¿Es posible mejorar los resultados en IA?

MEJORAS EN REPRODUCCIÓN: ¿ES POSIBLE
MEJORAR LOS RESULTADOS EN IA?
Enrique Pérez de la Blanca Cobos.
Hospital Quirón Málaga
Podríamos empezar planteándonos qué tipo de patologías es capaz de
solucionar la Inseminación artificial, es decir, ¿cuándo está indicada?.
Teniendo como premisa que nos estamos refiriendo a la inseminación
artificial que se realiza en pacientes con permeabilidad tubárica, semen apto
y ovulación espontánea o inducida en los que no se ha conseguido obtener
una gestación en un tiempo determinado mediante el coito normal, podríamos
decir que no estamos tratando a pacientes estériles. Dejando a un lado de
esta discusión los problemas coitales, las mujeres sin pareja masculina y las
parejas con varón azoospérmico, nos encontramos con la circunstancia de
estar tratando a personas teóricamente fértiles o, si acaso, subfértiles. ¿En qué
las ayudamos, pues, realizando inseminaciones? De forma somera podríamos
decir que por inseminación artificial conyugal conseguimos un embarazo en
aquéllas mujeres que lo iban a lograr en casa,
pero antes. Intentamos
optimizar el proceso reproductivo natural induciendo o aumentando la
ovulación, aumentando el número de espermatozoides en el aparato genital
femenino y tratando de encontrar el mejor momento de que los dos gametos
se encuentren. De esta manera estamos descartando a las parejas que con
menos probabilidad lo conseguirán de manera natural y el beneficio que
obtendrían sería el de acceder a la reproducción asistida a edades más
tempranas.
Valorar las causas de un éxito que no puede serle totalmente atribuido al
tratamiento es muy difícil. Es más fácil pensar que podríamos mejorar nuestros
resultados encontrando algún método de seleccionar
a las parejas que
realmente se puedan beneficiar más de este tratamiento. Como veremos, ésta
parece ser la clave del asunto por lo que la dejaremos para el final. Por
simplificar diremos que la IA está indicada cuando, no estando contraindicada
(factor tubárico bilateral, factor seminal severo), las posibilidades de embarazo
sean razonables y su coste justificable.
¿Por qué inseminación intrauterina con estimulación ovárica?
Ya desde el clásico trabajo de Guzick y colaboradores en 19991 se da por
válido que en pacientes con diagnóstico de subfertilidad la combinación de
inseminación intrauterina de semen del esposo o pareja con estimulación
ovárica (en adelante, IAC) es 2 veces mas eficaz que la inseminación
intravaginal o intra/paracervical aislada, 3 veces mas efectiva que la
estimulación ovárica con coito dirigido y el doble de eficaz que la inseminación
intrauterina sin estimulación. Hemos de resaltar que dicho trabajo se refería a
ciclos de estimulación ovárica realizados para obtener una “superovulación”
tras un desarrollo folicular múltiple pero incluso con una estimulación ovárica
más suave generalmente hay consenso y pruebas acerca del beneficio del
procedimiento aunque
no son pocas las posturas discrepantes al referirse a
determinados tipos de patologías como el factor cervical o el masculino2 3.
La técnica de la IAC ha de cumplir una serie de pasos variables.
Intentaremos exponerlos y razonar cómo obtener mejores resultados y qué
perspectivas ofrece la investigación actual.
Estimulación ovárica
La
estimulación
gonadotropinas.
En
ovárica
casos
puede
realizarse
concretos
puede
con
ser
antiestrógenos
necesario
o
recurrir
específicamente a uno de ellos pero la evidencia científica aconseja la
utilización de gonadotropinas siempre que sea posible. El incremento en la tasa
de éxitos atribuible a las gonadotropinas se acompaña sin embargo de una
mayor frecuencia de dos complicaciones importantes: el síndrome de
hiperestimulación ovárica (SHO) y el embarazo múltiple4. La utilización
de
dosis menores disminuye la incidencia de tales complicaciones pero hace que
la diferencia a favor de las gonadotropinas frente a los antiestrógenos
desaparezca o disminuya.
Este extremo es discutido por autores que identifican a una mayor
respuesta a las gonadotropinas con una mayor calidad ovocitaria por lo que en
las pacientes que mejor responden la tasa de embarazos en estimulaciones
suaves no disminuiría apreciablemente. Esto es algo que se ha investigado y
probado en el contexto de la fertilización “in vitro” (FIV)5
claro al hablar de la IAC
6
pero que no está tan
7 8
.
Se ha comparado la eficacia
entre la utilización de gonadotropinas
recombinantes (FSHr) o urinarias (FSHu y HMG). En un meta-análisis de la
base de datos Cochrane de 20009 se señala que aunque las diferencias en la
probabilidad de embarazo al utilizar FSHu o HMG en mujeres con síndrome de
ovario poliquístico (SOP) no son significativas, el menor riesgo de SHO de la
FSHu y el mayor riesgo de aborto (atribuido en este trabajo a la LH) de la HMG
aconsejarían, a igual coste, la utilización de FSH. Otros autores han
corroborado la ausencia de diferencias en cuanto a efectividad también al
comparar HMG con FSHr en este mismo grupo de pacientes aunque observan
más hiperestimulaciones en el caso de la FSH10.
En el caso de la esterilidad de origen desconocido (EOD) Demirol y
Gurgan11 encuentran el doble de gestaciones en el grupo tratado con FSHr
que en las pacientes que recibieron HMG o FSHu pero otros estudios no
demuestran una diferencia tan evidente12. En un contexto (el europeo) marcado
por la tendencia a una estimulación suave en IA para evitar un excesivo riesgo
de embarazo múltiple, el hablar de diferentes dosis y pautas de administración
(lenta, fija, step-down, etc…) carece de mucho sentido en favor de una
estimulación personalizada encaminada a obtener una respuesta adecuada y
suficiente, nunca excesiva 13.
En España, según los datos del Registro SEF de 2008 se utilizan en la
mayoría de los ciclos de IAC los preparados de FSHr (78,7 %) seguidos por la
HMG (8,5 %) y la FSHu (4,9 %). El citrato de clomifeno solo se usa en el 0,9%
de los casos.
Se ha culpado a la aparición de picos prematuros de LH, que ocurren en
un 25-30% de los ciclos, como causante de gran parte de los fracasos de la
IAC para lo cual se ha propuesto la frenación hipofisaria como procedimiento
de mejora de los resultados. Los agonistas de la GnRH no han sido aceptados
en esta aproximación pues el incremento de costes por el mayor requerimiento
de gonadotropinas, el mayor riesgo de SHO y embarazo múltiple no se han
acompañado de un incremento en las tasas de gestación. En el caso de los
antagonistas de la GnRH, sin embargo, sigue abierta la discusión y aunque los
meta-análisis no les otorgan ninguna ventaja en resultados globales si hay una
tendencia a mejorar las tasas de embarazo14 y se ha demostrado que son
capaces de permitir mantener un programa de IAC sin tener que realizar
controles ni inseminaciones durante los fines de semana retrasando el
momento de la fijación de la ovulación sin disminuir la tasa de gestaciones15.
Queda por ver si el coste del tratamiento es eficiente y en qué grupos de
pacientes, en su caso, es más eficaz. En todo caso si parece que también son
capaces de disminuir el número de cancelaciones por ovulación espontánea,
que no son un número desdeñable de casos, o recuperar para la realización
de FIV a las mujeres en las que se hubiese producido hiperestimulación.
Quedaría por ver si su coste compensa los beneficios obtenidos.
Programación de la inseminación intrauterina
El encuentro entre el espermatozoide y el ovocito tiene un plazo limitado
de eficacia. Por ello, tras la fijación de la ovulación con HCG, de la que en
nuestro país sólo disponemos de un preparado recombinante, la búsqueda del
mejor momento para la inseminación es cuestión de debate pero no hay
ninguna evidencia de superioridad de la realización de la inseminación en
cualquier momento dentro del plazo de 24 a 40 horas ni se ha demostrado que
sea mejor hacer una o dos inseminaciones16 . La recomendación es pues llevar
a cabo la inseminación única (lo que abarata costes) en el momento que mas
convenga según las circunstancias de nuestro centro. La detección del pico
espontáneo de LH con kits de uso doméstico se ha demostrado también eficaz
pero es poco operativa en la práctica.
Preparación del líquido seminal
El semen contiene sustancias que de manera natural no
alcanzan la
cavidad uterina y podrían por lo tanto ser perjudiciales: prostaglandinas que
provocan contracciones, bacterias que causan infecciones, etc.. El plasma
seminal debe así ser lavado y los espermatozoides móviles concentrados sin
que ninguna técnica (gradientes de densidad, swim-up, etc..) haya demostrado
su superioridad17.
No se sabe si el eliminar de la muestra inseminada los
espermatozoides inmóviles tiene o no algún beneficio.
Recientemente Vithoulkas y cols.18 han observado en un estudio piloto
prospectivo un significativo incremento de las tasas de gestación (17,8 vs
30,3%) al incrementar del 10 al 20% la albúmina sérica humana en el medio
de suspensión espermática para IA.
La selección de espermatozoides mediante activación magnética (MACS)
es un nuevo método basado en las características eléctricas que adquieren las
membranas
de
los
espermatozoides
apoptóticos
al
externalizar
la
fosfatidilserina permitiendo su diferenciación y selección mediante técnicas de
electroforesis. Aunque podría haber cierta relación entre estos fenómenos y la
hasta ahora no definitivamente establecida importancia de la fragmentación del
DNA, algún grupo ha obtenido resultados preliminares que justifican el estudio
de esta manera de seleccionar espermatozoides no sólo en FIV/ICSI sino
también en IA19. En un sentido parecido se orientan los recientes hallazgos
acerca de la consecución de mejores resultados con las muestras de semen
de varones que no han mantenido abstinencia previa al eyaculado utilizado
para la IA
lo que también se ha puesto en relación con los niveles de
fragmentación del DNA espermático (DFI)20.
Hay trabajos que estudiaron si se obtenía algún beneficio al sumar varias
muestras de eyaculado consecutivas y, aunque se observa incremento en el
número de espermatozoides móviles, esto no se ha visto acompañado de una
mejora en las tasas de embarazo21
Procedimiento de inseminación
La inseminación intrauterina es un procedimiento relativamente sencillo
que suele realizarse sin dificultad. El eventual uso de tenáculos u otro material
para conseguir
en casos dificultosos la canalización intrauterina no es
perjudicial22 ni se ha demostrado la superioridad de unos catéteres sobre otros
en función de su dureza o longitud23. Tampoco hay datos que sugieran que el
control ecográfico del procedimiento sea necesario desde el punto de vista de
los resultados24.
La perfusión tubárica de gametos (FSP) basa su sentido en la idea de que
inseminando un mayor volumen de líquido en la cavidad uterina e impidiendo
su reflujo hacia la vagina, se logra depositar más espermatozoides a nivel
tubárico e incluso intraperitoneal y, teóricamente, realizar un efecto de
dilatación y en su caso “desobstrucción” que traerían consigo una mayor
probabilidad de gestación. La perfusión seminal se lleva a cabo,
bien con
sistemas similares a la histerosalpingografía (campana de vacío o, con peores
resultados, un catéter tipo Foley) o bien usando un catéter convencional
mientras ocluimos el cérvix con pinzas o el propio espéculo. En parejas con
esterilidad de origen desconocido se observan mejores resultados en algunas
series
y aunque esta mejoría no se ha comprobado en metaanálisis ni para
ésta ni para el resto de indicaciones es una opción atractiva que se sigue
investigando25.
Tras la inseminación los espermatozoides móviles ocupan
la cavidad
uterina e impregnan la mucosa endometrial. El reflujo de parte de la muestra
inseminada por contracciones o por que el volumen supere la capacidad de la
cavidad no parece, teóricamente, que pueda tener ninguna importancia. Aún
así, algunos autores defienden que el reposo tras la inseminación es
importante
para mejorar los resultados26
27
. Otros autores han tratado de
buscar utilidad a fármacos que actúen sobre la contractilidad uterina con la
teórica intención de imitar la acción del plasma seminal, ausente en las
inseminaciones con semen capacitado, para lo que han utilizado oxitocina y
prostaglandinas sin ningún beneficio aparente hasta el momento28 29.
El número de ciclos de inseminación necesarios para considerar que una
paciente ha sido lo suficientemente tratada como para haber logrado su
probabilidad óptima de gestación con la IA es muy variable según la literatura y
depende sobre todo de la estadística particular de cada centro. A modo de guía
la mayoría de los trabajos apoyan la realización de entre 3 y 6 ciclos 30.
Apoyo a la fase lútea
Las alteraciones en la dinámica folicular inducidas por el desarrollo
folicular múltiple que se producen en las hiperestimulaciones ováricas
controladas tanto por los niveles suprafisiológicos de estrógenos como por la
supresión inducida por los análogos GnRH, han hecho pensar en la necesidad
de un soporte lúteo que compense los déficits provocados. No se sabe
realmente cuál sería el mecanismo que origina estas disfunciones pero el
aporte de gestágenos o el estímulo del cuerpo lúteo mejoran los resultados de
forma muy llamativa. La vida media de la HCG que se administra para fijar la
ovulación podría compensar un eventual déficit durante 10 días lo cuál podría
ser suficiente.
En un escenario de estimulación suave sin bloqueo hipofisario
el aporte exógeno de progesterona no parece necesario desde un punto de
vista racional
pero es algo que se venía haciendo de manera empírica y
3132
recientemente
estudios aleatorizados y prospectivos, parecen apoyar la
utilización de progesterona en los ciclos de IA aunque adolecen de la ausencia
de un grupo control con placebo y doble ciego. En el caso de la utilización de
antagonistas de la GnRH durante los ciclos de IA si que podría haber algún
fundamento para la necesidad de apoyo lúteo pero no hay trabajos en este
sentido.
Por el momento parece que la administración transvaginal de la
progesterona es ventajosa con respecto a la vía intramuscular por su mayor
comodidad y aceptabilidad a igualdad de eficacia.
Selección de las parejas
Para que
consideremos la IA como un
procedimiento eficaz que
justifique sus costes, el pronóstico de las parejas tratadas debe de superar al
de las parejas subfértiles que persiguen la gestación de forma natural. Si
tratamos a parejas con historia de infertilidad demasiado corta es mas probable
que estemos llevando a cabo
tratamientos innecesarios. Si atendemos a
pacientes con infertilidad de larga evolución es muy probable que los posibles
“pequeños” defectos que la IA sería teóricamente capaz de superar ya debieran
haber sido superados por el tiempo y estemos haciendo tratamientos inútiles.
Por otro lado es necesario establecer comparaciones con otros tratamientos
disponibles en términos de coste-eficacia ya que si la eficiencia de estos
supera con mucho la de la IA puede que realizar ésta última sea una pérdida
de tiempo y de medios. Hay que tener en cuenta que mientras la tasa de
embarazos de la IA de ha mantenido invariable en los últimos 20 años, la de la
FIV con o sin ICSI aumenta sin cesar desde que se empezó a utilizar.
Hay estudios33 que demuestran que en determinadas circunstancias es
mejor acudir directamente a la FIV que pasar por varios ciclos de inseminación
mientras que en otras34 es mejor esperar antes de saltarse la IA para pasar
directamente a FIV. La evaluación de las parejas en estos casos requiere de la
existencia de parámetros
claros y bien establecidos que nos permitan
clasificarlas en función de su pronóstico para asignarles el tratamiento más
efectivo. Se están haciendo esfuerzos por implantar guías clínicas con este
objetivo35.
Los parámetros pronósticos previos al ciclo de tratamiento más
importantes según el recientísimo estudio de Merviel y cols36 analizando 1038
ciclos son el diagnóstico (pronóstico favorable para los factores cervical y
ovulatorio), la edad de la mujer, la teratospermia (pronóstico desfavorable) y la
cantidad total de espermatozoides móviles inseminados que, en este trabajo,
debían superar los 5 millones para tener un pronóstico positivo. En este trabajo
no pareció adquirir relevancia el tiempo de infertilidad previo, el IMC ni el hecho
de que las pacientes fuesen fumadoras. Estos autores no consiguieron
embarazos a partir del sexto ciclo de tratamiento.
En los últimos años se están publicando numerosas contribuciones3738
39
que tratan de esclarecer la importancia de la fragmentación del DNA como
parámetro pronóstico en reproducción humana y en relación con la IA. Parece
que la teratospermia podría tener un importante valor a la hora de excluir a
varones de la realización de IA40 pero las características poco reproducibles de
la evaluación de éste parámetro tan subjetivo le restan validez. Es posible que
métodos cuantitativos como el DFI logren en el futuro enriquecer la evaluación
seminal pero hoy por hoy distan algo de estar validados como práctica rutinaria.
CONCLUSIONES
Tras más de 30 años de recorrido la IA se ha extendido como método
terapéutico apoyándose mas en razonamientos empíricos que en evidencias
científicas. El estudio de la experiencia acumulada parece aconsejar
la
limitación de su utilización a parejas sin factor tubárico o seminal severo, con
pronóstico intermedio con un tiempo de infertilidad no demasiado corto ni
demasiado largo (2 a 4 años) y una edad de la mujer inferior a 38-39 años, en
las que la muestra seminal supere un número mínimo de espermatozoides
móviles (sin teratospermia importante) que cada laboratorio debe determinar en
virtud de sus métodos de evaluación y resultados. La estimulación con
gonadotropinas ofrece mejores resultados que con citrato de clomifeno aunque
éste último se puede utilizar y es aconsejable intentar limitar la posibilidad de
embarazo múltiple mediante estimulaciones suaves y no aceptando ciclos con
más de 3 folículos maduros. No es necesaria más de una inseminación por
ciclo, no hay diferencias entre los diferentes tipos de catéteres utilizados ni la
forma de preparación del semen, no es conveniente la recomendación de
abstinencia sexual previa a las parejas ni es necesario el reposo posterior. El
número de ciclos a realizar puede oscilar entre 3 y 6 en función de los
resultados de cada centro. En nuestra opinión el soporte lúteo es barato y
probablemente beneficioso. La utilización de antagonistas de la GnRH puede
ayudar a evitar cancelaciones por motivos operativos en cuyo caso los costes
se compensan.
Es necesario estudiar los nuevos métodos de selección espermática tras
una cuidadosa valoración de la importancia real de los parámetros pronósticos
que van apareciendo como la fragmentación del DNA. Queda por demostrar la
eficacia, en las parejas con esterilidad de origen desconocido, de la perfusión
tubárica de gametos si en los estudios se excluye aquéllos que utilizan
catéteres tipo Foley a favor de los “no invasivos”.
El
incremento de las tasas de gestación en la FIV/ICSI supone un
continuo reto en la evaluación de la relación coste-eficacia de un procedimiento
terapéutico, la IA que, aunque de menor coste, tiene una eficiencia muy
limitada.
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