
efecto farmacológico.
Glutamina
AA NO
esencial
Estrés/
catabolismo
Glutamina
AA
esencial
Los efectos potencialmente beneficiosos de la
glutamina en el paciente estresado son [7, 8]:
1.- Efectos metabólicos:
•contribuye a la síntesis de ácidos grasos,
proteínas y aminoácidos,
3
•en el equilibrio ácido-base a nivel renal,
•en la generación de ATP/ADP a partir de la
gluconeogénesis hepática y renal
•a través de la síntesis de glutatión disminuye
el estrés oxidativo
•paticipará en la síntesis de nucleótidos
•disminuye la resistencia a la insulina
•actúa como precursor de la síntesis de neurotransmisores y nutrientes cerebrales,
dado que atraviesa la barrera hematoencefálica e interviene en la utilización de la glucosa y se convierte en ácido glutámico
2.-Efecto sobre el enterocito: como nutriente
específico del enterocito, mantendría la función de la barrera intestinal y así reduciría, la
translocación bacteriana y la endotoxemia. A
la vez que estimula el sistema inmunitario.
3.-Efecto antiinflamatorio a dos niveles, por la
producción de proteínas de estrés térmico
que atenuarán la acción de las citokinas inflamatorias y por la producción de hexosaminas
que atenuarán la formación de óxido nítrico.
4.-Efecto inmunitario secundario a que es
substrato directo de los linfocitos y enterocitos. Así como en su participación en la síntesis de nucleótidos.
En definitiva la función de la glutamina parece
que va más allá de un simple combustible
metabólico o precursor proteico. Regula la
expresión de muchos genes relacionados con el
metabolismo, la transducción de señales, la
defensa y reparación celular y participa en diferentes vías de señalización intracelular [9].
Depleción de glutamina
Una baja concentración de glutamina en plasma
es el mejor indicador de agotamiento de glutamina [6, 10]. Basándose en estos estudios, en las últimas publicaciones se utiliza como “cut off” de
concentración plasmática de glutamina un valor
< 420 µmol/L para hablar de depleción.
4
•en el transporte y eliminación del amonio
tisular,
El hecho de que la deficiencia de glutamina se
defina como una concentración plasmática
baja al ingreso en UCI y que se considere un
predictor independiente de mortalidad fue un
hallazgo original de Oudemans-Van Straaten et
al. [6] que ha sido confirmado por estudios pos-
Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico
teriores [10]. Además en ambos estudios sigue
siendo un factor independiente de mortalidad
a los 6 meses. En el último estudio publicado
por Heyland [11] , se determinaron los niveles de
glutamina en un número pequeño de enfermos
de una larga serie y se afirma que los niveles
de glutamina no están descendidos al ingreso,
a pesar de la extrema gravedad de los enfer-
4
mos estudiados. Por todo ello, se introduce la
necesidad de realizar futuros estudios de
suplementación con glutamina exógena, donde
se deban definir los grupos de pacientes en
términos de deficiencia de glutamina y la posibilidad de que mantener el tratamiento con
glutamina, más tiempo, pueda tener beneficios
a largo plazo.
Administración y dosis
La glutamina presenta limitaciones para su uso,
porque se trata de un metabolito inestable, con
baja solubilidad, que precipita fácilmente y en
consecuencia, de difícil almacenamiento. Por
ello se genera en forma de dipéptido: glutamina-alanina o glicina-alanina. En esta forma, es
mucho más soluble, es estable en disolución y
permite su hidrólisis inmediata con liberación
de sus aminoácidos permitiendo la utilización
de glutamina prácticamente al 100%. En el
momento actual la formulación más utilizada es
la L-alanina-L-glutamina (Dipeptiven®) porque
son escasos los trabajos realizados con L-glicilL-glutamina y su concentración en glutamina es
mucho menor.
La captación de glutamina a través de la zona
esplácnica es uniforme cuando se administra de
forma exógena, al igual que pasa con la glutamina producida de forma endógena, con una eliminación plasmática rápida. Por esta farmacocinética se recomienda la administración de glutamina en infusión continua, ya sea por acceso
central o periférico aditivado a la NP o de
forma independiente [12].
El establecer la dosis adecuada, dependiendo de la
vía de administración y sin que produzca efectos
tóxicos para el organismo han sido tema de debate
durante muchos años. Actualmente y basado en
los estudios realizados hasta el momento, se acepta que la dosis a administrar por vía parenteral
es de 0,3-0,5 g/kg/d del dipéptido de L-alaninaL-glutamina (aporte de 20-30 g/d de glutamina)
que se consideran que son suficientes para normalizar la concentración plasmática de glutamina en casi todos los pacientes críticos [12].
La administración se realiza habitualmente en
adición a la nutrición parenteral total, por acceso
central y la proporción de aminoácidos administrados en forma de L-alanina-L-glutamina no
debe superar el 30% del total de aminoácidos/
proteínas aportadas. También se puede administrar sin complicaciones por vía periférica, diluyendo la fórmula hasta obtener una osmolaridad
≤ 800 mosm/L [13].
Las formulaciones estándar de la NE (nutrición
enteral) contienen mínimas dosis de glutamina
(2‑4 g/L), dosis que resulta insuficiente para normalizar la concentración plasmática de glutamina. Se ha realizado algún estudio con dosis más
altas de glutamina (30 g) entre otros inmunonutrientes con resultados alentadores [14].
0,3‑0,5g/kg/d del dipéptido
de L‑alanina-L‑glutamina
(Dipeptiven®) se consideran
suficientes para normalizar la
concentración plasmática de
glutamina
La vía enteral sigue siendo más controvertida
porque los enterocitos son células de división
rápida y emplean la glutamina como fuente de
energía. Es por ello que se dispone de menor
cantidad de glutamina en la circulación sistémica
y también podría explicar sus menores efectos
clínicos en comparación con la glutamina parenteral en pacientes críticos [15].
5
Nutri info 12
Se acepta como dosis eficaz 30 g/d de glutamina
enteral. Se administra en forma de polvo disuelto
en líquido por vía oral o por sonda digestiva, en
varias tomas. El tema de la estabilidad de la preparación representa una limitación. Existen formulaciones en forma de dipéptido que son estables, y disponemos de dietas enterales pero que
contienen dosis más bajas de glutamina, con lo
cual también se tendrían que suplementar.
Basándose en los estudios disponibles, las Guías
ESPEN del 2006 [16] recomendaban la suplementación con glutamina enteral en pacientes quemados y traumáticos, pero en las últimas guidelines sobre manejo nutricional en el enfermo
quemado se afirma que es difícil recomendar una
dosis precisa, una vía de administración y una
duración del tratamiento. Nos remiten a las dosis
utilizadas para los pacientes críticos en general
0,3‑0,5 g/Kg/d durante 5‑10 días pero sin concretar por qué vía de administración [17].
Existe controversia en cuanto su uso en diferentes patologías, en pacientes con insuficiencia
5
Hasta el momento no se conocen valores tóxicos
para la administración de glutamina, pero tras el
estudio REDOXS [11] en que hemos podido comprobar que las altas dosis de glutamina si tienen un
efecto deletéreo, debemos ser prudentes al administrar glutamina a dosis mucho más altas que las
recomendadas en ficha técnica.
Indicaciones y controversias para la
administración de glutamina
Los metanálisis publicados en pacientes críticos afirmaban que la NP suplementada con glutamina disminuía el número de complicaciones
infecciosas, la estancia hospitalaria y la mortalidad [21, 22]. Analizando la producción de artículos
publicados en los últimos 5 años, nos encontramos con un nuevo metanálisis realizado por
Bolhander [23], realizado en pacientes críticos
que reciben NP suplementada con glutamina.
Este concluye que no fueron capaces de demostrar que la suplementación con glutamina parenteral reduzca significativamente la mortalidad en
pacientes gravemente enfermos, pero se observó una reducción significativa de las complicaciones infecciosas y un acortamiento de la
estancia hospitalaria. Los mismos autores de
dicho metanálisis reconocen las limitaciones de
su análisis porque sólo se incluyen los estudios
6
hepática aguda donde la administración de glutamina puede incrementar los niveles de glutamato y amoniemia, agravando la encefalopatía
hepática, aunque no ha sido claramente demostrada. También en caso de insuficiencia renal
está controvertido su uso, a no ser que estén
sometidos a técnicas de depuración extrarrenal donde se recomienda incluso aumentar los
aportes [18]. En el traumatismo craneoencefálico grave parece que existe evidencia de que el
aporte de glutamina exógeno no aumenta los
niveles de glutamato cerebral ni altera la salida de glutamina cerebral, por lo cual no existe
contraindicación para su utilización en este
tipo de enfermos [19, 20].
publicados en inglés y alemán, las dificultades
por la heterogenicidad de los estudios y la
falta de datos en algunos de ellos. Afirman que
el efecto dosis puede tener un papel relevante
en los resultados y consideran que el estudio
con mayor número de enfermos reclutados
puede presentar un sesgo importante por las
dosis de glutamina administradas.
Dicho estudio, se publica en 2011, se trata del
estudio SIGNET liderado por Andrews y se
trata de un ensayo clínico doble ciego, randomizado, multicéntrico que analizaba la suplementación con glutamina (a dosis de 20 g/d),
selenio o ambos en pacientes ingresados en
UCI > de 48 h, con disfunción intestinal que justificará la utilización de NP (> 50% del aporte
en forma de NP) y se excluyen los que se
encuentran en insuficiencia renal grave no
Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico
sometidos a técnicas de reemplazo renal. El
cálculo de aporte nutricional no se realiza de
forma individualizada y el aporte se calcula
para satisfacer las necesidades medias de la
mayoría, las dosis de glutamina se disminuyen
al ajustar la nutrición para evitar la hiperalimentación (27% desnutridos) y se administran
un máximo de 7 días. Los objetivos principales
del estudio eran las infecciones en los primeros 14 días y la mortalidad, como objetivos
secundarios se encontraban la estancia en UCI
y hospitalaria, el uso de antibióticos y el fracaso multiorgánico. Incluyeron un total de 502
enfermos que recibieron una nutrición isocalórica estándar. El estudio concluye que no
encuentran ningún efecto beneficioso sobre
mortalidad ni infecciones ni el resto de objetivos en el grupo de pacientes que reciben suplementación con glutamina o glutamina más
selenio, respecto al control. Como puntos conflictivos de este estudio tendríamos que la
mediana de tiempo antes de la aleatorización
fue de 2,6 días, que la mediana de utilización
de NP con glutamina fue de 5,1 días máximo
de 7 y que las dosis de glutamina administradas están por debajo o en el rango bajo de lo
recomendado en la literatura [24].
En esta misma línea de estudio pero con diferencias importantes de diseño en cuanto a dosis de
glutamina, días de administración, tipo de pacientes y potencia estadística, Heyland en 2013, presenta los resultados del estudio REDOXS [11]
donde concluye que la glutamina tiene efecto
perjudicial en el paciente crítico porque aumenta
la mortalidad hospitalaria y a los 6 meses. Se
trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego y bifactorial, con un número muy
importante de enfermos (n = 1218) y con una muy
buena metodología. Se incluyen pacientes
sometidos a ventilación mecánica en fracaso
multiorgánico y los randomizan en cuatro grupos: glutamina, antioxidantes, ambos y el grupo
control. Tras su publicación le han llovido numerosas críticas: las dosis de glutamina que se
administran son de aproximadamente 65 g
(recordamos que las recomendaciones hablan de
30 g/d), que se administran de forma mixta vía
parenteral y enteral, sin necesidad de haber
iniciado el soporte nutricional. Dicha administración se realiza de forma precoz, en las primeras 24 h de ingreso independientemente de
la situación clínica del enfermo, con un alto
porcentaje de pacientes en shock, de predominio séptico. La mediana de duración del tratamiento suplementado fue de 7 días en el caso de
lNE y de 8 en NP. Cuando se analiza el soporte
nutricional, cabe destacar que la mayoría del
aporte es por vía enteral y que el aporte calórico/proteico administrado se queda alrededor
del 50% de los requerimientos calculados y un
10% de los pacientes en cada grupo estudiado,
no recibe nutrición. Otro hallazgo del estudio, es
que los niveles plasmáticos basales de glutamina
no están por debajo de 420 µmol/L, pero sólo se
analizan 66 pacientes de los 1218. También se
incluyen enfermos con fracaso renal sin técnicas de reemplazo renal, en los cuales estaría
contraindicada la administración de glutamina. Así que incluir este estudio dentro de los
nuevos metanálisis va a ser difícil, porque incumple la mayoría de las recomendaciones de la
ficha técnica del fármaco, y parece que en
busca de un efecto curativo encuentran que la
suplementación con dosis altas de glutamina
tiene un efecto deletéreo en el paciente crítico.
Sin duda, de este estudio experimental, se desprende que hasta ahora desconocíamos que la
glutamina pudiera resultar tóxica y falta conocer
hasta que dosis se puede administrar.
Estudio REDOXS
Incumple la mayoría de las
recomendaciones de la ficha
técnica del fármaco
En las guías canadienses lideradas por Heyland
tras este estudio se desaconseja el empleo
precoz y mixto de elevadas dosis de glutamina en pacientes de elevada gravedad, pero no
la utilización de glutamina i.v. en el paciente
crítico [25].
El grupo español de metabolismo y nutrición
de la SEMICYUC realiza un estudio liderado por
el Dr. Grau [26], en el que se analiza la suplementación de la NP con dipéptido de glutamina en
pacientes críticos a dosis de 0,5g/Kg/d. Como
objetivo principal del estudio, se observa la
reducción de las infecciones y como objetivos
secundarios el fracaso multiorgánico, la hipergli-
7
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Tabla 1. Descripción de nuevos estudios en pacientes críticos
Estudio
Dosis
Enfermos dipétido de Tipo de
(n)
glutamina nutrición
i.v. (g/kg/d)
Mortalidad
(n)
Tto
Control
Pérez-Bárcena
2010
(trauma)
43
0,5
NP
4/23
3/20
Andrews 2011
(mixto)
502
0,3
NP > 50%
88/250
80/252
Çekmen 2011
(mixto)
30
0,5
NP
3/15
6/15
Grau 2011
(mixto)
127
0,5
NP
9/59
13/68
Wernerman 2011
(mixto)
413
0,28
NP/NE/
mixta
14/205
20/208
Lu 2011
(postop cáncer
GI)
50
0,3
NP
Huanj 2013
(pancreatitis)
45
0,5
NE
0/24
Heyland 2013
(mixto)
1218
0,5 + 30 g
enteral
NP/NE/
mixta
198/611
cemia y las necesidades de insulina, la estancia
en la unidad de cuidados intensivos y hospitalaria, así como la mortalidad a los 6 meses. Se
trata de un estudio controlado, randomizado,
multicéntrico y doble ciego con cálculos de
requerimientos individualizado con un aporte
proteico similar en dos grupos. Reclutan
117 pacientes, que se randomizan en dos grupos
comparables, excepto que el número de pacientes con cáncer en el grupo de glutamina es
mayor de forma significativa. Concluyen que la
incidencia de infección nosocomial es menor
en el grupo de glutamina respecto el control,
con un número menor de neumonías y de infecciones del tracto urinario. También observan un
mejor control de la glicemia con disminución
de los requerimientos de insulina. No encuentra diferencias en el resto de objetivos, probablemente porque se necesita una serie más larga de
enfermos.
Otro estudio de pequeña relevancia por el número de enfermos (n= 30) es el de Çekmen [27] que
administra dosis de 0,5 g/Kg/d de dipéptido en
pacientes críticos con indicación de NP y realizan el cálculo de requerimientos calóricos por
calorimetría indirecta. Con este número limitado
de enfermos observa una tendencia hacia la
disminución de los días de estancia en UCI y
8
Infecciones
Tto
134/250
Control
131/252
Estancia hospitalaria
(días)
Tto
Control
30,7 ± 5,7
46 ± 14
33,8
(14,7-58,1)
27,3
(15,2-52,9)
UCI
19,2 ± 12,6
27,4 ± 12
35 (23-56)
31 (20-58)
24/59
31/68
0/25
4/25
3/21
10/24
12/21
10,6
(10-33)
15,6 (12-90)
165/607
183/611
166/607
16
(7,9-33,9)
17,1
(8,4-36,1)
mortalidad. En estos estudios no se miden niveles plasmáticos de glutamina al ingreso.
Un último estudio publicado en pacientes críticos
es el estudio escandinavo de Wernerman [28],
también se trata de un ensayo clínico doble
ciego, randomizado multicéntrico en pacientes
críticos que incluye pacientes que reciben NE,
NP, o mixta iniciada en las 72 h de ingreso y
que se suplementa en el grupo de estudio con
0,28 g/Kg/d de glutamina parenteral con un
aporte calórico > 80% de los requerimientos calculados y con una media de tratamiento administrado de 6-9 días. El estudio se tiene que
parar por la lenta inclusión de enfermos, con un
total de 413 reclutados, a destacar un gran
número de pacientes quirúrgicos. Concluyen que
hay una disminución de la mortalidad en el
grupo de tratamiento pero que no se mantiene
a los 6 meses y atribuyen que estos resultados
no se mantengan, podría deberse a que el aporte
nutricional fuera de la UCI no sea correcto y que
quizás se deba mantener los suplementos con
glutamina al alta, para poder mantener dicho
efecto.
También se han publicado otros ensayos clínicos
en grupos de pacientes del área de críticos, como
es el caso de enfermos traumáticos que reci-
Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico
ben NP suplementada con glutamina, en el
estudio de Pérez Bárcena [29] diseñado con el
objetivo principal de valorar el efecto de la glutamina sobre la inmunidad, también se observa
una tendencia en la disminución de las complicaciones infecciosas y de la estancia hospitalaria. Este mismo grupo está realizando un
nuevo estudio en pacientes traumáticos, tratando de reproducir resultados con un número
mayor de enfermos [30]. Otro estudio en que está
en marcha en este grupo de enfermos, es el estudio GLINT [31] que valorará los resultados obtenidos al suplementar la NE con glutamina parenteral durante todo el tiempo que el enfermo permanezca en UCI con un máximo de 21 días.
Un metanálisis en pacientes quemados, que
recoge sólo cuatro estudios con un número limitado de pacientes concluye que la nutrición
suplementada con glutamina puede estar asociada con una reducción en la mortalidad hospitalaria, y de las complicaciones infecciosas
debidas a bacterias gram-negativas [32].
En pancreatitis también se ha publicado un
nuevo estudio con 45 enfermos, donde se
administra NE yeyunal suplementada con glutamina parenteral (0,5 g/Kg/d) durante 7 días
con una disminución en la tasa de infecciones
locales del páncreas, del fracaso de órganos,
en la necesidad de intervenciones radiológicas/quirúrgicas y en la mortalidad, pero sólo
de forma estadísticamente significativa se vio
una disminución de la estancia hospitalaria [33]. El
último metanálisis en pancreatitis publicado,
donde incluyen 11 ensayos clínicos y donde sus
autores reconocen limitaciones, concluyen que
hay evidencia para afirmar que la NP se debe
suplementar con glutamina en los pacientes
con pancreatitis grave porque disminuye de
forma significativa el número de complicaciones y la mortalidad. Sin poder recomendar su
utilización en NE [34].
Del último grupo de pacientes del que vamos a
hablar es de pacientes quirúrgicos. Un metanálisis concluye que la administración en el
postoperatorio de NP suplementada con glutamina era beneficioso por el acortamiento de
la duración de la estancia hospitalaria y la
reducción de la morbilidad de las complicaciones infecciosas postoperatorias [35]. Posteriormente se publica un estudio con NP suplementada con glutamina > 0,3 g/Kg/d durante 7
días en el postoperatorio de cáncer gastrointestinal donde se reproducen los resultados y
concluye que el uso de NP enriquecida con
glutamina podría reducir significativamente
tanto la reacción inflamatoria no deseada,
como las complicaciones infecciosas, así como
producir una mejoría de su estado nutricional [36]. Incluso parece que la NP suplementada
con glutamina administrada en el perioperatorio de cirugía abdominal es eficaz y segura,
con una reducción de la estancia hospitalaria,
de las complicaciones infecciosas postoperatorias y mejoría del equilibrio de nitrógeno en
este grupo de enfermos [37].
Seguro podemos encontrar otros grupos de
pacientes en que se está utilizando glutamina
con resultados favorables, pero seguimos teniendo el mismo problema, se requieren ensayos clínicos más grandes y de mejor calidad, con el fin
de determinar si las diferencias son estadísticamente y clínicamente importantes para indicar la
utilización de glutamina sin ninguna duda.
Y a pesar de que podría parecer que no nos
movemos del punto de partida, seguro hemos
dado un paso adelante, ya que hemos visto que
podemos conseguir estudios con un número considerable de enfermos y una buena metodología.
Ahora debemos aprender de nuestros errores y
ajustar los criterios de utilización de la glutamina en los próximos ensayos clínicos: administrar la glutamina sin mezclar con otros inmunonutrientes, a dosis adecuadas “ni mucho, ni
poco”, en pacientes críticos graves una vez
estén resucitados, con un aporte nutricional
calculado de forma individual en cualquier tipo
de nutrición y con una duración del tratamiento probablemente más larga. Tampoco debemos olvidar mirar los niveles plasmáticos de
glutamina en situación de máximo estrés y con
todo ello, quizás, podamos empezar a obtener
resultados claros y tener estudios reproducibles,
para así poder dejar de llevarnos por la intuición
y quitar de nuestra literatura la coletilla de “faltan más estudios… “
9
Nutri info 12
6
CONCLUSIONES
• La glutamina es un aminoácido con efectos no sólo nutricionales, son múltiples los efectos
clínicos asociados a la administración de glutamina.
• En situación de estrés la producción endógena no es suficiente para compensar el aumento
de requerimientos de los tejidos.
• La indicación sigue siendo la misma, en todo enfermo crítico que precisa NP esta se
debe suplementar con glutamina.
• Debemos administrar las dosis de glutamina recomendadas hasta el momento (0,5 g/kg /d
de dipéptido de L-alanil-L-glutamina) en NP, sin saltarnos las recomendaciones de su
ficha técnica.
• Nuevos estudios con una potencia estadística mayor y con una metodología bien establecida
son necesarios para aclarar las dudas que la utilización de glutamina nos puede generar en
el momento actual.
7
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FICHA TÉCNICA:
Dipeptiven®. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Dipeptiven 200 mg/ml concentrado para solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 1 ml contiene: Alanilglutamina 200 mg (= 82,0 mg
alanina, 134,6 mg glutamina). Osmolaridad teórica: 921 mosmol/l. Acidez titulable: 90-105 mmol NaOH/l. pH: 5,4 - 6.0. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA.
Concentrado para solución para perfusión. Solución transparente e incolora. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Dipeptiven está indicado como parte de un régimen de nutrición clínica en pacientes
en estados hipercatabólicos y/o hipermetabólicos. Debe administrarse junto con nutrición parenteral o enteral o una combinación de ambas. 4.2. Posología y forma de administración. Solución para perfusión tras
mezclar con una solución para perfusión compatible. Las mezclas de soluciones con una osmolaridad superior a 800 mosmol/l, deben ser perfundidas a través de una vía venosa central. Adultos. Dipeptiven se administra
en paralelo con nutrición parenteral o enteral o con una combinación de ambas. La dosis depende de la gravedad del estado catabólico y de las necesidades de aminoácidos y proteínas. En la nutrición parenteral/enteral,
no se deberá exceder una dosis máxima diaria de 2 g de aminoácidos y/proteínas por kg de peso corporal. En el cálculo, habrá que tener en cuenta el aporte de alanina y glutamina a través de Dipeptiven. La proporción
de aminoácidos aportados por Dipeptiven no deberá ser superior al 30% del aporte total de aminoácidos/proteínas. Dosis diaria. 1,5-2,5 ml de Dipeptiven por kg de peso corporal (equivalente a 0,3-0,5 g Alanilglutamina
por kg peso corporal). Esto corresponde de 100 a 175 ml de Dipeptiven para un paciente de 70 kg peso corporal. Dosis máxima diaria: 2,5 ml, equivalente a 0,5 g de Alanilglutamina de Dipeptiven por kg peso corporal.
La dosis diaria máxima de 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal, debe ser administrada en combinación como mínimo con 1,0 g de aminoácidos/proteínas por kg de peso corporal y día. Incluyendo los aminoácidos
aportados por Dipeptiven, esto da lugar a una dosis diaria de al menos 1,5 g de aminoácidos/proteínas por kg de peso corporal. Los ajustes siguientes son ejemplos para el aporte de Dipeptiven y aminoácidos como
solución para nutrición parenteral, y/o proteínas como fórmula de nutrición enteral: Requerimiento de aminoácidos/proteínas 1,2 g/kg peso corporal por día: 0,8 g aminoácidos/proteínas + 0,4 g Alanilglutamina por kg peso
corporal. Requerimiento de aminoácidos/proteínas 1,5 g/kg peso corporal por día: 1,0 g aminoácidos/proteínas + 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal. Requerimiento de aminoácidos/proteínas 2 g/kg peso corporal
por día: 1,5 g aminoácidos/proteínas + 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal. Dipeptiven es una solución para perfusión concentrada que no está diseñada para la administración directa. Pacientes con nutrición
parenteral total. La velocidad de perfusión depende de la velocidad de perfusión de la solución vehículo y no deberá exceder 0,1 g de aminoácidos/kg peso corporal por hora. Dipeptiven debe mezclarse con una solución
vehículo de aminoácidos compatible o con un régimen de perfusión conteniendo aminoácidos, antes de la administración. Se puede diluir Dipeptiven con una solución de cloruro de sodio al 0,9% o con una solución de
glucosa al 5%. Pacientes con nutrición enteral total. Dipeptiven se perfunde en forma continua durante 20-24 horas al día. Para perfusión venosa periférica, se diluye Dipeptiven para obtener una osmolaridad
≤ 800 mosmol/l (p. ej. 100 ml de Dipeptiven + 100 ml de cloruro de sodio al 0,9%). Pacientes con nutrición parenteral y enteral combinada. La dosis diaria total de Dipeptiven se debe administrar con la nutrición parenteral,
es decir, mezclado con una solución de aminoácidos compatible o con un régimen de perfusión conteniendo aminoácidos, antes de la administración. La velocidad de perfusión depende de la velocidad de perfusión de la
solución vehículo y se debe ajustar según las proporciones de la nutrición enteral y parenteral. Velocidad máxima de perfusión. Al añadir Dipeptiven a las mezclas de nutrición parenteral, debería regularse la velocidad
máxima de perfusión dependiendo de la velocidad máxima de los demás nutrientes. Si Dipeptiven se administra solo, los estudios clínicos han mostrado que se puede administrar de manera segura una dosis de 0,5 g de
Dipeptiven/kg/día en una vía venosa periférica durante 4 horas. Corresponde a 0.125 g/kg/hora (0.625 ml/kg/hora). Si se administra como parte de la nutrición parenteral total y representa 30% de la carga total de
aminoácidos, la velocidad máxima de perfusión corresponde a 0,030 g/kg/hora. Duración de la administración. La duración del uso no debe ser superior a 3 semanas. Niños. La seguridad y eficacia en niños no ha sido
establecida. 4.3. Contraindicaciones. Dipeptiven no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min.), con insuficiencia hepática grave, con acidosis metabólica
grave o con hipersensibilidad conocida a cualquiera de las sustancias activas o excipientes. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se recomienda monitorizar regularmente los parámetros de la
función hepática en pacientes con insuficiencia hepática compensada. Dado que actualmente no se dispone de datos suficientes sobre la administración de Dipeptiven a mujeres embarazadas o en período de lactancia,
ni en niños, no se recomienda la administración del preparado a estos grupos de pacientes. Deben controlarse los niveles de electrólitos séricos, la osmolaridad sérica, el balance hídrico, el equilibrio ácido-base así como
los tests de función hepática (fosfatasa alcalina, ALT, AST) y los posibles síntomas de hiperamoniemia. Deben monitorizarse los niveles de los enzimas fosfatasa alcalina, GPT, GOT y bilirrubina, así como el balance ácidobase. La elección de una vena periférica o central depende de la osmolaridad final de la mezcla. El límite generalmente aceptado para una perfusión periférica es aproximadamente 800 mosmol/l, pero varía
considerablemente con la edad y la condición general del paciente y las características de las venas periféricas. La experiencia sobre el uso de Dipeptiven durante períodos superiores a nueve días es limitada. Tras
perfusiones intravenosas del producto se puede desarrollar urticaria incluso sin tener alergias a los componentes de la solución. Una razón podría ser urticaria por frío causada por perfusiones frías. Por lo tanto se recomienda
realizar la perfusión con una solución de Dipeptiven a temperatura ambiente. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han descrito. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia.
Debido a la falta de experiencia, Dipeptiven no se debe administrar durante el embarazo y la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. No procede. 4.8. Reacciones adversas.
Ninguno si se administra correctamente. 4.9. Sobredosis. Como en el caso de otras soluciones de perfusión, se pueden producir escalofríos, náuseas y vómitos si se excede la velocidad de perfusión recomendada para
Dipeptiven. En este caso, la perfusión se debe interrumpir inmediatamente. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1. Propiedades farmacodinámicas. B05XB02: aminoácidos – concentrado para solución para
perfusión. El dipéptido alanilglutamina es fraccionado de manera endógena, en los aminoácidos glutamina y alanina, y permite el aporte de glutamina a través de soluciones de perfusión para la nutrición parenteral. Los
aminoácidos liberados entran como nutrientes en sus reservas corporales correspondientes y se metabolizan de acuerdo con los requerimientos del organismo. En el caso de muchas patologías en las que está indicada
la nutrición parenteral, se suele producir un descenso de glutamina, que es contrarrestado mediante los regímenes nutritivos de perfusión que contienen glutamina. 5.2. Propiedades farmacocinéticas. Alanilglutamina
se fracciona rápidamente en alanina y glutamina después de la perfusión. En el hombre, se determinaron vidas medias entre 2,4 y 3,8 min (4,2 min en insuficiencia renal terminal) y un aclaramiento plasmático entre 1,6
y 2,7 l/min. La desaparición del dipéptido va acompañada por un aumento equimolar de los aminoácidos libres correspondientes. La hidrólisis probablemente tiene lugar exclusivamente en el espacio extracelular. La
eliminación renal de Alanilglutamina durante la perfusión constante está por debajo del 5% y por tanto es la misma que la de los aminoácidos perfundidos. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad. Toxicidad aguda y
subcrónica: Se realizó una matriz de ensayos de determinación de dosis en ratas y perros durante 1 a 7 días. En las ratas, la perfusión de 50 ml/kg p.c. de una solución al 10%, 15%, 20% y 30% de Alanilglutamina durante
4 h/día causó espasmos tónicos, ritmo respiratorio aumentado y muerte. La perfusión de 50 ml/kg p.c. de una solución al 10% (5 g de Alanilglutamina/kg p.c.) provocó áreas necróticas en el lugar de la perfusión, peso
corporal reducido y coloración amarilla de los riñones en las ratas (6 h/día) y un aumento temporal del ritmo cardíaco en los perros (8 h/día). Se realizaron investigaciones en perros (8 h/día) y en ratas (6 h/día) con 0,5 y
1,5 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día, administrados por vía i.v. durante 13 semanas y con 4,5 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día, administrados por vía i.v. durante 6 semanas. En los perros, se produjeron vómitos.
Con la dosis alta, se observaron calambres tónicos o tónico-clónicos, salivación aumentada, ataxia, sedación y posición lateral. Potencial mutagénico y tumorigénico: Ensayos in vitro e in vivo no dieron indicaciones de un
potencial mutagénico. No se realizaron estudios investigando el potencial tumorigénico. No hay razón para esperar efectos carcinogénicos. Toxicidad reproductiva: En ensayos con animales, no se observaron indicaciones
de lesiones teratogénicas u otras lesiones embriotóxicas y peripostnatales hasta una dosis de. 1,6 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día. Tolerancia local: Después de la perfusión i.v. repetida de Alanilglutamina (solución al
5 y al 10%) durante 13 semanas, se produjeron reacciones de intolerancia en los lugares de perfusión (hinchazones, decoloraciones, necrosis) en las ratas y los perros a partir de 0,5 g/kg p.c. Histopatológicamente, se
observaron reacciones inflamatorias inducidas por la sustancia con dermatitis purulenta necroticans ligera a grave y osteomalacia de las vértebras del rabo, tromboflebitis y periflebitis en las ratas. En el perro, se observaron
reacciones inflamatorias perivasculares y en ocasiones bloqueo vascular. Los ensayos de tolerancia local realizados en el perro después de una administración única, intraarterial, paravenosa e intramuscular no dieron
indicaciones de reacciones de intolerancia insólitas en casos de administración incorrecta. 6. Datos farmacéuticos. 6.1. Lista de excipientes. Agua para preparaciones inyectables. 6.2. Incompatibilidades. Este
medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. 6.3. Período de validez. 2 años. Usar inmediatamente después de la apertura del envase. Dipeptiven no debe ser conservado
después de la mezcla con otros componentes. 6.4. Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 25 °C. Conservar en el envase original. 6.5. Naturaleza y contenido del envase.
Frascos de vidrio de 50 ml y, 100 ml. Vidrio incoloro tipo II. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Dipeptiven
es una solución para perfusión concentrada que no está diseñada para la administración directa. El envase y la solución deben ser inspeccionados visualmente previamente a su uso. Utilizar sólo si la solución es transparente,
libre de partículas y si el envase está intacto. Para un solo uso. La adición del concentrado a la solución vehículo antes de la administración, deberá realizarse bajo condiciones asépticas. La correcta mezcla y la compatibilidad
deben ser comprobadas. Los restos de solución no utilizados deben desecharse. Dipeptiven se perfunde mediante una solución vehículo. Para los detalles, ver la sección 4.2. La eliminación del medicamento no utilizado
y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION. Fresenius Kabi Deutschland GmbH. 61346
Bad Homburg v.d.H. ALEMANIA. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 61.771. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Septiembre 1997/Marzo 2008.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Abril 2013.
NUTRICIÓN P A RENTER A L
La llevamos en la sangre
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Mejora, reduce
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2178 ED.: 01/14
¿y todavía
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