La valpromida aumenta la amplitud del ritmo circadiano de la

SUMARIO
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Eur Psychiatry Ed. Esp. (2001); 8: 38-47
ARTÍCULO ORIGINAL
La valpromida aumenta la amplitud del ritmo circadiano de
la frecuencia cardíaca en los trastornos bipolares y
unipolares en remisión. Un estudio controlado con placebo
P. Lemoine,1,2 J. Fondarai3 y T. Faivre1
Unidad Clínica de Psiquiatría Biológica, CH Le Vinatier, 95, Boulevard Pinel, 69677 Lyon-Bron, Francia;
Centro de Investigación Philippe Pinel, Avenue Bourassa, Montreal, Quebec, Canadá; 3Servicio de medicina
del deporte, Hospital del Salvador, Marsella, Francia
1
2
Resumen - El propósito de este estudio era investigar los efectos de la valpromida sobre el ritmo circadiano de la frecuencia cardíaca en los trastornos unipolares y bipolares recurrentes en remisión (DSMIII-R). Consistió en un estudio de grupos cruzados repetido comparativo, distribuido al azar, doble ciego
de valpromida frente a placebo durante períodos de cuatro semanas. El criterio fundamental de evaluación era la frecuencia cardíaca (FC). Los criterios secundarios comprendían la actividad motora (AM) y
la Escala de Evaluación de la Manía de Bech y Rafaelsen, el Cuestionario de Horne y Ostberg, la Escala
de Evaluación de la Depresión de Montgomery y Åsberg, el Cuestionario de Spiegel, un diario del sueño
y la Impresión Clínica Global. Se incluyó a 15 pacientes, lo que dio 60 períodos de un mes (30 períodos
con valpromida y 30 con placebo). El análisis cosinor de la FC y la AM reveló una diferencia en la amplitud (P = 0,037, análisis de varianza, prueba unilateral). El estudio clínico del sueño muestra que la duración del sueño era mayor con la valpromida que con el placebo (P = 0,007, prueba unilateral). Del mismo
modo, la evaluación de la calidad del sueño por los pacientes mismos mostró que la valpromida era superior al placebo (P = 0,045, prueba unilateral). Los resultados del análisis del cuestionario de Spiegel confirman también la superioridad de la valpromida sobre el placebo. La seguridad y el cumplimiento terapéutico fueron comparables para el fármaco activo y el placebo. En conclusión, el tamaño relativamente pequeño de la muestra requiere una interpretación cautelosa de este estudio. Sin embargo, estos resultados iniciales muestran un efecto claro de la valpromida sobre un ritmo biológico, lo que lleva a uno a
suponer que este fármaco puede ser efectivo por medio de un efecto de "sincronización".
ritmos circadianos / ritmo de la frecuencia cardíaca / unipolar, bipolar / valpromida, placebo
INTRODUCCIÓN
Durante más de dos décadas, diversos autores han
considerado la depresión mayor como un trastorno
asociado de manera particularmente estrecha con una
supuesta perturbación del ritmo circadiano [12, 14,
17, 23, 24, 28] o del ritmo circanual [4]. Entre los
ritmos más estudiados, el de la temperatura central
Lemoine P, Fondarai J, Faivre T. Valpromide increases amplitude of heart rate circadian rhythm in remitted bipolar and unipolar disorders.
A placebo-controlled study. Eur Psychiatry 2000; 15: 424-432.
Valpromida aumenta la amplitud del ritmo circadiano
parece ser de gran importancia, ya que parece regir
todos los demás ritmos en los mamíferos [22], y
afecta significativamente al rendimiento intelectual y
físico en el hombre [15, 20]. Varios estudios han
puesto de relieve la frecuencia de reducción y, en
algunos casos, la desaparición completa de los ritmos circadianos de la temperatura central o la frecuencia cardíaca en tipos diferentes de depresión:
depresión mayor [2, 27] y depresión estacional [21],
así como en el síndrome premenstrual (trastorno disfórico del final de la fase luteínica) [13, 18, 25] considerado como una forma de depresión. Se ha mostrado que, además de sus efectos terapéuticos, cierto
número de métodos de tratamiento ejerce una acción
correctora sobre las anomalías de la regulación de la
temperatura por diversos medios, generalmente físicos: luz [21], ejercicio físico [30] y privación de sueño [18]. Carbamacepina, verapamilo y valpromida
parecen tener un efecto cronobiológico en los modelos animales [10], como el litio lo tiene en los humanos [6]. Sin embargo, se han realizado muy pocos
estudios para demostrar cambios inducidos por fármacos en el ritmo circadiano [3, 5, 10, 26].
La vigilancia continua de la temperatura central en
los pacientes ambulatorios presenta cierto número de
dificultades metodológicas y, así, decidimos utilizar
la vigilancia continua de la frecuencia cardíaca, que,
como es sabido, covaría con el ritmo circadiano de la
temperatura central [31]. Empleamos la técnica
minuto a minuto para obtener un reflejo fiel de este
parámetro [31], ya que este autor demostró anomalías en los ritmos circadianos de la frecuencia cardíaca durante la depresión que se ajustan exactamente a los hallazgos de la medición de la temperatura
central [32]. Por otra parte, los registros actimétricos
proporcionan un buen marcador de los ritmos de
actividad/descanso y se pueden considerar como
complementarios de los registros de FC para hacerse
una idea más completa de las actividades físicas circadianas.
Entre los medicamentos que se piensa que tienen un
efecto resincronizador potencial sobre los ritmos circadianos en los trastornos depresivos, en particular los
trastornos bipolares y unipolares, los primeros son los
tres timorreguladores disponibles: litio, carbamacepina y valproato y su derivado amida valpromida. Como
se ha mencionado ya, la valpromida se investigó antes
como agente resincronizador en animales, aunque no
todavía en el hombre. La valpromida se utiliza como
agente anticonvulsivo, controlador de la agresión y
timorregulador [11]. El propósito de este estudio era
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investigar los efectos de la valpromida sobre los ritmos circadianos de la frecuencia cardíaca en personas
que sufren trastorno bipolar y unipolar recurrente que
han experimentado remisión. La pregunta que hicimos
no era si una perturbación de los ritmos circadianos es
un marcador de rasgo en los pacientes con un trastorno afectivo, sino si la valpromida induce cambios cronobiológicos que puedan explicar sus efectos timorreguladores. Debido a su buen perfil de seguridad
clínica, decidimos estudiarla durante un período largo
de tiempo (cuatro meses) utilizando un diseño de grupos cruzados controlado con placebo.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Se trataba de un estudio con grupos cruzados repetido comparativo doble ciego distribuido al azar de
valpromida (1.200 mg por día) frente a placebo (con
presentación idéntica) que comprendía cuatro períodos de cuatro semanas en 15 pacientes que presentaban trastorno bipolar o unipolar recurrente en remisión, que dio un total de 60 períodos de cuatro
semanas, es decir, 30 con valpromida y 30 con placebo. Este diseño se derivó de "El n de un ensayo controlado distribuido al azar", que ofrece un gran número de períodos a pesar de un número pequeño de
sujetos [7]. Seleccionaron a los pacientes, que participaron ambulatoriamente, siete psiquiatras adiestrados.
Pacientes
Para asegurar la homogeneidad de los ritmos, los
pacientes de ambos sexos de 30-60 años de edad tenían que contar con antecedentes de trastorno bipolar
(tipo I, II o III) o trastorno unipolar (depresión unipolar recurrente, manía unipolar recurrente, trastorno
depresivo unipolar de ciclos rápidos o trastorno del
estado de ánimo con patrón estacional), según la definición del DSM-III-R. Psiquiatras adiestrados (que
habían realizado sesiones de evaluación) aseguraron
la homogeneidad del diagnóstico y del grado. Los
pacientes no podían tener antecedentes de episodio
aislado de depresión mayor o de manía, o un episodio
actual de depresión o manía. Además, no debían ser
distímicos o presentar depresión recurrente breve o
características psicóticas incongruentes con el estado
de ánimo.
40
P. Lemoine, et al
Tabla I. Correlación cruzada1.
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Paciente 5
Paciente 6
Paciente 7
Paciente 8
Paciente 9
Paciente 10
Paciente 11
Paciente 12
Paciente 13
Paciente 14
Paciente 15
Número de pacientes
Media
Desviación típica
Antes
del tratamiento
Primer período
de placebo
Segundo período
de placebo
Primer período de
tratamiento activo
Segundo período de
tratamiento activo
0,583
0,566
0,425
0,521
*
0,615
0,765
*
0,626
0,704
0,504
0,715
0,564
0,429
0,627
13,000
0,588
0,104
0,673
0,732
*
0,417
*
0,472
0,670
*
0,665
0,498
0,517
0,742
0,694
0,462
0,590
12,000
0,594
0,116
0,451
0,124
0,544
0,530
*
0,559
0,436
*
0,584
0,640
0,078
0,548
0,602
0,342
0,575
13,000
0,463
0,179
0,632
0,150
0,651
0,464
*
0,454
*
0,056
*
0,650
0,442
0,588
0,447
0,463
0,622
12,000
0,468
0,192
0,530
0,545
0,476
0,302
*
0,563
0468
0,604
0,604
0,707
0,429
0,491
0,441
0,489
0,371
14,000
0,501
0,103
1
Coeficientes de correlación cruzada en momentos idénticos entre los datos en el gráfico de FC y datos en el gráfico de AM.
* indica datos poco fiables (datos no registrados u otra razón).
Se excluyeron los tipos siguientes de pacientes:
personas con insuficiencia hepática o renal, arritmia o
perturbaciones de la conducción cardíaca, mujeres
embarazadas o que lactaran, y personas a las que se
considerara incapaces de comprender el principio de
los cuestionarios de autoevaluación y de las escalas
analógicas visuales, o cuyo cumplimiento terapéutico
no se pudiera garantizar.
Tratamiento
Tipo y dosis
El fármaco activo consistía en comprimidos de valpromida, cada uno de los cuales contenía 300 mg, en
conformidad con la posología media recomendada
oficialmente. El placebo era idéntico al fármaco acti-
vo en todos los aspectos. La dosis diaria era cuatro
comprimidos por día en dos dosis: dos comprimidos
con el desayuno y dos con la cena.
Tratamientos concomitantes
Los pacientes no debían recibir otros psicotropos
o fármacos que probablemente interfirieran los ritmos circadianos. En caso de insomnio intenso, sin
embargo, les estaba permitido tomar un comprimido
de zolpidem al acostarse. Se supone que este hipnótico no benzodiacepínico no interfiere los ritmos circadianos, especialmente cuando se usa lejos de los
períodos de registro, debido a su semivida ultracorta
(media: 2,4 h). En todo caso, el tratamiento no debía
durar más de una semana por período, y esta medi-
Tabla II. Valores de la amplitud de la frecuencia cardíaca en función de cada período.
Número de pacientes
Media
Desviación típica
Antes del
tratamiento
Primer período
de placebo
Segundo período
de placebo
Primer período de
tratamiento activo
Segundo período
de tratamiento activo
15
21,55
6,95
14
23,65
8,06
14
19,22
10,61
14
27,65
13,55
14
22,7
8,82
41
Valpromida aumenta la amplitud del ritmo circadiano
Tabla III. Subgrupos de valores del Cuestionario de Spiegel: Bueno (excelente + bueno), Medio (medio + mediocre) y Malo (malo). El
subgrupo de valores "bueno" es mayor con la valpromida comparado tanto con el período de control como con el segundo período de
placebo, y el subgrupo de valores "malo" es menor con la valpromida comparado tanto con el período de control como con el segundo
período de placebo. Los valores para el período de control (placebo 1) y para los dos períodos de placebo combinados arroja un valor
de la χ2 = 5,04, con dos grados de libertad (P = 0,07). La comparación de los períodos de placebo y valpromida está significativamente
a favor de la valpromida (χ2 = 6,46; P < 0,05).
Cuestionario de Spiegel
Bueno
Medio
Malo
Placebo 1 (período de control)
Placebo 2
Valpromida
35 (39,3%)
45 (50,6%)
0 (10,1%)
74 (39,8%)
84 (45,2%)
28 (15,1%)
81 (42,9%)
95 (50,3%)
13 (10,7%)
cación no se debía tomar durante los períodos concretos de registro.
Dirección del estudio
El estudio iba precedido de período de reposo farmacológico de 14 días y duró 16 semanas. La medicación se administró durante cuatro períodos de tratamiento de 28 días. Para asegurarse de que todos los
pacientes estuvieran en las mismas condiciones, el
primer período se administró sistemáticamente placebo. Consecuentemente, se distribuyó al azar a los
pacientes a una de las secuencias de tratamiento
siguientes: PVPV, PVVP o PPVV (P: placebo; V: verdadero = fármaco activo).
Cumplimiento terapéutico
Al final de cada período, se comprobó el cumplimiento contando los comprimidos restantes.
Criterios de evaluación
Criterio primario
La frecuencia cardíaca (FC) se determinó por un
registro Holter ambulatorio durante 48 h antes del
comienzo de la ingesta de cualquier medicación y al
final de cada período de tratamiento: D menos 3 a D
menos 2, D26-D27, D54-55, D82-D83 y D110-D111.
El aparato se ponía a las 10 a.m. y se retiraba a la misma hora 48 horas después. La FC se registraba utilizando un integrador TCG 90 (Aclan-Essilor, Francia).
Este aparato, que pesa 300 g, registra y almacena los
valores medios de la FC minuto a minuto en forma
numérica durante 48 horas. El TCG 90 funciona con
tres electrodos de contacto (Red Dot, 3M), y la derivación utilizada en este estudio era una derivación DII
estándar. Al final del registro, los datos se transmitían
a un sistema de procesamiento de datos desarrollado
por la Asociación para la Investigación Psiquiátrica
(Bron, Francia). Se pidió a los pacientes que no realizaran ejercicios físicos inusuales, mantenidos o violentos (correr, nadar, etc.) durante las sesiones de
registro.
Criterios secundarios
La actividad motora (AM) se registró durante los
mismos períodos y horas que la FC, por medio de un
actímetro, un sistema de grabación de la actividad
motora ambulatoria (Z80-32K vl, Gaehwiler Electronics, Suiza). Este aparato, que pesa 68 g y se lleva en
la muñeca no dominante, registra la actividad física
durante 48 horas y almacena el valor detallado medio
en forma numérica. Los movimientos los registraba
un sensor monoaxial piezoeléctrico con una sensibilidad en la región de una aceleración de 0,1 g.
Se analizaron también los cambios en las puntuaciones de las herramientas de evaluación clínica siguientes: Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery y Åsberg (MADRS) [16], Escala de Evaluación
de la Manía de Bech y Rafaelsen (MAS) [1], Cuestionario Autoadministrado de Horney y Ostberg (evaluación de la tipología matutina, intermedia y vespertina)
[8], Cuestionario de Sueño de Spiegel [29], las horas
de acostarse y levantarse (sólo durante los períodos de
registro) y un diario de sueño (un cuestionario autoadministrado sobre el tiempo que se permanece dormido
y en estado de vigilia durante las 24 h).
Se evaluó la impresión clínica global tanto del
investigador como del paciente utilizando una escala
analógica visual (EAV). Se estimaron dos elementos:
"estado clínico" y "tolerancia a la medicación" durante el mes anterior a la visita. Un extremo del primer
elemento se rotuló "muy bueno" y el otro, "muy
malo". En el segundo elemento, un extremo se rotuló
"muy buena" y el otro, "muy mala". La EAV del
paciente se devolvía al investigador en un sobre cerrado para impedir que éste conociera la impresión de
éste y le influyera.
42
P. Lemoine, et al
Tabla IV. Efectos secundarios del placebo y la valpromida.
Gastrointestinal
Aumento de peso
Somnolencia
Fatiga muscular o dolor
Mareo
Ámbito psicológico
Total
Placebo
Valpromida
5
1
2
2
0
5
15
10
2
1
1
2
2
18
La evaluación clínica se realizó en los días D
menos 3, D26, D54, D82 y D111.
Al final de cada período, se pedía a los pacientes
que adivinaran si habían recibido el fármaco activo o
el placebo y que respondieran al investigador en un
sobre cerrado, de manera que éste desconociera por
completo su elección. Al investigador se le pedía también que hiciera la misma conjetura independientemente de los pacientes.
pero con cambios temporales. Los valores para los
coeficientes de autocorrelación debían exhibir una
variación máxima cuando las dos series estuvieran en
fase, y una variación mínima cuando estuvieran fuera
de fase. Calculamos estos coeficientes a partir del cambio temporal de 12 horas, que se aumentó por pasos de
dos horas entre las 12 y las 18 horas, de una hora entre
las 18 y las 30 horas y de dos horas entre las 30 y las
36 horas. Si se hiciera este cálculo para un ejemplo
artificial y perfectamente regular, se obtendría un gráfico de autocorrelación que mostraría un máximo a las
24 horas y mínimos a las 12 y las 36 horas. Si se realizaran los mismos cálculos para cada paciente y en los
diferentes días de examen (D menos 3, D26, D54, D82
y D110), los resultados serían mejores a medida que el
máximo en la curva se aproximara a las 24 horas, y a
medida que su valor aumentara.
Para cada paciente, se calcularon los valores
siguientes con tratamiento cosinor: coeficientes beta,
gamma, mesor error y típico, amplitud y error típico,
acrofase y mínimo.
Seguridad
Consideraciones éticas
Los investigadores clínicos registraron la naturaleza, la gravedad y la relación causal de cualquier efecto secundario, ya lo advirtiera el investigador, ya lo
comunicaran los pacientes.
Análisis estadístico
El análisis se realizó utilizando los programas estadísticos estándar en Macintosh Power PC® (Statview® y Microsoft® Excel, funciones avanzadas) para
los métodos estadísticos disponibles (p. ej., prueba,
análisis de varianza, prueba de la χ2, pruebas estadísticas no paramétricas, correlaciones, etc. [9]). Cuando se
necesitaron cálculos más complejos (p. ej., análisis
multivariable), se construyeron programas adaptados
específicamente [Fondarai, SDS, Eds, París, en prensa]
para análisis discriminante y análisis de contrastes.
Para someter a prueba la proximidad de las relaciones entre la frecuencia cardíaca y la actimetría según
las circunstancias, y particularmente en función del
tratamiento, se calcularon coeficientes de correlación
cruzada en los mismos momentos.
Con respecto a los coeficientes de autocorrelación,
el supuesto básico era que, como el ciclo normal es de
24 horas, se debían repetir normalmente valores similares en momentos similares. El método se basaba en
el cálculo de la correlación entre dos series de puntos
en el gráfico, siendo ambas series de igual longitud,
El protocolo de estudio se envió al Comité de Ética
de Lyon (CCPPRB) y fue aprobado. Todos los pacientes incluidos en el estudio recibieron una carta de
información y firmaron un impreso de consentimiento
informado escrito de acuerdo con los requisitos
legales actuales.
RESULTADOS
Muestra
Se incluyó un total de 17 pacientes. Quince finalizaron las cuatro sesiones de tratamiento. El decimosexto paciente concluyó sólo la primera sesión de placebo y el decimoséptimo abandonó antes de que se
diera ningún tratamiento. No se incluyó a los dos últimos pacientes en el análisis estadístico.
La muestra comprendía cinco pacientes masculinos
y diez femeninos, con una edad media de 43,1 ± 11,1
años. Por lo que se refiere al diagnóstico, diez sujetos
presentaban trastorno bipolar, y cinco, trastorno unipolar (tres casos de depresión unipolar recurrente, uno
de manía unipolar recurrente y uno de depresión unipolar de ciclos rápidos).
Ocho pacientes recibieron el tratamiento experimental PVPV, tres el PVVP y cuatro el PPVV.
Valpromida aumenta la amplitud del ritmo circadiano
Siete de los 15 pacientes estudiados utilizaron de
vez en cuando zolpidem durante un máximo de una
semana cada vez durante las 16 semanas del estudio
y siempre lejos (una semana) de las sesiones de registro.
Análisis de los registros de frecuencia cardíaca y
actimetría
Se observó un buen grado de concomitancia entre
la frecuencia cardíaca y la actimetría, junto con paralelismo, que era aparente cuando se representaban los
gráficos utilizando los mismos ejes para las coordenadas x e y.
Correlación cruzada
Los coeficientes de correlación cruzada se muestran
en la tabla I.
Un análisis de varianza con contrastes ortogonales
dio datos de una diferencia intergrupo que tendía a la
significación (F = 2,51, P = 0,06, para 4 y 59 gl). Si
los dos períodos con placebo y los dos con valpromida se agrupaban, la correlación era menos pronunciada (0,48) en el grupo de valpromida que en el de valor
inicial + placebo (0,54), con F = 2,84 (P = 0,1, para 1
y 59 gl), y había una diferencia muy significativa
entre los dos grupos con placebo, pero ninguna entre
los grupos con valpromida.
Autocorrelación
Los pacientes mostraron gráficas muy diferentes
entre sí, lo que hizo imposible caracterizar un grupo
dado en función de un tipo de perfil particular o específico. Para algunos pacientes, los picos estaban simplemente desplazados en el tiempo, siendo el ciclo
inferior o superior a 24 horas, mientras que para otros,
el grado de correlación era ligero, es decir, en realidad
no había ciclo. Para otros pacientes más, se vieron
varios ciclos sumamente cortos. Por último, estas diferentes anomalías podían coexistir dentro de un único
gráfico.
Para cada paciente, representamos período por período los cambios en los gráficos de autocorrelación para
las características de la frecuencia cardíaca de cada
tendencia, aunque ninguna tendencia era específica
para un período dado sobre cualquier otro. Por contraste, la desviación típica de los máximos a las 24
horas aumentó significativamente durante los dos
períodos de placebo y disminuyó, a la inversa, durante los dos períodos con valpromida (P = 0,05, prueba
bidireccional; P = 0,025, prueba unidireccional).
43
El estudio de la variabilidad de la longitud del
ciclo, utilizando los valores de desviación típica intragrupo a las 24 horas, mostró un aumento de la variabilidad durante los períodos de placebo y una disminución durante los períodos de valpromida (P = 0,05
prueba bidireccional; 0,024 prueba unidireccional)
como resultado de una posible resincronización rítmica con este fármaco.
El análisis de los valores de los movimientos actimétricos utilizando los mismos cálculos no alcanzó la
significación estadística a pesar de una tendencia
similar (P = 0,23).
Con respecto a los coeficientes de autocorrelación
máximos, se asignó un subgrupo a los 15 pacientes
basado en sus valores iniciales de FC: el grupo 1
incluía ocho pacientes que presentaban los valores iniciales más altos (> 0,25) y el grupo 2 incluía siete
pacientes que presentaban los valores iniciales más
bajos (< 0,25). Los pacientes del grupo 2 aumentaron
significativamente sus valores durante los períodos
con valpromida en comparación con los períodos con
placebo (t = 2,11, 34 gl, P = 0,04 prueba bidireccional,
P = 0,02 prueba unidireccional; prueba de MannWhitney: P = 0,025 prueba bidireccional, P = 0,0125
prueba unidireccional), y los pacientes del grupo 1 no
experimentaron un cambio significativo. Este resultado estaba de acuerdo con el supuesto de que cuanto
más bajo fuera el valor inicial, más probable es que
aumentara.
Análisis después del tratamiento cosinor
Los valores de los coeficientes beta y gamma,
mesor y error típico, acrofase y mínimo del ritmo de
FC eran prácticamente idénticos. Por el contrario, la
amplitud aumentó significativamente con la valpromida. Los resultados para este parámetro se dan en la
tabla II.
El análisis de varianza con contrastes ortogonales
dio un resultado global de F = 1,88 con 4 y 66 gl; este
valor no alcanzó la significación, aunque estuvo relativamente cerca. Es probable que la falta de significación se debiera a la diferencia: valor inicial + placebo
frente a valpromida: F = 3,21 con 1 y 66 gl (P = 0,07,
prueba bidireccional, y P = 0,037, prueba unidireccional). Por último, la única diferencia significativa se
alcanzó con los mínimos de frecuencia cardíaca (t =
1,61, prueba unidireccional) pero no con las medias ni
los máximos y los intervalos.
Para comparación, calculamos los valores medios
para la frecuencia cardíaca y la actimetría. Los valores "brutos" medios y los errores típicos para la fre-
44
P. Lemoine, et al
cuencia cardíaca eran prácticamente idénticos a los
del mesor. Podemos considerar, pues, los valores
medios para la actividad, que tendían a disminuir de
una sesión de placebo a la siguiente, aunque tendían a
aumentar de la primera sesión de valpromida a la
segunda, aunque las diferencias no eran significativas
(P = 0,29).
Evaluaciones clínicas
MADRS
No se observaron diferencias significativas en ningún momento, para ninguna secuencia en ningún grupo (placebo o valpromida).
Teniendo en cuenta el Cuestionario de Horne y Ostberg (puntuaciones matutinas y vespertinas), la puntuación total en la MADRS de los sujetos "vespertinos" era el 15% más alta que la puntuación de los
sujetos "matutinos", aunque esta diferencia no fue significativa (P = 0,34). El análisis elemento por elemento reveló una diferencia unilateral significativa a favor
de los sujetos "matutinos", por lo que se refiere a
"menos sueño", "reducción del apetito", "pensamientos pesimistas" e "ideación suicida". Sin embargo, la
gran amplitud de la dispersión y la magnitud de las
desviaciones típicas dirigen la atención a la necesidad
de una interpretación cautelosa. Se realizó un análisis
discriminante multivariable sobre los valores de los
elementos mencionados dirigido a confirmar estos
resultados, que confirmó una diferencia significativa
entre los sujetos "matutinos" y los "vespertinos" (F =
28,6; 1 y 66 gl; P < 0,0001).
Escala de Evaluación de la Manía de Bech y
Rafaelsen
Se observó una diferencia significativa (P < 0,001)
a favor de una mejoría entre el día inicial (D menos 3)
y el día final (D111). Sin embargo, no se observaron
diferencias entre los períodos de placebo y de valpromida.
Cuestionario de Horne y Ostberg
El análisis estadístico era difícil, ya que esta escala
se basaba únicamente en la interpretación subjetiva.
Después de la conversión de las horas a valores decimales (p. ej., 9:15 a 9,25), no se vieron diferencias
significativas entre el fármaco activo y el placebo, o
entre el valor inicial y el período del tratamiento para
ninguno de los datos cronológicos.
Estudio del sueño
Se pidió a los pacientes que evaluaran la calidad de
su sueño cada noche en una puntuación que iba de 0 a
10. El resultado estuvo significativamente a favor de
la valpromida comparado con el placebo (6,62 frente
a 6,43; P = 0,045, prueba unilateral).
La duración media global del sueño evaluada por
los pacientes en las visitas después de los períodos de
tratamiento con valpromida fue significativamente
mayor que en las visitas después del placebo (7,80
horas para la valpromida frente a 7,53 horas para el
placebo; P = 0,035 prueba bilateral; P = 0,018 prueba
unilateral).
Para el cuestionario de Spiegel, no se consideró
apropiado el análisis de los datos brutos. Por tanto,
para cada elemento y para cada grupo, contamos la
frecuencia de cada respuesta: "Excelente" (código 5),
"Bueno" (código 4), "Medio" (código 3), "Mediocre"
(código 2) o "Malo" (código 1), y unimos estas cifras.
Luego reagrupamos las respuestas con una estratificación menos rigurosa según la calidad, dividiéndolas
simplemente en: Bueno (excelente + bueno), medio
(medio + mediocre) y malo (malo) (tabla III). Los
períodos de tratamiento con valpromida se mostraron
entonces superiores tanto al primer período de placebo como, en particular, al segundo. El cálculo utilizando los valores combinados para el primer período
de tratamiento (placebo) y para los dos períodos de
placebo produjo un valor de la χ2 = 5,04, con dos grados de libertad (P = 0,07), y si los resultados para el
placebo y la valpromida se contrastaban directamente,
χ2 = 6,46, (P = 0,05), significativamente a favor de la
valpromida (tabla III).
Evaluaciones subjetivas
Los resultados de eficacia y seguridad de las escalas analógicas visuales cumplimentadas por el investigador fueron sumamente similares para el placebo y la
valpromida. Con respecto a la adivinación sobre el
fármaco activo/placebo, el investigador se equivocó
exactamente una vez de cada dos para ambas sustancias. El cumplimiento terapéutico fue idéntico para el
placebo y la valpromida.
Los datos proporcionados por los pacientes indicaron también resultados idénticos con respecto a la
eficacia y la seguridad para el placebo y la valpromida. Como había ocurrido con el investigador, los
pacientes se confundieron al adivinar el tipo de producto que habían recibido exactamente una vez de
cada dos.
Valpromida aumenta la amplitud del ritmo circadiano
Acontecimientos adversos
No se observaron diferencias entre el placebo y la
valpromida con respecto a este parámetro. Hubo, sin
embargo, algunos informes de náuseas y trastornos
gastrointestinales con la valpromida (tabla IV).
DISCUSIÓN
La selección de los pacientes no fue sencilla, a causa de la duración de los períodos de estudio del tratamiento (cuatro meses y medio, incluidos dos meses
con placebo) y de los requisitos metodológicos (cinco
sesiones de registro ambulatorio de 48 horas). Sin
embargo, la inclusión de 15 pacientes resultó en 60
períodos de cuatro semanas, es decir, 30 períodos para
el fármaco activo y 30 para el placebo. Normalmente,
esto bastaba para permitir el análisis estadístico.
En cuanto al análisis estadístico, fue difícil investigar un efecto del orden del tratamiento debido a la
variabilidad y la pequeña población de pacientes, y
resultó imposible realizar un análisis de varianza con
factores anidados, ya que faltaban ciertas sesiones de
tratamiento. Así, se llevó a cabo un análisis de grupos
paralelos. Por consiguiente, la interpretación del análisis estadístico fue sumamente difícil, y dependió en
gran parte de los hallazgos clínicos para cada paciente. Sin embargo, nuestros resultados son consistentes
con los de Tsujimoto [33], que mostró que la mayor
parte de las perturbaciones del ritmo en las enfermedades depresivas no están relacionadas con el cambio
de fase, sino más bien con la inestabilidad de los ritmos circadianos de temperatura.
En cuanto a los resultados mismos, se debería
recordar que las limitaciones de este estudio ambulatorio nos obligaron a seleccionar pacientes que no presentaran episodios actuales de depresión o manía. En
otras palabras, se estudió a estos pacientes durante un
período de buena estabilidad clínica, y así, resultaba
inútil esperar una mejoría clínica en su condición, que
era bastante correcta al comienzo del estudio. El objetivo clínico era únicamente prevenir la recaída. Por
tanto, difícilmente causa sorpresa que, a diferencia de
la mayoría de los estudios farmacológicos, no se viera mejoría en las puntuaciones de depresión
(MADRS).
La naturaleza del propósito de este estudio era más
bien de investigación básica, a saber, comparar el
efecto de la valpromida con el del placebo sobre el ritmo circadiano de la frecuencia cardíaca, y determinar
si cualquier cambio cronobiológico se acompañaba de
45
cambios clínicos correspondientes, es decir, cambios
en los parámetros del sueño. El aumento en la dispersión de los máximos a las 24 horas con el placebo, así
como su reducción con la valpromida, con diferencia
significativa entre los dos, parece abogar por un efecto sincronizador de este fármaco, ya que parece indicar un movimiento hacia períodos regulares de 24
horas con el fármaco activo y en sentido contrario a
esta regularidad con el placebo. De modo interesante,
el análisis de varianza mostró una disminución significativa de los mínimos de frecuencia cardíaca con la
valpromida y no con el placebo. Los mínimos se relacionan con la frecuencia cardíaca nocturna y se sabe
que están específicamente alterados (aumentados)
durante la depresión [18, 19, 25, 28, 31, 32]. Esta disminución también aboga por un efecto sincronizador
fisiológico. Sin embargo, el dato objetivo más importante de un efecto sincronizador de la valpromida es el
aumento significativo advertido en la amplitud de la
variación circadiana en la frecuencia cardíaca durante
los dos períodos de valpromida, comparado con los
períodos de placebo.
El hecho de que la amplitud de los ritmos circadianos de la frecuencia cardíaca fuera significativamente
más baja en la inclusión y con el placebo, y que su
patrón periódico fuera menos cercano a las 24 horas
en la inclusión y con el placebo que con el agente activo, hace pensar en una sincronización relativamente
mala de los ritmos circadianos como rasgo de los trastornos bipolares, más bien que un adelantamiento de
la fase, ya que todos los tipos de condición asociados
con el primero (avance, retraso, ritmos ultradianos,
ausencia de ritmo) se advirtieron en todos los pacientes durante un período de buena estabilidad clínica.
Este resultado confirma los hallazgos de numerosos
estudios cronobiológicos de la depresión [13]. Del
mismo modo, el hecho de que estos ritmos progresaran con la valpromida indica una mejor sincronización
de los ritmos y parece proporcionar una explicación
teórica posible para el pretendido efecto estabilizador
del estado de ánimo de la valpromida.
Además, la observación de una mejoría significativa en los parámetros clínicos del sueño (cuestionarios
autoadministrados diariamente, evaluación mensual
por los médicos), es decir, los relativos a la duración
y la calidad del sueño con la valpromida, parece proporcionar apoyo clínico para la acción de este fármaco sobre los ritmos biológicos.
También es interesante desde un punto de vista
clínico teórico advertir que ni los pacientes ni los
investigadores pudieron distinguir los períodos de
46
P. Lemoine, et al
placebo de los períodos de tratamiento activo, aunque ambos notaron la mejoría del sueño con la valpromida. Esto parece indicar que para evaluar el tratamiento, los pacientes y los médicos por igual basan
su evaluación principalmente en los efectos adversos, y quizá en el efecto oficialmente pretendido (en
este caso, la actividad sobre los trastornos del estado
de ánimo), más que en el efecto observable real (en
este caso, la actividad sobre el sueño) y que en este
estudio, el pequeño número de efectos adversos y la
falta de trastornos del estado de ánimo al principio
de la investigación pueden haber desorientado totalmente su juicio.
CONCLUSIONES
Este estudio de grupos cruzados controlado con
placebo que implicaba cuatro períodos de tratamiento
permitió la comparación de 60 períodos de cuatro
semanas (30 períodos con valpromida, 30 con placebo) en 15 sujetos bipolares o unipolares que participaron durante un período de remisión. Tanto los hallazgos clínicos como los cronobiológicos indican un
efecto resincronizador de la valpromida sobre los ritmos circadianos que se debería confirmar incluyendo
un número mayor de pacientes.
AGRADECIMIENTOS
Los autores están muy agradecidos a Jacques Taillard por su valioso consejo en el diseño y supervisión
de este estudio, y a Thierry Hueber por su ayuda en la
recogida de los datos. También les gustaría agradecer
a los psiquiatras investigadores siguientes su destacado trabajo: Evelyne Auger, Régis Chomier, Gabriel
Coussa, Stéphane Deluermoz, Benoît Hoestlandt y
Philippe Seffert.
Este estudio fue financiado por una beca SANOFI.
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Valpromida aumenta la amplitud del ritmo circadiano
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