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(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2009; 56: 349-354)
ORIGINAL
Eficacia de la reversión con sugammadex del bloqueo
neuromuscular inducido por rocuronio en cirugía de larga duración.
Comparación del efecto de la anestesia inhalatoria frente a
intravenosa
G. Veiga-Ruiza, N. Domíngueza, J. Orozcoa, M. Jandab, R. Hofmockelb, J. A. Álvarez-Gómeza
a
Hospital Universitario Santa María del Rosell. Cartagena (España). bKlinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie. Universität Rostock
(Alemania)
Resumen
OBJETIVOS: Sugammadex revierte el bloqueo neuromuscular inducido por bloqueantes neuromusculares
aminoesteroideos mediante su encapsulación. En este
estudio comparamos la eficacia y seguridad de la reversión con sugammadex del bloqueo mantenido con rocuronio en cirugía de larga duración con anestesia inhalatoria o intravenosa.
PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego, en 20 pacientes (1869 años), ASA I-III, programados para cirugía electiva
de igual o más de 120 minutos de duración. Se indujo la
anestesia con propofol, remifentanilo y rocuronio 0,6
mg.kg -1, monitorizándose la función neuromuscular
mediante aceleromiografía. El mantenimiento se realizó,
previa aleatorización, con sevoflurano o anestesia intravenosa total con propofol, utilizándose en ambos grupos
perfusión de remifentanilo para analgesia y rocuronio
para mantener un bloqueo ≥ 90%. Al finalizar la intervención se administró sugammadex 2 mg.kg-1 a la reaparición de T2, midiendo el tiempo hasta la recuperación
de un ratio T4/T1 de 0,7, 0,8, y 0,9 (variable principal).
Se monitorizó la PAM y FC basal, y a los 2, 5, 10 y 30
minutos (variables secundarias) de la reversión.
RESULTADOS: El consumo de rocuronio y el tiempo
desde el inicio de la administración de sugammadex hasta un ratio del TOF de 0,9 fue menor para el sevofluorano que para propofol [media (DE)], 1,46 (0,30) min frente a 1,89 (0,62) min, sin diferencias significativas. No
hubo signos de recurarización ni efectos adversos relacionados.
CONCLUSIONES: Sugammadex revierte de forma eficaz
y segura, en menos de dos minutos, el bloqueo mantenido con rocuronio durante intervenciones de larga duración, tanto en anestesia inhalatoria como intravenosa.
La interacción de los bloqueantes neuromusculares con
Correspondencia:
Gloria Veiga-Ruiz
Servicio de Anestesiología y Reanimación
Hospital Universitario Santa María del Rosell
Paseo Alfonso XIII, 60
30203 Cartagena (Murcia)
E-mail: [email protected]
Aceptado para su publicación en junio de 2009.
23
sevofluorano parece no influir en el tiempo de reversión
de sugammadex en este tipo de intervenciones.
Palabras clave:
Sugammadex. Rocuronio. Reversión del bloqueo neuromuscular.
Cirugía larga duración. Sevoflurano. Propofol.
Efficacy of sugammadex in the reversal of
neuromuscular blockade induced by
rocuronium in long-duration surgery: under
inhaled vs. intravenous anesthesia
Summary
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Sugammadex reverses
neuromuscular blockade induced by aminosteroid
agents by encapsulating these agents. The objective of
this study was to compare the efficacy and safety of
sugammadex to reverse a rocuronium-induced
neuromuscular blockade in long-duration surgery in
association with inhaled or intravenous anesthesia.
PATIENTS AND METHODS: We performed a randomized,
double-blind, multicenter trial of 20 ASA 1-3 patients
aged between 18 and 69 years and scheduled for elective
surgery lasting at least 120 minutes. Anesthesia was
induced with remifentanil and rocuronium at a dosage of
0.6 mg·kg-1, and neuromuscular function was monitored
by means of acceleromyography. After randomization,
anesthesia was maintained with sevoflurane or with
propofol for total intravenous anesthesia. Patients in both
groups also received an infusion of remifentanil for
analgesia and rocuronium to maintain a block of greater
than 90%. After surgery, sugammadex was administered
at a dosage of 2 mg·kg-1 on reappearance of the second
train-of-four (TOF) twitch (T2) and the times until
recovery of T4/T1 ratios of 0.7, 0.8, and 0.9 (main
endpoints). Mean arterial pressure and heart rate were
recorded at baseline and after 2, 5, 10, and 30 minutes
(secondary outcome measures).
RESULTS: Although less rocuronium was consumed in
the sevoflurane group than in the propofol group and
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Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 56, Núm. 6, 2009
the time between the start of sugammadex
administration until recovery of a TOF ratio of 0.9 was
shorter for the sevoflurane group than for propofol
group (mean [SD], 1.46 [0.30] minutes and 1.89 [0.62]
minutes, respectively), these differences were not
significant. No signs of recurarization or associated
adverse effects were observed.
C ONCLUSIONS : Sugammadex effectively and safely
reverses a rocuronium-induced neuromuscular blockade
in less than 2 minutes in long-duration surgery
performed under both inhaled and intravenous
anesthesia. The interaction of neuromuscular blocking
agents with sevoflurane appears not to affect the
reversal time of sugammadex in such operations.
Key words:
Sugammadex. Rocuronium. Reversal of neuromuscular blockade.
Long-duration surgery. Sevoflurane. Propofol.
Introducción
La utilización de los bloqueantes neuromusculares
(BNM) se asocia a una mayor morbilidad y mortalidad
postoperatoria1 por el desarrollo de complicaciones respiratorias debido a bloqueo neuromuscular residual o
recurarización. Las complicaciones asociadas al uso de
BNM pueden reducirse mediante una monitorización
objetiva de la relajación muscular, y realizando una
reversión del bloqueo neuromuscular al final de la cirugía. Actualmente, los fármacos reversores administrados son inhibidores de la acetilcolinesterasa (neostigmina, edrofonio), que impiden la degradación de la
acetilcolina a nivel de la unión neuromuscular, favoreciendo su acción competitiva con los BNM. No obstante, tienen dos desventajas, sus efectos colinérgicos
sistémicos y el no ser eficaces en la reversión del bloqueo neuromuscular profundo2. Debido a la estimulación de receptores colinérgicos muscarínicos a nivel de
otros tejidos, se pueden producir efectos cardiovasculares (bradicardia, hipotensión), pulmonares (broncoconstricción) o gastrointestinales (náuseas, vómitos,
hipersalivación, etc.). Para prevenir estos efectos se
administran simultáneamente antagonistas de los receptores muscarínicos como la atropina o el glicopirrolato,
fármacos que también pueden causar efectos adversos
(taquicardia, visión borrosa, boca seca). Por otra parte,
los inhibidores de la acetilcolinesterasa no son capaces
de revertir el bloqueo neuromuscular profundo, parece
que debido a su mecanismo de acción indirecto: la
máxima cantidad de acetilcolina libre (incluso cuando
la acetilcolinesterasa está completamente inhibida) no
es capaz de competir con el exceso de BNM a nivel de
la unión neuromuscular. Teniendo en cuenta todo lo
anterior, parece clara la necesidad de nuevos agentes
350
reversores que con mínimos efectos adversos tengan la
capacidad de revertir el bloqueo neuromuscular de forma eficaz, independientemente de la profundidad del
bloqueo. Sugammadex podría cubrir esta laguna terapéutica, ya que es capaz de revertir rápidamente el bloqueo neuromuscular tanto moderado como profundo
inducido por rocuronio y vecuronio5,6, mediante su
encapsulación formando complejos de inclusión unidos
por fuerzas electrostáticas3,4, originando una disminución de la cantidad de rocuronio libre en plasma, y por
gradiente de concentración se produce el paso de rocuronio desde la unión neuromuscular al compartimento
central, donde se une a otras moléculas de sugammadex, resultando todo ello en una rápida reversión del
bloqueo, como se demuestra por el aumento simultáneo
de la concentración plasmática total de rocuronio tras
la administración de sugammadex7. Debido a que no
interactúa con los receptores de acetilcolina, sugammadex no se ha asociado a efectos colinérgicos. Sin
embargo, sugammadex no tiene afinidad por otros
BNM no aminoesteroideos.
Tanto propofol como sevoflurano son ampliamente
utilizados para el mantenimiento anestésico. Mientras
el sevoflurano prolonga significativamente la duración
de acción y el tiempo de recobro del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio8, esto no ocurre con
el propofol. Sugammadex ha demostrado su eficacia
con ambas técnicas anestésicas6,8, pero aún no se conoce claramente si existen diferencias entre ambas, especialmente tras la administración de una perfusión prolongada de rocuronio.
Este estudio tiene como objetivo comparar la eficacia y seguridad de la reversión con sugammadex (Bridion® Schering-Plough) del bloqueo inducido por
rocuronio mediante infusión continua, en cirugía de
larga duración, con dos técnicas de mantenimiento
anestésico inhalatoria e intravenosa. El objetivo secundario fue la realización de una encuesta de calidad
postoperatoria.
Material y métodos
Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado,
doble ciego, realizado en el Hospital Universitario
Santa María del Rosell de Cartagena y la Klinik und
Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie de
Rostock (Alemania) por un equipo formado por investigadores de ambos centros. El protocolo fue aprobado
por el CEIC de ambos hospitales y se siguieron las
recomendaciones de la Revisión de Estocolmo de
2007 sobre “Buena práctica clínica en estudios farmacodinámicos con agentes bloqueantes neuromusculares”9. Tras aceptación y firma de consentimiento infor24
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G. VEIGA-RUIZ ET AL– Eficacia de la reversión con sugammadex del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio en cirugía de
larga duración. Comparación del efecto de la anestesia inhalatoria frente a intravenosa
mado, se incluyeron 20 pacientes adultos que cumplían los siguientes criterios de inclusión: edades comprendidas entre 18-69 años, estado físico según la Asociación Americana de Anestesiólogos (ASA) I-III,
programados para cirugía electiva de al menos 120
minutos de duración en posición supina. Fueron
excluidos aquellos pacientes con malformaciones anatómicas, vía aérea difícil prevista, enfermedades neuromusculares, insuficiencia hepática o renal, historia
de hipertermia maligna, alergia conocida a los BNM,
opiáceos u otra medicación habitualmente empleada
durante la anestesia, en tratamiento con fármacos que
pudieran interferir con los BNM (magnesio, anticonvulsivantes, aminoglucósidos), embarazadas o en
periodo de lactancia, o pacientes que hubieran participado previamente en un estudio similar.
Se premedicó a todos los pacientes con midazolam
7,5 mg vía oral. La inducción se realizó con remifentanilo 0,3 μg kg-1 min-1 y propofol 2 mg kg-1. Los pacientes fueron randomizados para recibir propofol TIVA 4-8
mg kg-1 h-1 (grupo I, n = 10) o sevofluorano 1-3% para
obtener una CAM 0,8-1,2 (grupo II, n = 10). En ambos
grupos se perfundió remifentanilo 0,1-0,3 μg kg-1 min-1
y se mantuvo un nivel de profundidad de hipnosis para
mantener el índice bispectral (BIS) entre 30-50. No se
empleó en ningún grupo óxido nitroso. Se ventiló de
forma manual empleando máscara facial con una mezcla de oxígeno-aire hasta el momento de la intubación,
que se llevó a cabo cuando se alcanzó un bloqueo máximo, y posteriormente con presión positiva intermitente
ajustada al CO2 telespiratorio.
Se monitorizó el BNM mediante aceleromiografía
(TOF Watch SX. Organon NV, Dinamarca). Se colocó el brazo izquierdo con un ángulo de 90º respecto al
eje longitudinal del cuerpo, y los electrodos fueron
colocados en la trayectoria del nervio cubital.
Mediante medios físicos se mantuvo la temperatura
periférica por encima de 32ºC. Tras la inducción anestésica se inició el periodo de estabilización (para
favorecer el fenómeno de facilitación y optimizar la
calibración se realizó una estimulación tetánica de 50
Hz durante 5 segundos seguida de estimulación TOF
repetitiva supramáxima durante al menos 3 minutos)
y calibración (100%), empleando a continuación estimulación TOF cada 15 segundos y registro de los
datos. Una vez finalizado el periodo de estabilización
y calibración (al menos 8 minutos) se administró a
cada paciente una dosis de rocuronio de 0,6 mg kg-1,
intubando al paciente cuando no se obtuvo ninguna
respuesta del tren de cuatro e iniciando la ventilación
asistida. Cuando se produjo la reaparición de la primera respuesta del tren de cuatro (T1) se inició la perfusión de rocuronio 0,3-0,6 mg kg-1 h-1 para mantener
un BNM superior al 90% hasta el final de la cirugía,
25
momento en que se interrumpía la perfusión de rocuronio. Se administró sugammadex 2 mg kg-1 cuando
se obtuvo tres veces consecutivas la segunda respuesta del TOF (T2), y una vez alcanzada una reversión
completa (100%) los pacientes fueron despertados y
extubados. La monitorización neuromuscular se mantuvo hasta la extubación de los pacientes. Se midieron
y registraron la presión arterial media (PA) y la frecuencia cardiaca (FC) durante toda la intervención
cada 15 minutos (incluidas las basales), y a los 2, 5,
10 y 30 minutos desde el inicio de la administración
de sugammadex, así como durante la visita postoperatoria. En la sala de recuperación postanestésica un
investigador del equipo, ciego para la técnica anestésica, evaluaba durante la primera hora la presencia de
parálisis residual mediante signos de debilidad muscular, realización de test clínicos (elevación de la
cabeza más de 5 segundos, sujeción de depresor lingual con los dientes) y registro de parámetros respiratorios (frecuencia respiratoria, SatO2, EtCO2). A las 24
horas de la intervención se entregó y cumplimentó por
los pacientes un cuestionario específico sobre calidad
de reversión postoperatoria y aparición de efectos
adversos, compuesto de ocho ítem (confort, emociones, autonomía física, ayuda al paciente, efectos
adversos, estado de ánimo, dolor y orientación) cada
uno de ellos compuesto de varios apartados con cinco
posibles respuestas (nunca, a veces, a menudo, casi
siempre, siempre).
Como variable principal de nuestro estudio se midió
el tiempo transcurrido desde el inicio de la administración de sugammadex hasta la recuperación de un ratio
T4/T1 0,9. Variables secundarias fueron el tiempo
transcurrido hasta alcanzar un ratio T4/T1 0,7 y 0,8.
Para el cálculo del tamaño de la muestra (MedCalc
Software, ver 8.0 Mariakerke, Bélgica). Disponible en
http//www.medcalc.be con una diferencia máxima previsible entre grupos de 25 segundos, error de probabilidad tipo I, (α = 0,05), probabilidad de error tipo II (β
= 0,10) y una potencia del 90% (1-β), con desviación
estándar máxima de 21 segundos, se estimó un tamaño mínimo de 20 pacientes.
Los datos fueron analizados mediante el paquete
estadístico SPSS v.17.0 (SPSS Inc, Chicago, EEUU),
empleando la t de Student para muestras independientes, una vez comprobada la normalidad de la distribución y homogeneidad de varianzas, con intervalo de
confianza (IC) del 95%. Para comparar la dependencia temporal entre instantes de los valores de PA y FC
se utilizó el contraste de medias para medidas repetidas.
Los datos se expresan como media y desviación
estándar, considerándose significativos valores de
p < 0,05.
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Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 56, Núm. 6, 2009
Resultados
TABLA 2
Completaron el estudio los 20 pacientes, de ellos 8
(40%) intervenidos de cirugía general, 8 (40%) cirugía
traumatológica, 2 (10%) cirugía plástica, 1 (5%) cirugía máxilo-facial y 1 (5%) cirugía vascular. No hubo
diferencias significativas entre grupos en cuanto a
edad, sexo, IMC y ASA (Tabla 1). Todos los pacientes
eran de raza blanca caucasoide.
El tiempo medio de intervención fue superior a 140
minutos en ambos grupos, el consumo de rocuronio
fue inferior en el grupo sevoflurano, pero sin diferencias estadísticas entre grupos (Tabla 2).
La variable principal tiempo para T4/T1 0,9, se
pudo estudiar en todos los pacientes, ya que no hubo
ninguna violación del protocolo. El tiempo desde el
inicio de la administración de sugammadex hasta
alcanzar un ratio 0,9 fue menor en el grupo sevoflurano (1,46 min) que en el grupo propofol (1,89 min),
aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0,067; Tabla 2).
En 7 de los 10 pacientes que recibieron propofol y
en 9 de los 10 pacientes que recibieron sevoflurano se
alcanzó un ratio 0,9 en menos 2 minutos. También se
observó una diferencia similar en el tiempo de recobro
para los ratios 0,7 y 0,8 (aunque algo inferior en el
grupo sevoflurano).
En las Figuras 1 y 2 se muestran dos registros aceleromiográficos obtenidos durante el estudio en dos
intervenciones con sevoflurano y propofol y que
tuvieron una duración de 4 h 16 min y 3 h 9 min respectivamente.
No se evidenciaron signos de parálisis residual en
ninguno de los pacientes. En cuatro de ellos aparecieron náuseas, vómitos, dolor e hipotensión, sin relación
con la administración de sugammadex. La objetivación de la calidad de reversión mediante el cuestionario, mostró una completa satisfacción en todos los
pacientes. Uno de los pacientes del grupo sevoflurano
presentó inestabilidad hemodinámica durante la intervención (previo a la administración de sugammadex),
requiriendo apoyo con fármacos vasoactivos. La presión arterial media y la frecuencia cardiaca no sufrie-
Tiempo de intervención, consumo de rocuronio
y tiempos de recuperación ratios T4/T1 0,7, 0,8
y 0,9 desde el inicio de la administración
de sugammadex
Tiempo Consumo Tiempo
Tiempo
Tiempo
Interven. Rocuronio T4/T1 0,7 T4/T1 0,8 T4/T1 0,9
(min)
(mg/kg/h)
(min)
(min)
(min)
Sevoflurano 151 (59) 0,48 (0,14) 1,24 (0,11) 1,26 (0,11) 1,46 (0,30)*
Propofol
143 (46) 0,53 (0,09) 1,47 (0,45) 1,62 (0,55) 1,89 (0,62)
* p = 0,067. Datos como media (desviación estándar).
ron variaciones significativas respecto a la basal, manteniéndose dentro de los rangos de normalidad a los 2,
5 y 10 minutos de administrar sugammadex.
Discusión
Los anestésicos halogenados como sevoflurano, a
diferencia del propofol, potencian el efecto y la duración de acción del rocuronio8. Los resultados de este
estudio parecen mostrar que la reversión con sugammadex, a dosis de 2 mg kg-1, del BNM moderado inducido y mantenido por rocuronio en cirugía de larga
duración, es igual de eficaz independientemente del
fármaco anestésico de mantenimiento empleado
(TIVA con propofol o sevoflurano). El tiempo obtenido para alcanzar valores del TOF ratio superiores a 0,9
fue similar al de otros estudios10,11. El menor tiempo en
alcanzar un TOF ratio de 0,9 en el grupo sevoflurano
(aunque no estadísticamente significativo) podría tener
una relación directa con el menor consumo de rocuronio en dicho grupo, ya que sugammadex tendría
menos moléculas de rocuronio a las que encapsular.
No obstante, nuestro estudio presenta como limitaciones el relativo pequeño tamaño de la muestra y el
TABLA 1
Características demográficas
Sevoflurano
Propofol
Edad
(años)
Género
(hombre/mujer)
IMC
(Kg•m2)
ASA
I/II/III
45 (20)
57 (7)
6/4
4/6
25,4 (4,3)
27,1 (3,4)
4/4/2
1/8/1
Datos como media (desviación estándar) *p<0,05.
352
Fig. 1. Trazado aceleromiográfico de un paciente del grupo sevoflurano,
con un tiempo de intervención de 4 h 16 min. Se administró 2 mg.kg-1 de
sugammadex a la reaparición de T2, obteniéndose un tiempo desde el inicio de la administración de sugammadex hasta alcanzar un TOF ratio de
0,9 de 87 segundos.
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G. VEIGA-RUIZ ET AL– Eficacia de la reversión con sugammadex del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio en cirugía de
larga duración. Comparación del efecto de la anestesia inhalatoria frente a intravenosa
Fig. 2. Trazado aceleromiográfico de un paciente del grupo propofol, con
un tiempo de intervención de 3 h 9 min. Se obtuvo un TOF ratio de 0,9 a
los 103 segundos de la administración de sugammadex 2 mg.kg-1.
amplio rango de edades de los pacientes, por lo que en
el futuro serán necesarios estudios con mayor tamaño
muestral y diferenciados para cada rango de edad. El
trabajo de Vanacker et al11, único en el que se compara la eficacia de sugammadex con dos técnicas anestésicas diferentes, coincide con nuestros resultados (relativos a que el mantenimiento anestésico con
sevoflurano no reduce la eficacia de sugammadex),
pero en su estudio los tiempos de intervención fueron
mucho menores y administraron únicamente una sola
dosis inicial de rocuronio, en contraste con la infusión
continua y la mayor duración de los procedimientos
quirúrgicos del presente trabajo. En nuestro conocimiento no se han publicado todavía trabajos que utilicen la reversión con sugammadex después de una
administración prolongada en infusión continua de
rocuronio y con exposición durante periodos de más
de dos horas a los efectos directos que el sevoflurano
ejerce sobre la musculatura estriada.
Los tiempos de recuperación obtenidos con sugammadex en toda la literatura suponen una sustancial
disminución cuantitativa respecto a los anticolinesterásicos, únicos fármacos reversores utilizados actualmente. Kim et al12 compararon la reversión con neostigmina del bloqueo mantenido con dosis repetidas de
rocuronio en pacientes anestesiados con propofol o
sevofluorano, alcanzando unos tiempos de reversión
menores para el sevofluorano (7,5 min) que para el
propofol (22,6 min), muy lejos no obstante de los
menos de tres minutos obtenidos en la mayoría de los
estudios publicados con sugammadex empleando
diferentes metodologías6,7,9,10. El edrofonio tiene un
tiempo de recobro incluso superior a la neostigmina
(24,7 min)13.
Los efectos adversos relacionados con la administración de sugammadex tienen una incidencia del
14%14 en los estudios con un mayor tamaño muestral,
siendo los más frecuentes náuseas, vómitos, bradicar27
dia, hipertensión e hipotensión, oliguria, vértigo, cefalea, tos y movimientos intraoperatorios (coincidiendo
con un nivel superficial de anestesia), sin relación con
la dosis administrada. En nuestro trabajo hemos registrado cuatro efectos adversos (náuseas, vómitos, dolor
e hipotensión), todos ellos de intensidad moderada y
no relacionados con la administración de sugammadex.
Aunque serán necesarios en el futuro estudios más
amplios sobre el tema para conocer su riesgo-beneficio
real, podemos concluir que sugammadex revierte de
forma eficaz y segura, en menos de dos minutos, el
bloqueo mantenido con rocuronio durante intervenciones de larga duración, tanto en anestesia inhalatoria
como intravenosa, por lo que la ampliamente documentada interacción farmacodinámica de los BNM
con los anestésicos inhalatorios (por efecto directo
inhibiendo la activacion de receptores nicotínicos, con
mayor sensibilidad por unidades α4 y β2)15 no influye
en el tiempo de reversión de sugammadex, probablemente debido a que éste actúa por un proceso fundamentalmente farmacocinético, como es la encapsulación molécula a molécula, fuera de la unión
neuromuscular, con la consiguiente disminución de la
concentración plasmática del BNM aminoesteroideo y
cese del efecto relajante.
Conflicto de intereses
Los Prof. R Hofmockel y JA Álvarez-Gómez, han
recibido fondos para realizar Ensayos Clínicos en fase
IIIa y han actuado como consultores y recibido fondos
como conferenciantes de Organon N.V., parte de Schering-Plough Corporation, Oss (Holanda), propietaria
de Sugammadex.
Parte de este trabajo se ha presentado como comunicación en el Congreso Nacional de Anestesiología de
la SEDAR, Salamanca 26-30 Mayo 2009.
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