PROY BIOP PROY ANTE frecu sobre resis incor lenal MM sensi

 PROY
YECTO Nº 5
53 BIOP
PSIA LIQUID
DA Y SELECC
CIÓN CLONA
AL BAJO TR
RATAMIENTO EN MIELO
OMA MÚLT
TIPLE: PROYYECTO BASA
ADO EN CÉLLULAS TUM
MORALES CIR
RCULANTESS Y QUIMIORRESISTENTE
ES ANTEECEDENTESS El Mieloma Múltiple (MM) es la segundaa neoplasia hematológgica en orde
en de frecu
uencia y sin
n embargo, es una de las neoplaasias con mayores inteerrogantes tanto sobree los mecan
nismos que dan origenn a su patoggénesis com
mo sobre loss mecanismos de resistencia al tratamiento. Además, ppese a la prrolongación de la supeervivencia tras la incorrporación d
de terapia in
ntensiva y nnuevos fárm
macos como
o talidomidda, bortezom
mib o lenallidomida, laa enfermedaad sigue sieendo incurable. Nuestro grupo ha mostrado m
rrecientemente que en
n un 75% dde pacientes con MM de nuevo
o diagnósticco se deteectan a traavés de cittometría dde flujo de
e alta sensiibilidad células plasmáticas (CPss) clonales circulantes en sangree periférica (SP). Adem
más, la preesencia de dichas cé lulas es igualmente detectable en un número signifficativo de pacientes que se eencuentran en los estadios pre‐‐malignos de la enfermedad, do
onde la carrga tumora l en médulla ósea es significativaamente infferior. Esto pone de m
manifiesto el desconociimiento actual de la im
mplicación dde dichas cé
élulas máticas clon
nales circulantes en laa patogénessis del MM, aunque reecientemen
nte se plasm
ha su
ugerido quee las célulass madre tum
morales podrían ser las responsa bles del pro
oceso metáástasico en tumores sólidos s
y c omo tal, presentar p
la
a capacidadd de salir de d su micro
omedioamb
biente natural y circulaar en sangre
e periférica.. Por otro lado, el Grrupo Españ ol del Mieloma, entre otros, ha ddemostrado
o que incluso en aquellos pacienttes con MM
M sintomáticco en remissión compleeta hematollógica ede detecttar la perrsistencia de d una pooblación ce
elular tras tratamientto, se pue
mino
oritaria y quimioresistente ((enfermedaad mínima
a residuall ‐EMR). Este comp
partimiento
o celular reúne las ssiguientes característic
c
cas: elevadda resistencia a fármacos, probaable senesccencia (no producen paraproteín
p
a o si lo haacen es en poca cantiidad), y eleevada capaccidad clonoogénica (pesse a su núm
mero reduccido, pueden dar origeen a recaídaas que recapitulan el ttumor iniciaal). Por tantto, las caraccterísticas d
de las células EMR se ssolaparían ccon algunoss aspectos cclave de las células ma dre tumoraales, y mereecen un esttudio porm
menorizado no solo a nivel fenotípico, sino también a nivel moleecular y epiigénetico. Dichos D
estu dios podríaan resultar clave para el desarrolllo de nuevvos fármaco
os capacess de erradiicar el peq
queño clon tumoral vverdaderam
mente quim
mioresistentte. OBJEETIVOS ESPECÍFICOS: 1) Deeterminar el valor de
e las célulaas tumorale
es circulanttes (CTCs) ccomo fuentte de célullas para ob
btener la clasificación citogenética de los pacientes p
ccon MM. A nivel clínicco, esto pod
dría supone
er en algunoos casos la extracción de una mu estra de médula ósea adicional p
para citogenética. A n ivel biológico, cabe la posibilidadd que al traatarse de u
una célula que q circula entre distiintos nichos, represen
nte con maayor exactittud el perfil citogenettico del paciente, y qque actualm
mente se basa b
en un único asp
pirado medular que pu
uede no incluir todos loos clones exxistentes. 2) Que clones p
persisten trras tratami ento (enfermedad míínima residdual; EMR)?? Esta es un
na preguntaa aun no co
ontestada e n MM (y ottras hemopatías) y quee gana particular interrés a luz dee la evidencia sobre hheterogeneidad y evolución clon al. Sería po
osible conteestar a estaa pregunta caracterizanndo median
nte técnicass de ultra‐seecuenciació
ón los distin
ntos cloness al diagnósstico, y ana lizando las mutacione
es específicaas que se hayan h
enco
ontrado en células individuales poost‐tratamiento (EMR)). Entenderr la magnitu
ud de seleccción clonal tras tratam
miento podrría ser tan im
mportante como mediir la profund
didad de laa respuesta de cara a una terapia iindividualizada.