las bacterias - Universitat de Girona

Dr. Jorge Lloberas
Departament de Fisiologia, Facultat de Biologia
Parc Científic de Barcelona, IRBB
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Actualització en Immunologia
ICE de la Universitat de Girona
19 de novembre de 2004, Girona
PROGRAMA IMMUNOLOGIA BATXILLERAT
1.
El sistema immunitari.
2.
Principals cèl·lules del sistema immunitari i la seva funció.
funció.
3.
Mecanismes de defensa específica.
4.
Tipus de vacunes i mecanisme d’actuació.
5.
Trastorns i malalties relacionades amb la immunitat.
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ÍNDICE
„ INTRODUCCIÓN
„ Historia, Parásitos y Estrategias
„ INFECCIONES BACTERIANAS
„ Extracelulares: respuesta innata, respuesta adaptativa.
„ Procesamiento, Presentación, Sinapsis Inmunológica.
„ Th1 vs. Th2: Respuesta humoral (cambio de clase) y celular.
„ Intracelulares: respuesta adaptativa
„ INFECCIONES VÍRICAS
„ Respuesta innata: Interferones y Células NK,
„ Respuesta adaptativa: Ab y Linfocitos Citotóxicos (Apoptosis).
„ INFECCIONES PARASITARIAS
„ Protozoos
„ Helmintos: Tremátodos y Nemátodos
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1
Se observa el fenómeno de
la inmunidad.
Describe la peste de Atenas en las guerras
del Peloponeso.
Peloponeso. Señala que se contagiaban
los "unos que atendían de los otros" y "que el
mismo hombre no era atacado dos veces, al
menos con efecto mortal", lo que prueba que
observó la contagiosidad y el efecto
inmunitario.
Tucídides,
Tucídides, 430 AC
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La muerte negra: Peste Bubónica
Población europea estimada entre el 1000 y el 1352:
* 1000 38 millones
* 1100 48 millones
* 1200 59 millones
* 1300 70 millones
* 1347 75 millones
* 1352 50 millones
25 millones de personas murieron en el plazo de 5 años entre 1347 y 1352.
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2
EPIDEMIA
Bocaccio: El Decamerón , “Primera Jornada"
“Digo, pues, que ya habían los años de la fructífera Encarnación del Hijo de Dios
llegado al número de mil trescientos cuarenta y ocho cuando a la egregia ciudad
de Florencia, nobilísima entre todas las otras ciudades de Italia, llegó la
mortífera peste que o por obra de los cuerpos superiores o por nuestras
acciones inicuas fue enviada sobre los mortales por la justa ira de Dios para
nuestra corrección que había comenzado algunos años antes en las partes
orientales privándolas de gran cantidad de vivientes, y, continuándose sin
descanso de un lugar en otro, se había extendido miserablemente a
Occidente. Y no valiendo contra ella ningún saber ni providencia humana (como
la limpieza de la ciudad de muchas inmundicias ordenada por los encargados
de ello y la prohibición de entrar en ella a todos los enfermos y los muchos
consejos dados para conservar la salubridad) ni valiendo tampoco las humildes
súplicas dirigidas a Dios por las personas devotas no una vez sino muchas
ordenadas en procesiones o de otras maneras, casi al principio de la primavera
del año antes dicho empezó horriblemente y en asombrosa manera a mostrar
sus dolorosos efectos.”
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http://www.mrdowling.com/703plaguemap.jpg
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3
LA ENFERMEDAD
Bocaccio: El Decamerón , “Primera Jornada"
“…..nacían a los varones y a las hembras
semejantemente en las ingles o bajo las axilas,
ciertas hinchazones que algunas crecían hasta
el tamaño de una manzana y otras de un
huevo, y algunas más y algunas menos, que
eran llamadas bubas por el pueblo.”
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LOS SÍNTOMAS
La bacteria (Yersinia pestis) causa la inflamación de los
ganglios linfáticos – “bubas”
http://www.insecta-inspecta.com/fleas/bdeath/Black.html
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http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/diagnosis.htm
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4
EL ARTE COMO CRONISTA
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LA REACCIÓN HUMANA
Bocaccio: El Decamerón , “Primera Jornada"
“…..con tanto espanto había entrado esta tribulación en
el pecho de los hombres y de las mujeres, que un
hermano abandonaba al otro y el tío al sobrino y la
hermana al hermano, y muchas veces la mujer a su
marido, y lo que mayor cosa es y casi increíble, los
padres y las madres a los hijos, como si no fuesen
suyos, evitaban visitar y atender.“
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5
IGNORANCIA=SUPERSTICIÓN
Ignorancia de la causa de la enfermedad, la gente pensaba que:
quemando incienso,
mojando pañuelos en aceites aromáticos,
tañiendo las campanas de la iglesia y disparando cañones,
llevando talismanes,
bañarse en orines humanos,
colgar animales muertos (olores pestilentes) en sus casas,
sangrías con sanguijuelas,
beber el pus extraído de bubas supurantes (!),
aplicar sapos secos para eliminar el dolor de las bubas absorbiendo los “venenos”,
beber oro líquido o polvo de esmeraldas (sólo para muy ricos), y
formar grupos de flagelantes.
-http://uhavax.hartford.edu/bugl/histepi.htm
- No se sabía ni se sospechaba que las Ratas y las pulgas estuvieran implicadas.
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LOS ACTORES PRINCIPALES
http://uhavax.hartford.edu/bugl/histepi.htm
http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/1925513.stm
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http://www.univ-rouen.fr/M2C/bacteries/yersinia.html
http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/pics.htm
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6
FUNDAMENTALISTAS……
En muchos sitios el ánimo de penitencia fue llevado al extremo. El movimiento flagelador
creció en popularidad: los hombres, con los torsos desnudos, se fustigaban con látigos en
señal evidente de humildad frente al juicio divino. Debido a que el movimiento ganó adeptos y
como funcionaba al margen de la iglesia establecida fue desautorizado por el papado. En
respuesta a esta corriente de algunos coetáneos, enfrentados a esta enfermedad impredecible
e indiscriminada, donde los virtuosos no eran más inmunes a la muerte repentina que los
impíos, fue vivir la vida, o lo que quedaba de ella, al límite. El Decamerón de Boccaccio es una
demostración, en forma de serie de historias contadas por supervivientes exilados de la peste
en Florencia
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Y AHORA…………….
La plaga sigue siendo endémica en muchos lugares.
En el periodo 1980-1994 la OMS declaró 18.739 casos (con un tasa de mortlidad del 10%)
El 40% de los infectados en USA por la peste lo fueron por animales (perritos de la pradera)
1980-1994: 229 casos de
Peste en USA – 33 muertos
Las muertes mas recientes:
2 en 1996, en ambos casos
por perritos de la pradera
http://helios.bto.ed.ac.uk/bto/desertecology/praird4.jpg
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7
http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/index.htm
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SISTEMA INMUNITARIO HUMANO
ORGANOS PRIMARIOS
Bronchial
nodes
Médula ósea
Timo
ORGANOS SECUNDARIOS
periféricos
Encapsulados: Nódulos linfáticos
(Sistema linfático) y Bazo.
No encapsulados: MALT (tejidos
linfoides asociados a mucosas):
amígdalas, adenoides, bronquios,
intestino.
De: IMMUNOLOGYJ. KUBY 4TH EDITION
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8
CÉLULAS DEL SISTEMA
INMUNITARIO ADAPTATIVO
(ESPECÍFICO, ADQUIRIDO)
Si requieren un proceso de
aprendizaje y selección
para actuar
CÉLULAS DEL SISTEMA
INMUNITARIO INNATO
(NO-ESPECÍFICO, NATURAL)
No requieren un proceso
de aprendizaje y
selección para actuar
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De: IMMUNOLOGYJ. KUBY 4TH EDITION
Respuesta innata
Inmunidad diseñada para resistir a la infección
• Presente desde el nacimiento
• No específica del antígeno
• No amplifica su capacidad con exposiciones
sucesivas al antígeno
• No tiene memoria
• Utiliza componentes celulares y humorales
Respuesta adaptativa
Inmunidad diseñada para adaptarse a la infección
y eliminarla
• Aprende con exposiciones sucesivas al antígeno
• Confiere inmunidad específica al patógeno
• Amplifica su capacidad con exposiciones sucesivas
al antígeno
• Tiene memoria
• Utiliza componentes celulares y humorales
• Es poco efectiva sin la respuesta inmunitaria
adaptativa
• Es poco efectiva sin la respuesta inmunitaria innata
• Tiempo de respuesta: inmediata
• Tiempo de respuesta: dias a semanas
ELEMENTOS INVOLUCRADOS:
Células: Dendríticas, Macrófagos, Nuetrófilos,
Basófilos, Eosinófilos, Mastocitos y Células NK.
Humorales: Vias del Complemento (Alternativa y
Lectinas).
ELEMENTOS INVOLUCRADOS:
Células: Linfocitos T y Linfocitos B.
Humorales: Vía Clásica del Complemento,
Anticuerpos
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9
La eterna lucha contra………………..
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Essential Immunology. I. Roitt. Blackwell Pub. Ltd. 2001
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LAS ESTRATEGIAS
Parásitos Extracelulares Grandes (Nemátodos, Helmintos)
EXOCITOSIS, secreción de productos tóxicos
Parásitos Intracelulares Pequeños (Bacterias, Hongos, Protozoos)
ENDOCITOSIS, fagocitosis (comerlos y digerirlos)
Virus
DESTRUCCION DEL HABITAT, célula en la que vive
“Lo extraño” = Antígeno (parte pequeña de una molécula y por lo
tanto cada molécula tiene múltiples sitios antigénicos)
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10
LAS BACTERIAS
• Extracelulares
• Intracelulares
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Captura del antígeno: Infecciones Bacterianas
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11
Captura del antígeno: Células Presentadoras
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Captura del antígeno: Células Presentadoras
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12
Fagocitosis
Pared bacteriana
Estructura de una Pared
Gram-Negativa
Estructura de la pared bacteriana
de tinción Acid-Fast
Estructura de una Pared
Gram-Positiva
La
pared
Gram-negativa
está
compuesta por una delgada
capa
interior de peptidoglicano, y por una
capa exterior formada por fosfolípidos,
lipopolisacáridos (LPS), lipoproteínas y
proteínas de superficie. El LPS está
formado por lípidos de tipo A y Opolisacáridos.
La pared celular de Mycobacterium,
además de contener peptidoglicanos
contiene grandes cantidades de
glucolípidos como el ácido micólico,
complejos lípido-arabinogalactanos y
lipoarabinomananos.
La pared de la bacteria aparece
como una capa densa compuesta
normalmente por numerosos filas de
peptidoglicanos y moléculas de
ácido lipoteicoico, ácido teicoico y
proteínas de superficie.
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Fagocitosis
Mecanismos de reconocimiento Innato
PHAGOCYTOSIS OFMICROBES:
Complexity in Action
David M. Underhill§ and Adrian Ozinsky
Annu. Rev. Immunol. 2002. 20:825–52
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13
Fagocitosis
Primarios
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,1998 Ed. W.H. Freeman
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Lisozima
Mieloperoxidasa
Fosfolipasa A2
Elastasa
Catepsinas
Hidrolasas ácidas
Proteí
Proteína catió
catiónica
Secundarios
Lisozima
Fosfolipasa A2
Colagenasa
Lactoferrina
Fosfatasa alcalina
Terciarios
Catepsinas
Gelatinasa
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Fagocitosis
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,1998 Ed. W.H. Freeman
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14
Bacterias extracelulares
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Respuesta innata contra
bacterias extracelulares
Via alternativa y vía de las lectinas del Complemento
Inflamación
Fagocitosis
Defensinas
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15
Respuesta innata contra bacterias
extracelulares
Defensinas
Pequeñas proteínas catiónicas
ACTIVIDAD:
Antifúngica (Candida, Cryptococcus, Aspergillus)
Antiparasitaria (Malaria, Leishmania, Trypanosoma)
Antibacteriana (Gram positiva, Gram negativa)
Antiviral (Herpesvirus, Virus de la gripe, HIV)
Capacidad quimiotáctica
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Respuesta innata contra bacterias extracelulares
Defensinas
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16
Respuesta específica contra
bacterias extracelulares
Células
fagocitarias
que se activan en la
respuesta
innata
+
Linfocitos B + Células
Dendríticas
Anticuerpos
Via Clásica del Complemento
Linfocitos B y T
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[email protected]
Respuesta Inmunitaria Adaptativa contra bacterias
Tejidos periféricos
An
[email protected]
s
ibre
os l
n
e
g
tí
om
oc
un
m
In
os
ej
pl
[email protected]
17
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS DE ORIGEN EXTERNO
Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad de clase II (MHC II)
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[email protected]
SINAPSIS INMUNOLÓGICA
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
RAPL, a Rap1-binding molecule that mediates Rap1-induced adhesion through spatial
regulation of LFA-1
Katagiri, K. et al.
Nature Immunology 4, 741 - 748 (2003)
[email protected]
18
Respuesta Inmunitaria ADAPTATIVA: LA GRAN DECISIÓN
Macrófago
Cel. Dendrítica
Linfocito B
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
Macrófago
Cel. Dendrítica
Linfocito B
[email protected]
Th1: “RUTA CELULAR”
Th2: “RUTA HUMORAL”
[email protected]
Respuesta Inmunitaria ADAPTATIVA: LA GRAN DECISIÓN
[email protected]
[email protected]
19
Respuesta Inmunitaria Adaptativa contra bacterias
[email protected]
[email protected]
Respuesta Inmunitaria Adaptativa contra bacterias
[email protected]
[email protected]
20
Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Toxinas
Via Clásica
[email protected]
[email protected]
Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Desarrollo de la respuesta secundaria
[email protected]
[email protected]
21
Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Selección de los linfocitos B en los centros germinales
[email protected]
[email protected]
Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Selección de los linfocitos B en los centros germinales
B
1A
2A
3A
4A
+
B
CD4
CD4
5A
2B
3B
4B
5B
5B
++
+
Citocinas + Antígeno en cantidades limitantes
5B
1C
++
[email protected]
AFINIDAD
Citocinas + Antígeno en cantidades limitantes
1B
B
Hipermutación
somática
5A
2C
3C
4C
5C
+++
PROLIFERACION
Hipermutación
somática
AFINIDAD
PROLIFERACION
Hipermutación
somática
AFINIDAD
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22
Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Selección de los linfocitos B en los centros germinales
[email protected]
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Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Forma secretada de los anticuerpos
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23
Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Cambio del Isotipo inducido por las citocinas
IgA
IgE
IgG
IgM
TGFTGF- β
ILIL- 4
IFNIFN- γ
ILIL- 2
ILIL- 2
ILIL- 4
ILIL- 4
ILIL- 5
ILIL- 5
ILIL- 6
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Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Cambio del Isotipo a nivel génico
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24
Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Desarrollo de la respuesta secundaria
Centrocitos
Centroblastos
Manto Folicular
Linfocitos B memoria
Zona Clara
Muerte por apoptosis de
centrocitos no seleccionados
Zona Oscura
Proliferación de centroblastos
Hipermutación somática
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Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias
Cinética de la respuesta inmunitaria humoral
Característica
Respuesta Primaria
Respuesta Secundaria
Lapso de tiempo tras la exposición
Habitualmente 5-10 días
Habitualmente 1-3 días
Respuesta máxima
Inferior
Superior
Isotipo del anticuerpo
Habitualmente IgM>IgG
Aumento relativo de IgG y, en determinadas
situaciones, de IgA e IgE
Afinidad del anticuerpo
Afinidad media menor, más variable
Afinidad media mayor (maduración afinidad)
Inducida por
Todos los inmunógenos
Solo antígenos proteicos
Inmunización necesaria
Dosis relativamente elevadas de antígenos, mejor
con adyuvantes (en el caso de antígenos proteicos)
Dosis bajas de antígenos; los adyuvantes pueden no
ser imprescindibles
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25
Respuesta Inmunitaria Adaptativa celular contra bacterias
extracelulares
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Presentación de Antígenos no proteicos
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
Las moléculas del CD1 son similares a las del MHC de clase I, pero no
están codificadas dentro de la región del MHC. Presentan lípidos y
glicolípidos de M. tuberculosis y M. leprae. Se asocian con la cadena β2microglobulina.
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26
Antígenos no
proteicos
Presentation of self and microbial lipids by CD1
molecules
Jennifer L Matsuda and Mitchell Kronenberg*
Current Opinion in Immunology 2001, 13:19–25
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Tipos de antígenos
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 4TH EDITION, 1998 Ed. W.H. Freeman
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27
Bacterias intracelulares
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Respuesta específica contra bacterias intracelulares.
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28
Respuesta específica celular contra bacterias
intracelulares
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Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares
M1 y M2
Th1: “RUTA CELULAR”
Th2: “RUTA HUMORAL”
M1
M2
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29
Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares
La importancia de una respuesta Th1
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Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares
DTH
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30
Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares
Granuloma:
Granuloma: Tuberculosis, Lepra
Esta respuesta se da en infecciones bacterianas como
consecuencia de la persistencia en el interior de los
macrófagos de estos microorganismos intracelulares y
también en el caso de partículas que no pueden ser
destruidas por los macrófagos.
Células Epitelioides: macrófagos modificados por la acción crónica de
citocinas: IL3, IFNγ, TNFβ, GM-CSF. Producen TNFα.
Células Gigantes: Fusión de células epitelioides que dan lugar a células
gigantes multinucleadas.
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
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Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares
Una buena o mala decisión……………………
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31
Resumen
[email protected]
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LOS VIRUS
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32
Respuesta innata y específica contra virus
Cinética
Infección
Virus
Respuestas
iniciales/innata
s de citocinas
IFNs de tipo I
TNF, IL-6, IL-12
(algunas veces)
Producción de IFNγ
(algunas veces)
Respuestas
innatas
células NK
Citotoxicidad
Blastogénesis
Citotoxicidad
(algunas veces)
Respuestas
adaptativas
Células T
Proliferación
Producción de IFNγ
Otras citocinas
adapativas (Th1, Th2)
Respuestas
adaptativas
Células B
Anticuerpos en
suero
Tiempo después de la infección en días
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Respuesta innata y específica contra virus
Esquema
[email protected]
[email protected]
33
Respuesta innata y específica contra virus
Esquema
B
A
D
C
[email protected]
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
A
„
•
•
Tipo 1: (interferones virales):
Inducidos directamente por la infección viral.
Muchos tipos celulares infectados por virus pueden sintetizar
IFNα
IFNα, IFNβ
IFNβ o ambos.
„
„
„
„
„
•
•
Interferones
α − 14 genes y 4 pseudogenes: IFN Leucocitos.
β − un sólo gen (homología del 45% DNA y 2525-30% proteína con los genes
IFNα
IFNα): IFN Fibroblastos.
ω − al menos hay 6 genes IFNω
IFNω (5 pseudogenes)
τ
Tipo 2: (interferón inmunitario):
Inducido por estímulos mitogénicos.
mitogénicos.
Sintetizado sólo por células especializadas del sistema
inmunitario (células NK, CD4+ Th1, CD8+ citotóxicas y CD8+
dendríticas)
dendríticas)
„
[email protected]
γ
[email protected]
34
A
„
Respuesta innata y específica contra virus
Interferones (IFN) α y β
Son citocinas que interfieren con la infección vírica.
„Fueron identificadas por primera vez en 1957 (Isaacs and Lindermann
Proceedings of the Royal Society of London. B. Biol. Sc. 147:258147:258-67, 147: 268268-73)
(Gripe)
„
„
„
„
„
„La primera citocina?
Normalmente se induce su expresión en respuesta a RNA doble
hebra.
„Una sola molécula de dsRNA puede activar respuesta del tipo IFN.
El IFN los produce (de forma local) una célula infectada.
El IFN se une a las células vecinas e inicia o provoca el llamado
llamado
Estado Antiviral.
Antiviral.
El IFN tiene tendencia a ser más efectivo frente a virus que se
replican lentamente que frente a virus que lo hacen por ciclo
lítico rápido (como la gripe).
También activan a las células NK e incrementan la presentación
por el MHC de clase I.
[email protected]
A
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Interferones (IFN) α y β
„
Son de expresión rápida y transitoria.
„
No son específicos del tipo de virus pero
son específicos de especie.
„
La sensibilidad de los virus al interferón
es variable.
„
La capacidad de inducción del interferón
varía entre cepas de un mismo virus.
[email protected]
[email protected]
35
Respuesta innata y específica contra virus
A
Interferones (IFN) α y β humanos
IFNα
IFNβ
IFNγ
Todas las células
nucleadas
Todas las células
nucleadas
Linfocitos
Agentes inductores
dsRNA,
dsRNA, infección viral
dsRNA,
dsRNA, infección viral
Mitógenos
Genes
~15
1
1
Intrones
no
no
3
Cromosoma
9
9
12
Tamaño (aa
’s)
(aa’s)
143
145
146
Glucoproteina
no
si
si
Tipo
Producido por
[email protected]
A
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Interferones (IFN) α y β:
Proteínas antivirales y efectos
PKR: Protein Quinasa R
OAS: 2'2'-5'5'-oligoadenilato sintetasa
GTPasa Mx
iNOS
Adenosin Deaminasa: Edición
del RNA / Mutaciones Nofuncionales.
[email protected]
Inhibición de síntesis de
proteínas. Unión a eIF-3
Inhibición de la
replicación viral
Respuesta específica
contra el virus: CTL y Ab’s
[email protected]
36
Respuesta innata y específica contra virus
Esquema
B
A
D
C
[email protected]
B
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Células NK
z
Linfocitos granulares grandes.
•
~5-15% linfocitos de sangre periférica en humanos.
•
~2-3% células en el bazo de ratón.
z
Las células NK no tienen receptores específico para el antígeno.
z
Las células NK pertenecen al sistema inmunitario natural.
z
No se requiere reorganización de genes para su diferenciación o
función.
[email protected]
z
Las células NK circulan en la sangre.
z
Las células NK tienen gránulos citotóxicos.
z
Tienen capacidad citotóxica “no específica”.
z
Producen citocinas (IFNγ, TNFα etc.).
z
CD56+ CD3- CD16+ (humanos)
z
NK1.1+CD3- (ratón)
[email protected]
37
B
Respuesta innata y específica contra virus
Acciones Células NK: reconocimiento
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
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[email protected]
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS DE ORIGEN INTERNO
Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad de clase I (MHC I)
[email protected]
[email protected]
38
B
Respuesta innata y específica contra virus
Receptores Células NK: Destrucción de la célula
diana
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 4TH EDITION, 1999 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
B
[email protected]
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Receptores Células NK: Destrucción de la célula
diana
[email protected]
39
B
Respuesta innata y específica contra virus
Receptores Células NK: Destrucción de la célula
diana
FUNCTIONAL SIGNIFICANCE OF THE PERFORIN/GRANZYME
CELL DEATH PATHWAY
Joseph A. Trapani and Mark J. Smyth
NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | OCTOBER 2002
[email protected]
B
[email protected]
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Receptores Células NK: Destrucción de la célula
diana
[email protected]
40
B
[email protected]
B
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Receptores Células NK: Destrucción de la célula
diana
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Receptores Células NK: Destrucción de la célula
diana
[email protected]
41
Respuesta innata y específica contra virus
Esquema
B
A
D
C
[email protected]
C
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Anticuerpos
[email protected]
[email protected]
42
C
Respuesta innata y específica contra virus
Funciones anticuerpos
1. Anticuerpos neutralizantes
2. Anticuerpos opsonizantes:
• Fagocitosis
• Complemento vía Clásica
• ADCC
From Flint et al Principles of Virology ASM Press
[email protected]
C
[email protected]
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Funciones anticuerpos:
anticuerpos: NK ADCC
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43
Respuesta innata y específica contra virus
Esquema
B
A
C
D
[email protected]
D
[email protected]
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Respuesta innata y específica contra virus
Acciones Células CD8: Activación
[email protected]
44
D
[email protected]
D
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Acciones Células CD8: Mecanismos Gránulos
[email protected]
Respuesta innata y específica contra virus
Acciones Células CD8: Mecanismos FasFas-Fas ligando
[email protected]
45
D
Respuesta innata y específica contra virus
Acciones Células CD8: Mecanismos FasFas-Fas ligando
CYTOTOXIC T LYMPHOCYTES: ALL ROADS LEAD TO DEATH
Michele Barry* and R. Chris Bleackley ‡
NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY
VOLUME 2 | JUNE 2002 | 401
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Respuesta innata y específica contra virus
Esquema
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46
LOS PARASITOS
Protozoos
Helmintos:
Nemátodos
Tremátodos
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Respuesta innata y específica contra parásito
Principales enfermedades parasitarias en humanos
Enfermedades parasitarias
Nuevos (incidencia) Todos (prevalencia) Métodos actuales de control
Protozoos
Malaria
300–500 millones
Sin datos
800,000
18 millones
18 millones
12 millones
Sin datos
300,000
Control del Vector
Ascariasis
250 millones
quimioterapia, higiene
Schistosomiasis
200 millones
quimioterapia, higiene
Ancylostomiasis
151 millones
Filariasis (linfático)
120 millones
Enf. de Chagas (T. cruzi)
Leishmaniasis
Enfermedad del sueño
Control del Vector, quimioterapia
Control del Vector
Control del Vector, quimioterapia
(T. brucei rhodesiense y T. gambiense)
Helmintos
Sin datos
quimioterapia, higiene
Control del Vector, quimioterapia
Triquiriasis
46 millones
quimioterapia, higiene
Onchocercosis
18 millones
quimioterapia
Datos compilados a partir del Informe de Salud Mundial de 1996.
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47
Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Leishmania
Ciclo vital de la infección
Leishmania major
Los parásitos de Leishmania
son transmitidos por las
mordeduras de las hembras
de las moscas de la arena
infectadas, que inoculan la
forma de Promastigote (no
prolifera).
Estas formas son opsonizadas eficientemente por los
componentes del suero y
fagocitadas por los macrófagos.
En el interior del macrófago
resiste en el fagolisosoma y
se transforma en Amastigote
(forma proliferante).
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Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Leishmania
¾ La leishmaniasis visceral o kalaazar, se estima que afecta a unas
500.000 personas cada año, es una
enfermedad mortal si no se trata. Los
parásitos colonizan los órganos
internos, en especial el bazo, la
médula y los nódulos linfáticos.
¾ La leishmaniasis cutanea, afecta
aproximadamente a 1.5 millones de
personas por año. En este caso el
parásito se confina a la piel donde
causa llagas de lenta curación.
¾ En el caso del leishmaniasis
mucocutánea,
la
infección
se
expande a las membranas de las
mucosas, especialmente a las de la
boca y la nariz, donde puede causar
llagas extensas.
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48
Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Leishmania
¾ Después de la infección de macrófagos o de células dendríticas
por Leishmania, la célula huésped muere y la progenie del
parásito infecta las células vecinas.
¾ Ciertas especies de Leishmania son propensas a infectar en
segunda instancia a órganos viscerales, donde provocan
patologías más severas que otras especies, que siguen siendo
en gran parte cutáneas.
¾ L. major causa leishmaniasis cutánea que se resuelve en la
mayoría de las cepas de ratón salvaje, sin embargo en ratones
BALB/c, la infección no se resuelve, y se extiende a las vísceras
resultando mortal.
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Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Leishmania
Ratones resistentes
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Th1: “RUTA CELULAR”
Th2: “RUTA HUMORAL”
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49
Respuesta innata y específica contra protozoos.
Principales enfermedades parasitarias: Leishmania
Ratones susceptibles
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Th1: “RUTA CELULAR”
Th2: “RUTA HUMORAL”
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Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Plasmodium
La fase sexual del ciclo de
Plasmodium se lleva a cabo con la
formación del zigoto por parte de los
gametos, produciéndose por
mesiosis, los esporozoitos que migran
a las glándulas salivares.
La
hembra
del
mosquito
Anopheles pica a un humano
infectado y absorbe los gametos
de Plasmodium.
El mosquito infectado pica
a un humano, inyecta saliva
que contiene esporozoitos
de Plasmodium.
Esporozoitos de
Plasmodium.
Hígado
Los eritrocitos infectados
mueren liberando merozoitos que infectan a mas
eritrocitos. Algunas células liberan gametos que
infectan a los mosquitos.
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Los Esporozoitos infectan a
los hepatocitos y se multiplican asexualmente.
Los hepatocitos infectados mueren liberando células de Plasmodium llamados merozoitos que
infectan a los eritrocitos.
Merozoitos
Eritrocitos
Los Merozoitos se reproducen
asexualmente en los eritrocitos.
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50
Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Plasmodium
¾ La Malaria, causada por las especies de Plasmodium, es
sin duda la enfermedad parasitaria mas importante en
humanos.
¾ Plasmodium tiene un ciclo vital complejo.
¾ Este ciclo vital complejo supone infectar dos tipos
diferentes de células: hepatocitos (que expresan MHC
de clase I) y eritrocitos (que no expresan MHC).
¾ Este ciclo vital complejo también supone diferentes
formas extracelulares del parásito.
¾ Esto supone que para controlar la infección, el sistema
inmunitario debe responder de diferentes formas.
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Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Plasmodium
¾ Los anticuerpos son efectivos contra los merorozoitos en las etapas
eritrocitarias.
¾ Las citocinas de tipo 1 son efectivas contra la etapa intrahepática, la
inyección de IL-12 en un ratón 2 días antes de infectarlo con P. yoelli,
previene la infección por completo.
¾ Se vió que, el efecto de IL-12 en el modelo murino, era debido a la
producción de IFN-γ por las células NK y la estimulación en el hígado de
la producción de iNOS, asumiéndose que el NO sería el mecanismo
efector contra el parásito en su fase intracelular hepática.
¾ Los hepatocitos pueden expresar iNOS, es presumible que IFN-γ actúe
directamente sobre estas células para inducir la respuesta efectora
contra el parásito.
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51
Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Plasmodium
Relación entre la inmunidad innata y la adquirida contra la fase eritrocitaria de la malaria.
¾ Reconocimiento de ligandos
parasitarios por parte de
receptores de células
dendríticas (CD) o
macrófagos (M), como TLR y
CD36 (receptor scavenger).
¾ Migración de CD a ganglios,
activación de MHC II,
producción de IL-12,
activación de Th1.
¾ Activación de NK por IL-12 e
IL-2, producción de IFNγ.
¾ Activación de M, producción
de TNF y NO, aumento de
fagocitosis y destrucción
intracelular.
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Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Trypanosoma
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52
Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Trypanosoma
Estrategias contra la respuesta humoral.
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Respuesta innata y específica contra protozoos
Principales enfermedades parasitarias: Trypanosoma
¾ T. cruzi es capaz de invadir muchos tipos de células
nucleadas, formando una vacuola parasitofora.
¾ Una vez ha entrado en la célula, el parásito abandona la
vacuola y entra en el citoplasma, esto provoca que los
antígenos de T. cruzi
sean asequibles para ser
procesados por la vía del MHC de clase I.
¾ Las células T CD8+ juegan un papel crucial en el control
de T. cruzi, los ratones KO para β2m0/0 y MHC de clase
I0/0 son extremadamente susceptibles a la infección.
¾ El principal mecanismo efector de protección se debe a
la acción del IFN-γ y no a la acción citotóxica clásica
mediada por perforinas y granzimas.
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53
Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos)
El caracol de agua dulce
dulce
Û.
Ú
(del género Biomphalaria) vierte las cercarias de esquistiosomas en el agua
Un solo caracol puede verter millares de cercarias. Las cercarias
huéspedes, y en cuanto han entrado (por heridas o mucosas)
esquistiosomulas
Þ.
Ý
Ü
buscan inmediatamente a los
en el ser humano, las larvas se transforman en
Estas esquistiosomulas entran en la circulación sanguínea
ß
y migran a los pulmones,
después al hígado donde maduran a adultos à á, finalmente residen en su sitio primario de infección. El sitio final
variará según la especie.
Schistosoma mansoni y Schistosoma japonicum infectan las venas porta y las mesentéricas, mientras que
Schistosoma haematobium infecta el sistema venoso urogenital. Son gusanos Tremátodos
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Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos)
¾ Los estudios apuntan a que la respuesta de tipo Th2
tiene un papel esencial en las esquistosomiasis, papel
que se centra en el control de la inflamación asociada al
paso de los huevos a través de la pared intestinal.
¾ Este proceso supone la perforación del epitelio mucoso
y por tanto, presumiblemente, una oportunidad para la
translocación bacteriana y un incremento a la
exposición de toxinas bacterianas.
¾ En el ratón de la cepa C57BL/6 IL-40/0, que es defectivo
para una respuesta de tipo Th2, la infección da lugar a
una elevada morbilidad, caracterizada por caquexia que
lleva a la muerte.
cepa salvaje exhiben
C57BL/6 o launa
B6-IL-4
fueron infectadas
con 30 más
¾ EstosLaanimales
patología
intestinal
cerceraias de S. mansoni. La cepa salvaje sobrevive, mientras que
acentuada
queIL-4
la0/0que
normalmente
observa
cepas
se vuelven
caquéxicos yse
sucumben,
peseen
a ser
los ratones
infectadas
ambas cepas con el mismo número de gusanos.
salvajes
del ratón.
0/0
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De: FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY W.E. PAUL 4TH EDITION
LW&W
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Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos)
¾ Los estudios apuntan a que la respuesta de tipo Th2 tiene un
papel esencial en las esquistosomiasis, papel que se centra
en el control de la inflamación asociada al paso de los
huevos a través de la pared intestinal.
¾ Este proceso supone la perforación del epitelio mucoso y por
tanto,
presumiblemente,
una
oportunidad
para
la
translocación bacteriana y un incremento a la exposición de
toxinas bacterianas.
¾ En el ratón de la cepa C57BL/6 IL-40/0, que es defectivo para
una respuesta de tipo Th2, la infección da lugar a una elevada
morbilidad, caracterizada por caquexia que lleva a la muerte.
¾ Estos animales exhiben una patología intestinal más
acentuada que la que normalmente se observa en cepas
salvajes del ratón.
[email protected]
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Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos)
¾ La morbilidad puede ser mejorada en esos ratones KO con
anticuerpos neutralizantes contra TNF, y la severidad de la
enfermedad puede correlacionarse con los niveles de NO
producidos in vitro por sus células esplénicas activadas con
LPS.
¾ Estos datos indican que la IL-4, y posiblemente otros tipos de
citocinas de tipo 2 antiinflamatorias, como IL-10 e IL-13, juegan
un papel esencial en el control de los focos intestinales, de la
patología exacerbada por IFN-γ inhibiendo la producción de
TNFα y NO.
¾ Tanto en humanos como en ratones infectados por S.
mansoni, respuestas aumentadas de tipo 1 y disminuidas de
tipo 2 están asociadas con una mortalidad severa.
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55
Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos)
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
1. Acción del complemento directa
2. Acción del complemento mediada por Ab
3. Sensibilización de neutrófilos por Ab
4. Sensibilización de macrófagos por Ab
5. Activación de plaquetas
6. Activación de eosinófilos
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Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos)
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
Efecto de la proteína básica de los eosinófilos sobre larvas de esquistiosoma
PROBLEMA de la respuesta de tipo Th2: GRANULOMAS HEPÁTICOS CONTRA HUEVOS. Muerte
por fallo hepático.
PREGUNTAS: Es mejor una respuesta de tipo 1 contra este problema?
o es mejor seguir con la respuesta de tipo 2?
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Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Ascaris, Wuchereria , etc (Nemátodos)
Ascariasis: Nemátodo (Ascaris lumbricodes)
Los gusanos adultos Ø viven en el lumen del
intestino delgado. Una hembra puede producir
aproximadamente 200.000 huevos por día, que
salen con las heces. Los huevos no fertilizados
se pueden injerir pero no son contagiosos Ù.
Los huevos fértiles pasan a embrión Ú y llegan
a tener capacidad infectiva después de 18 días
a varias semanas, dependiendo de las
condiciones ambientales. Después de tragarse
Û
los
huevos
contagiosos,
las
larvas
eclosionan Ü, invaden la mucosa intestinal, y
son transportados vía porta llegando a los
pulmones Ý. Las larvas maduran en los
pulmones (de 10 a 14 días), penetran las
paredes alveolares, ascienden por el árbol
bronquial hasta la garganta, y se tragan Þ,
pasando al sistema digestivo. Una vez alcanzan
el intestino delgado, se convierten en gusano
adulto Ø. Se necesitan de 2 a 3 meses desde
la ingestión de los huevos contagiosos para
tener ovoposición por la hembra adulta. Los
gusanos adultos pueden vivir de 1 a 2 años.
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Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Ascaris, Wuchereria , etc (Nemátodos)
La filariasis linfática, también conocida como elefantiasis, se
la conoce por las dramáticas fotos de la gente con los brazos y
las piernas agrandados o hinchados. La enfermedad está
causada por los gusanos Nemátodos parásitos: Wuchereria
bancrofti, Brugia malayi, y B. timori todos ellos transmitidos por
mosquitos. La filariasis linfática afecta actualmente a 120
millones de personas por todo el mundo, y 40 millones de esta
gente tienen un grado grave de la enfermedad. Cuando un
mosquito hembra infectado pica a una persona, inyecta en la
sangre las larvas del gusano, llamadas microfilarias. Las
microfilarias se reproducen y se diseminan a través de la
circulación sanguínea, donde pueden vivir durante muchos
años. Los síntomas de la enfermedad no aparecen a menudo
hasta años después de la infección. Los parásitos se van
acumulando en los vasos sanguíneos, restringen la circulación
y provoca la acumulación de líquidos en los tejidos
circundantes. Los sintomas más visibles de la infección es el
ensanchamiento excesivo de brazos, piernas, órganos
genitales y pechos. Los medicamentos para tratar la filariasis
linfática son más eficaces cuando se utilizan al poco de sufrir la
infección, pero tienen algunos efectos secundarios tóxicos.
Además, la enfermedad es difícil de detectar de forma
temprana. Por lo tanto, los tratamientos y las pruebas de
laboratorio se han de mejorar. No está todavía disponible la
vacuna.
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57
Respuesta innata y específica contra Helmintos
Principales enfermedades parasitarias: Ascaris, Wuchereria , etc (Nemátodos)
La expulsión de algunos
nemátodos intestinales se
produce espontáneamente a
las pocas semanas de la
infección primaria. Parece
que esta expulsión se
produce en dos fases, y que
se consigue por la
combinación de mecanismos
dependientes e
independientes de células T.
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De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
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