LECCIONES Y CONFERENCIAS

Rev. Med. Univ. Navarra XII; 219, 1968
LECCIONES Y CONFERENCIAS
Mecanismu de la inmunización anti Rh. *
G. David**
Durante los últimos años; el tratamiento de la enfermedad hemolítica del recién nacido por inmunización Rh ha experimentado un progreso considerable.
Incluso se llega a eptrever, gracias a la
prevención si'stemática a gran escala, la
posibilidad de suprimir este capítulo de
la patología perinatal. Sin embargo, si
se consiguiera alcanzar este objetivo, la
enfermedad desaparecería sin haber revelado todas sus incógnitas, aún considerables, particularmente en lo que se
refiere al mecanismo de inmunización
materna.
Si tratamos, en efecto, de precisar, a la
hora actual, cuál es el encadenamiento
de hechos que conduce a la fabricación
de un anticuerpo anti-Rh en el organis-
mo de la madre, debemos aceptar la necesidad de recurrir frecuentemente a hipótesis o a extrapolaciones a partir de
situaciones conocidas de inmunología
fundamental.
Hechas estas salvedades, abordaremos
el problema en dos capítulos:
1? Penetración del antígeno. Es la
fase mejor conocida en la actualidad.
2.0 Del antígeno al anticuerpo. Es
aquí donde resulta preciso, a menudo,
recurrir a la inmunología fundamental.
Finalmente, atenderemos a un aspecto
más práctico del problema examinando
a la luz de este esquema las posibilidades teóricas y prácticas de la inmunización anti-Rh.
* Conferencia pronunciada en el Departamento de
Ginecología de la Facultad de Medicina de Navarra.
Penetración del ant(geno.
**
Maitre de Conférences Agrégé. Biologiste des
Hopitaux de Paris.
Ya en 1941 Levine postulaba la existen-
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G. DAVID
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REACCION PRIMARIA
Hematíe
Rh+
Célula de Memoria
Fig.
)"-(
Anticuerpos Completos
-<
Anticuerpos 1ncompletos
2.
Así se comprende la doble transforma- es mucho más rápida, manifestándose
ción de la célula linfocitaria tras la re- por un plazo de aparición de los anticepción del mensaje antigénico. la pues: cuerpos mucho más corto. Esto se exta en actividad de una cadena de fabri- plica por el hecho de que el linfocito,
cación de anticuerpos, y simultánea- informado por la respuesta primitiva,
mente una proliferación celular a fin reconoce inmediatamente el antígeno;
de realizar un aumento rápido de la el tiempo previo de paso del antígeno
producción de estos anticuerpos. Pero por la célula macrófaga resulta cortoaún hay una tercera modificación de circuitado. Por otra parte, el propio
esta célula y de su descendencia, cuyas linfocito estaría en aptitud para reacconsecuencias serán importantes a lar- cionar más rápidamente, es decir, pago plazo; es el registro, la memorización ra fabricar anticuerpos y para multiplide esta. primera experiencia, de este pri- carse.
mer contacto con el antígeno. Esta memoria actuarán cuando ocurra un nue- Así, es preciso diferenciar adecuadavo encuentro con el mismo antígeno.
mente reacción primaria y reacción secundaria. Situémoslas ahora en el cuaSe sabe, en efecto, de forma general, de la inmunización Rh. Inicialmente, en
que cuando sobreviene una reacción el tiempo: la reacción pripiaria sobreviesecundaria, la respuesta del organismo ne a continuación del parto de un niño
Septiembre 1968
MECANISMO DE LA INMUNIZACION ANTI RH.
Rh posltivo. Es lenta; los anticuerpos
anti-Rh no aparecen sino después de
varias semanas, permanecen durante algún tiempo, a un nivel generalmente
bastante débil, y pueden desaparecer
completamente. La reacción secundaria sobrevendra en el momento de un
embarazo últerior con' nifio Rh positivo, coincidiendo con el paso inicial de
hematíes fetales, que desencadenará
rapidamente la reaparición de los anticuerpos o el aumento de su nivel, si
no habían desaparecido completamente.
Se puede pues oponer la reacción primaria que ocurre después de la gestación; los anticuerpos no aparecen más
que después del parto. No es obligatoria, no se inmunizan todas las mujeres
Rh negativas que soportan el paso de
hematíes fetales Rh positivos. Es lenta, los anticuerpos inmunizan todas las
mujeres Rh negativas que soportan el
paso de hematíes fetales Rh positivos.
Es lenta, los anticuerpos no aparecen
más que al cabo de varias semanas.
A la reacción secundaria, se puede oponer que sobreviene durante la gestación,
siendo inevitable y rápida.
Los dos primeros carácteres de la respuesta primaria anti-Rh plantean, por
otra parte, problemas importantes.
En primer lugar, ¿porqué la inmunización no sobreviene más que después del
embarazo, en tanto que el paso de hematíes ha empezado mucho antes del
parto?
Nosotros hemos propuesto, para expli-
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car esta anomalía la hipótesis de un
comportamiento inmunológico particular de la mujer embarazada: la gestación
determinaría un estado de gracia inmunológico aún bloquearía la respuesta
primaria, ello bien entendido, de una
manera 'general, y no sólo en lo que se
refiere al antígeno Rh. La respuesta
primaria no sería posible más que después del parto, cuando ya el estado de
gracia inmunológico ha desaparecido
mientras que persisten, todavía por algún tiempo, hematíes fetales en la circulación de la madre (Fig. 3).
Esta hipótesis, ya sostenida, por otra
parte, para explicar la tolerancia, paradójica desde el punto de vista inmunológico, del feto por la madre, parece
avalada por ciertos hechos experimentales: nosotros hemos logrado evidenciar, en la rata un estado de tolerancia
inmunológica de la madre r~specto al
producto de la gestación. Dicho estado
de tolerancia existe, en la referida especie, durante cuatro días después del
parto.
Esto, es preciso recalcarlo, no interesaría sino a la reacción primaria. La reacción secundaria, cuyo carácter ineluctable ya hemos sefialado, no sería influenciada por la gestación, puesto que
existe ya linfocitos informados.
Un problema diferente es el que concierne al carácter no obligado de la reacción primaria: puesto que puede demostrarse el paso de hematíes fetales
en más de la .mitad de las mujeres embarazadas, ¿por qué la inmunización
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G. DAVID
anti-Rh no sobreviene con igual frecuencia en las mujeres Rh negativas que
tienen un hijo Rh positivo? Dos hechos
explican esta discordancia, ó por lo menos aparte de esta discordancia. El más
importante se refiere a lo que podría
llamarse la regla de Levine; a saber, el
hecho de que un niño Rh positivo, incompatible desde el punto de vista ABO
con su madre, no es inmunizante. La
explicación, como ya hemos visto, reside en que los hematíes fetales, en este
casto, son destruídos por los anticuerpos anti-A y anti-B, rápidamente, tras
su irrupción en la circulación materna.
Vol. XII
antígeno, por ejemplo el antígeno Rh.
Existiría en los mismos una capacidad
potencial para la producción de antíge·
nos anti-Rh, que se desencadenaría tras
la transmisión por la célula macrofágica del mansaje antigénico. Podría ima
ginarse, a partir de esta hipótesis, que
los sujetos Rh negativos que no responden a una solicitación Rh están desprovistos de esta categoría de linfocitos.
Tales son los principales problemas que
plantea una tentativa de explicación del
mecanismo de la inmunización anti-Rh.
El segundo hecho que explica la no Veamos ahora cuales son las posibilirespuesta de una cierta proporción de dades de bloquear esta inmunización
mujeres se relaciona sin duda con el carácter cuantitativo del paso globular. Posibilidades teóricas y prácticas de preExiste, en efecto, una proporcionali- venir la inmunización anti-Rh. Modos
dad entre el volumen de la transferen- de acción.
cia globular y la frecuencia de las inmuUn punto destaca esencialmente del
nizaciones.
análisis precedente: el carácter inelucS!n embargo, no todo se explica por es- table de la respuesta secundaria. En
tos dos factores. E~ sabido, por ejem- la óptica de una prevención de la
plo, que si se inyecta sangre Rh positi- enfermedad hemolítica por acción sova a voluntarios Rh negativos, sólo una bre la inmunización materna, es pues
parte de estos receptores llega a inmu- el bloqueo de la reacción primaria lo
zarse (la mitad, aproximadamente). que hay que procurar, tratando de ac¿De qué depende la aptitud o la inap- tuar, sea sobre el antígeno, sea sobre
titud para la inmunización contra un la respuesta al ant;ígeno.
antígeno dado? Quizá pueda encontrarse una explicación en la interpretación
más corriente que se da actua_lmente de
la respuesta inmunológica. Todacélula
linfocitaria no es capaz de responder a
todo antígeno. De toda la masa de linfocitos, sólo un pequeño número sería
capaz de responder a un determinado
Es sabido que el primero de estos caminos, abiertos por la constatación de
Levine y explotado por Finn y Clarke,
·se ha revelado fructuoso. La destrucción de los hematíes Rh positivos
mediante un suero anti-Rh inmediatamerlte después del parto, consigue,
en efecto, prevenir la inmunización.·
S e ptiembre 1 'J68
MECANIS MO DE LA IN MUNIZACION A NTI RH.
El mecanismo exacto de este fenómeno no está aún suficientemente aclarado: si hay una identidad de resl}ltados con la prevención espontánea tipo
Levine por anti-A o anti-B, no es seguro.
Ciertamente, hay en ambos casos una
desaparición tápida de los hematíes fe"
tales circulantes, pero esto puede ocu. rrir por vías muy diferentes. Así, en el
caso de una madre O que posee un anti•
cuerpo de tipo inmune, la suerte de los
hematíes retales está rápidamente establecida: con ayuda del complemento,
los hematíes son rápidamente hemolizados por los anticuerpos, bajo ifitervención de un elemento celular. Se com- .
prende que no haya inmunización porque, a consecuencia de la hemolisis, los
loci antigéiJkos Rh quedan destruídos. El mecanismo es menos siµiple
cuando la madre incompatible posee
simplemente anti-A regulares no inmunes. En tales casos, como estableció
Jandi, interviene un elemento celular: el hematíe que ha fijado el anticuerpo y complemento, es fagocitado
por un polinuclear. Induso en este caso se comprende que no haya inmunización, puesto que los granulocitos no
son elementos informadores del sistema inmunitario.
En el caso de la prevención artificial
por inyección de un anticuerpo incom- pleto, el proceso parece todavía más
complicado. Jandl ha establecido , desde hace ya tiempo, que en este caso
la hemolisis se realiza en el bazo. Recientemente, este mismo autor ha apor-
22:
tado precisiones muy importantes: el
hematíe fÍja previamente un anticuer- ,
po anti-Rh, siendo después captado en
la sangre por un monocito . No se produce fagocitosis inicial, sino únicamente una adherencia íntima del eritrocito al monocito, con lesiones de la membrana del glóbulo . Jandl ha sorpen- ·
dido mediante el microscopio electrónico aspectos de hematíes fijados en
roseta alrededor de un monocito. Así
lesionado, pero todavía no hemolizado,
el glóbulo rojo sería últimamente fagocitado a nivel del bazo, sea por el monocito fijador, sea por una célula macrófaga distinta, fija en el bazo. Pero en éste caso, ¿por qué los loci antigénicos Rh, liberados en el macrófago no
suscitan una reacción de inmunización?
Dos hipótesis pueden avanzarse: los anticuerpos recubren los loci Rh y les
ocultan así al sistema de identificación. Desgraciadamente, Hughes Jones ·
y Mollison han calculado que basta a
veces el bloqueo de un l O por l 00 de
los loci Rh para una prevención eficaz.
En este.caso, ¿por qué los loci libres no
siguen el proceso normal que conduce
a la inmunización?
Es aquí donde es preciso hacer intervenir la segunda hipótesis. Los hematíes
ya lesionados por el monocito, serían
destruídos en un macrófago no específico, o más bien incapaz de elaborar una
información antigénica.
Parece, pues, que el mecanismo íntimo
de la prevención natural y de la prevención artificial es, en algunos puntos,
muy diferente. El punto común es, re-
226
G. DAVID
Vol. XII
Ac.
Estado de Gracia 1nmunológica
Triángulo
de Inmunización
Toleranciá
-duración?
.:_período de prevención
Fig.
pitámoslo, la rápida desaparición del
antígeno.
Al lado de esta acción s.obre el antígeno, perfectamente bien demostrada y
que ya ha pasado el terreno práctico,
es preciso no desdeñar una segunda vía
de abordamiento del problema, aunque
por el momento no pase de ser puramente teórica: la que consistiría en actuar, no sobre el antígeno, sino sobre la
respuesta al antígeno. En efecto, si pudiera extenderse durante más tiempo después del parto el estado de tolerancia inmunológica materna (cuya duración exacta· aún no ha sido fijada en
la especie humana), se daría tiempo a
los hematíes antigénicos para desaparecer espontáneamente.
Es posible que aparezca aún otra posi-
3.
bilidad., el día en que las terapéuticas
inmuno-depresoras se simplifiquen hasta el punto de hacerse aplicables, sin
riesgos, en este período post-gestativo.
Ciertamente, la prevención mediante
inyección de gamma-globulinas anti-Rh
tiene el mérito de ser ya aplicable. Sin
embargo, las dificultades de obtención
de cantidades suficientes de suero antiRh limitan aún, en muchos países,
su extensión. Este factor debería estimular a proseguir las investigaciones en
todas las direcciones posibles.
Aparte de su interés práctico, estas investigaciones podrían contribuir a esclarecer lo que sigue siendo aún un gran
problema biológico, la tolerancia del
feto por el organismo materno.
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