ivabradina:05 solifenacina

03/2008
Ivabradina
(Procoralan®, Corlentor®)
Expectativas no cumplidas
La ivabradina es un antianginoso perteneciente a
una nueva clase que disminuye la frecuencia cardiaca al inhibir selectivamente la corriente If del
nódulo sinusal.
Está indicada para el tratamiento de la angina de
pecho estable con ritmo sinusal normal, en pacientes que no pueden tomar o no toleran los betabloqueantes.
Frente al atenolol y al amlodipino mostró ser igual
de eficaz pero con mayor frecuencia de efectos
adversos graves. La adición de ivabradina al tratamiento con amlodipino no obtuvo ningún beneficio adicional.
No aporta ninguna ventaja frente a las alternativas disponibles (antagonistas del calcio, nitratos
acción larga) para los pacientes con angina de
pecho estable que presentan contraindicación o
intolerancia a los betabloqueantes.
Indicaciones terapéuticas1
Tratamiento sintomático de la angina de
pecho estable crónica en pacientes con
ritmo sinusal normal que presentan una
contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes.
Coste diario del tratamiento
Amlodipino 10 mg
0,54
0,21
Atenolol 100 mg
0,89
Diltiazem 240 mg
2,51
Ivabradina 10 mg
2,58
Ivabradina 15 mg
0,44
Verapamilo 360 mg
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
Euros
les recomendadas, es de unos 10 latidos tratamiento se suspenderá si la frecuencia
por minuto (lpm) en reposo y durante el es- cardiaca sigue manteniéndose por debajo
fuerzo.
de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia.
1
Posología y forma de administración
La dosis inicial recomendada es de 5 mg
dos veces al día, con el desayuno y la ceMecanismo de acción y farmacocinética1
na. Después de tres a cuatro semanas de
La ivabradina inhibe selectivamente la co- tratamiento, la dosis se puede incrementar
rriente If del nódulo sinusal que controla la a 7,5 mg dos veces al día, en función de la
despolarización diastólica espontánea. De respuesta terapéutica.
este modo, disminuye la frecuencia cardia- Si, durante el tratamiento, la frecuencia
ca y el consumo miocárdico de oxígeno. No cardiaca disminuye de forma persistente
se modifican la contractilidad miocárdica, la por debajo de 50 lpm en reposo o el paconducción intracardiaca ni la repolariza- ciente presenta síntomas relacionados
ción ventricular.
con la bradicardia (mareos, fatiga o hipo-
Eficacia clínica
Hay tres ensayos que evalúan la eficacia
de la ivabradina2,3,4. Dos de ellos, que son
de no inferioridad, están publicados y, el
tercero, se ha evaluado en el informe de la
EMEA2. Los tres ensayos son a corto plazo
y utilizan criterios de eficacia intermedios.
Los pacientes incluidos en estos ensayos
eran adultos de edad entre 18 y 90 años,
con angina de esfuerzo estable durante, al
menos, los últimos tres meses. Además,
La reducción de la frecuencia cardiaca es tensión), la dosis se reducirá progresiva- debían cumplir los siguientes criterios de
dependiente de la dosis. A las dosis usua- mente hasta 2,5 mg dos veces al día. El inclusión: presencia de arteriopatía coro-
La calificación ha sido asignada conjuntamente por los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Cataluña, País Vasco, Aragón y Navarra. La información que aquí se presenta es la disponible hasta el momento y es susceptible de modificaciones en función de los avances científicos que se
produzcan. Se recuerda la gran importancia de notificar al Centro de Farmacovigilancia las sospechas de reacciones adversas de los nuevos medicamentos.
naria, prueba de esfuerzo positiva, ausencia de angina en reposo y ausencia de
anomalías en el segmento ST del electrocardiograma. No se permitió tratamiento
concomitante con fármacos que pudiesen
interferir en la evaluación: nitratos de acción larga, antagonistas del calcio, antiarrítmicos, digoxina o IMAO. Por ello, es posible que la población de los ensayos no
sea representativa de la población en la
que se vaya a prescribir la ivabradina.
La variable principal, medida por una prueba de esfuerzo, fue el aumento en la duración total del ejercicio (DTE) entre el inicio
y el final del ensayo. Este tiempo se medía
en la fase valle de la actividad del fármaco
(por la mañana, 12±1 horas después de la
dosis de la noche) y se expresaba en segundos (s).
Un estudio3 de no inferioridad comparaba
la ivabradina con el atenolol. Participaron
939 pacientes con angina estable y el seguimiento fue de 4 meses. Los pacientes
se aleatorizaron en tres grupos: atenolol
50 mg/día y dos ramas con ivabradina 5
mg 2 veces/día. A las 4 semanas, el grupo
de atenolol aumentó su dosis a 100
mg/día, y los de ivabradina aumentaron a
7,5 mg 2 veces/día ó 10 mg 2 veces/día
(dosis no autorizada). La DTE aumentó en
86,8 s y 91,7 s en los grupos de la ivabradina 7,5 y 10 mg y 78,8 s en el del atenolol.
Se demostró la no inferioridad con el límite
de no inferioridad establecido de -35 s.
El otro ensayo publicado, también de no inferioridad4, comparó la ivabradina (7,5 ó 10
mg 2 veces/día) con el amlodipino (10
mg/24h). Participaron 1.195 pacientes y tuvo una duración de 3 meses. La DTE aumentó en 27,6 s y 21,7 s en los grupos de la
ivabradina 7,5 y 10 mg y 31,2 s en el del amlodipino. La ivabradina demostró no ser inferior a amlodipino con el límite de no inferioridad predefinido de -30 s.
El tercer estudio, no publicado pero evaluado por la EMEA2, se realizó con 728 pacientes, previamente tratados con amlodipino (10 mg/24 h), a los que se administró
ivabradina en dosis de 5 mg ó 7,5 mg 2 veces/día o placebo, durante un periodo de
tres meses. Las diferencias entre las dosis
de 5 y 7,5 mg y placebo no fueron estadísticamente significativas en la variable principal. Por tanto, la ivabradina no fue superior al placebo cuando se utiliza como
terapia combinada en pacientes tratados
con amlodipino.
No se ha establecido el efecto de la ivabradina en la morbimortalidad cardiovascular.
Reacciones adversas1,2,5
Las reacciones adversas más frecuentes
son dependientes de la dosis y están relacionadas con el efecto farmacológico del
medicamento.
Reacciones adversas muy frecuentes
(>10%): fenómenos luminosos o fosfenos
(14,5% de los pacientes), de intensidad leve a moderada. Esto es debido a que la
ivabradina puede interaccionar con la corriente Ih de la retina restringiendo la respuesta retiniana a los estímulos luminosos
brillantes. Se desconoce su efecto sobre
la retina a largo plazo (más de 1 año), por
lo que la EMEA ha exigido al fabricante
que realice un seguimiento de este efecto.
os de la ivabradina y los inductores del
CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, barbitúricos, hierba de San Juan…) los pueden reducir.
Lugar en la terapéutica
Los objetivos básicos del tratamiento de la
angina estable son mejorar el pronóstico
(previniendo el IAM y la muerte) y minimizar
o eliminar las crisis de angor. En su manejo
se emplean principalmente tres clases de
Reacciones adversas frecuentes (1%- fármacos: betabloqueantes, antagonistas
10%): bradicardia, bloqueo A-V de primer del calcio y nitratos.
grado, extrasístoles ventriculares, visión Según recomiendan las guías de práctica
borrosa, cefaleas, mareos.
clínica6,7, los fármacos de primera elección
En los ensayos comparativos directos en el tratamiento de la angina estable son
(corto plazo), la ivabradina presentó más los betabloqueantes porque han demosproblemas coronarios graves que el ate- trado eficacia en el alivio de los síntomas y
nolol (3,8% frente a 1,5%), pero menos en la reducción de la mortalidad tras IAM.
que el amlodipino (1,8% frente a 2,5%). Los antagonistas del calcio limitadores de
Las arritmias graves fueron más frecuen- la frecuencia (verapamilo, diltiazem) o dihites con la ivabradina que con el atenolol dropiridinas de acción larga (amlodipino,
(1,3% frente a 0,7%) o con el amlodipino felodipino…) se consideran una alternativa
(0,6% frente a 0,2%). La incidencia de bra- cuando los betabloqueantes están con6,7
dicardias sinusales fue similar con la iva- traindicados o no se toleran . Otras alter6,7
bradina y el atenolol (5,7% frente a 5,1%), nativas son los nitratos de acción larga .
pero mayor con la ivabradina que con el La ivabradina es un nuevo antianginoso inamlodipino (8,5% frente a 1,7%).
dicado en pacientes que presentan una
contraindicación o intolerancia a los betaContraindicaciones y precauciones1
bloqueantes. En un ensayo frente a atenoLa ivabradina está contraindicada en palol resultó ser igual de eficaz, pero presencientes con frecuencia cardíaca en reposo
tó mayor frecuencia de efectos adversos
inferior a 60 lpm, shock cardiogénico, infargraves. Además, a diferencia de los betato agudo de miocardio, hipotensión grave
bloqueantes, carece de efecto antiarrítmi(<90/50 mmHg), enfermedad del nodo sico, lo que puede agravar la tendencia a la
nusal, bloqueo sinoauricular, insuficiencia
bradicardia que suelen presentar los pacardíaca de clase III-IV, marcapasos, angicientes con intolerancia a betabloqueanna inestable, bloqueo A-V de 3er grado.
tes. En un ensayo frente al amlodipino, la
No se recomienda en pacientes con blo- ivabradina mostró una eficacia similar con
queo A-V de 2º grado, inmediatamente un mayor riesgo de bradicardia. En otro
después de un ictus o con alargamiento estudio, la adición de ivabradina al tratadel intervalo QT.
miento con amlodipino no proporcionó
Se recomienda precaución en pacientes ningún beneficio adicional. En los ensayos
con disfunción ventricular izquierda asinto- se valoran criterios de eficacia intermedios
mática, insuficiencia cardiaca de clase II, mediante pruebas de esfuerzo.
retinitis pigmentosa, hipotensión leve o mo- No se han realizado ensayos comparativos
derada.
frente al verapamilo y al diltiazem. La ivabradina no dispone de ensayos que estaUtilización en situaciones especiales1,2
blezcan su efecto en la morbimortalidad
Embarazo y lactancia: contraindicada. Incardiovascular.
suficiencia renal: precaución si el aclaramiento de creatinina es <15 ml/min. Insufi- Por tanto, la ivabradina no aporta ninguna
ciencia hepática: contraindicada en la ventaja frente a las alternativas disponigrave y precaución en la moderada. Niños bles para los pacientes con angina de pey adolescentes: uso no recomendado. cho estable que presentan contraindicaAncianos: considerar una dosis inicial más ción o intolerancia a los betabloqueantes.
baja (2,5 mg dos veces/día) y aumentar si Presentaciones
fuera necesario.
PROCORALAN® (Servier), CORLENTOR®
Interacciones1
(Rovi) 5 mg 56 comp. (70,40€) y 7,5 mg 56
No se recomienda su uso con verapamilo, comp. (72,12€). Con receta médica.
diltiazem u otros medicamentos que proBibliografía
longan el intervalo QT. Su uso está contraindicado con inhibidores potentes del Puede consultarse en el informe completo
CYP3A4 (antifúngicos azólicos, macróli- sobre la ivabradina disponible en: http://
dos, inhibidores de la proteasa). El zumo www. cfnavarra.es/SALUD/PUBLICACIOde pomelo aumenta los niveles sanguíne- NES/Fet/ Inicio.htm
INFORMACIÓN:
Servicio de Prestaciones Farmacéuticas Plaza de la Paz s/n, 4ª planta - 31002 Pamplona T 848429047 F 848429010
COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS:
Iñaki Abad, Mª José Ariz, Ana Azparren, Juan Erviti, Javier Garjón, Javier Gorricho, Antonio López, Rodolfo Montoya, Mikel Moreno,
Lourdes Muruzábal