Tratamiento del paciente con dislipemia

6° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular
Tratamiento del paciente con dislipemia
Gerardo Damián Elikir
Médico especialista en Clínica médica y certificado en Hipertensión arterial por la Academia
Nacional de Medicina
Médico, docente e investigador en Lípidos y aterosclerosis. Fundación Favaloro
Secretario científico del Consejo Argentino de Aterosclerosis y Trombosis
Ex Presidente de la Sociedad Argentina de Lípidos
Objetivos
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Conocer los objetivos del tratamiento
Establecer metas terapéuticas
Definir indicación de tratamiento farmacológico
Conocer fármacos disponibles
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Contenidos
Introducción .............................................................................................................. 3 Modificaciones terapéuticas del estilo de vida ........................................................... 3 Tácticas y estrategias para una intervención eficaz ...................................................... 3 Nutrición ..................................................................................................................... 4 Influencia de las intervenciones nutricionales .............................................................. 4 Impacto de diferentes nutrientes sobre el perfil lipídico .............................................. 5 Cuestionario nutricional abreviado ............................................................................... 6 Selección de alimentos .................................................................................................. 6 Intervenciones para disminuir el sobrepeso ................................................................. 7 Técnicas de elaboración ................................................................................................ 7 Alimentos funcionales ................................................................................................... 7 Suplementos nutricionales y nutracéuticos .................................................................. 8 Actividad física ............................................................................................................ 8 Cesación tabáquica ........................................................................................................ 9 Factores psicosociales ................................................................................................. 9 Tratamiento farmacológico de las dislipemias ......................................................... 10 Estatinas ..................................................................................................................... 10 Efectos sobre el perfil lipídico ..................................................................................... 10 Efectos no lipídicos de las estatinas ............................................................................ 11 Utilidad de las estatinas ............................................................................................ 12 Efectos adversos .......................................................................................................... 12 Interacciones farmacológicas ...................................................................................... 13 Fibratos ...................................................................................................................... 13 Uso de fibratos ........................................................................................................... 14 Efectos adversos .......................................................................................................... 14 Niacina ....................................................................................................................... 15 Ácidos grasos omega-­‐3 ............................................................................................... 15 Resinas de intercambio iónico .................................................................................... 16 Ezetimibe ................................................................................................................... 17 Otros agentes que actúan sobre el transporte intestinal de colesterol ........................ 18 Táctica hipolipemiante ............................................................................................ 18 Hipercolesterolemias .................................................................................................. 18 Dislipemias mixtas ...................................................................................................... 19 Dislipemias con disminución de C-­‐HDL ........................................................................ 19 Hipertrigliceridemias severas ..................................................................................... 20 Seguridad y tolerancia del tratamiento normolipemiante ........................................ 20 Adherencia .............................................................................................................. 20 Conclusiones ........................................................................................................... 21 Bibliografía .............................................................................................................. 21 6° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular
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Introducción
La finalidad del tratamiento de las dislipemias es la disminución de la morbi mortalidad
total de causa cardiovascular y la prevención de la pancreatitis aguda asociada a la
hipertrigliceridemia. Con este objetivo se instituyen las medidas terapéuticas que actúan a través
de la normalización de las alteraciones lipídicas. Los tratamientos deben elegirse teniendo en
cuenta la eficacia que han demostrado respecto de la prevención de eventos.
El tratamiento de las dislipemias se implementa en forma escalonada. El primer escalón es la
implementación de diversas modificaciones terapéuticas del estilo de vida, que incluyen
principalmente medidas nutricionales, optimización del peso corporal, prescripción de ejercicio,
cesación tabáquica y control de los factores psicosociales (estrés, aislamiento social, ira, depresión
y otros). Estas medidas son beneficiosas en sí mismas para la salud de las personas y muchas veces
son suficientes para normalizar el perfil lipídico alterado.
Algunos pacientes también necesitarán fármacos normolipemiantes. Por su probada eficacia clínica
para reducir la incidencia de enfermedad coronaria, las estatinas son consideradas los fármacos
hipocolesterolemiantes de primera elección. Algunos individuos con hipercolesterolemias severas
pueden requerir un segundo o un tercer fármaco. En los individuos con hipertrigliceridemias severas
existe riesgo de pancreatitis, y los fibratos tienen aquí el papel principal. La niacina así como otros
normolipemiantes también se utilizan en ciertos pacientes que requieran la utilización de
combinaciones de fármacos.
Existen en etapas avanzadas de su desarrollo nuevos fármacos hipolipemiantes y novedosas
herramientas terapéuticas que actúan por diferentes mecanismos. Estamos a la espera de la
evidencia que sustente su eficacia clínica para ser utilizados en los pacientes con dislipemia.
Modificaciones terapéuticas del estilo
de vida
Las personas cuyos hábitos relacionados con el estilo de vida son más saludables viven más años.
Tanto por su influencia sobre los factores de riesgo como por otros efectos, los alimentos que
consumimos, la cantidad de actividad física que realizamos, la exposición a contaminantes y la
disposición anímica determinan en gran medida nuestra calidad de vida y longevidad (Rosamond,
2008). La consulta médica es una oportunidad para inducir modificaciones de estas conductas.
Tácticas y estrategias para una intervención eficaz
El tratamiento del individuo con dislipemia comienza con la implementación de modificaciones
terapéuticas del estilo de vida. Es natural que nuestras intervenciones se inmiscuyan en ciertos
comportamientos y hábitos de los sujetos, que están sustentados por creencias y costumbres muy
arraigadas. No es de extrañar que el paciente oponga resistencia al cambio y sea difícil motivarlo
en esta empresa. La misma resistencia al cambio origina que el paciente crea que las dificultades
provienen solamente del ámbito que lo rodea. En el consultorio es común escuchar frases como “no
tengo tiempo de cuidarme”, “llego cansado a casa” o “la nutricionista me pide imposibles”, por
citar sólo ejemplos de la consulta.
La adherencia a los tratamientos basados en cambios del estilo de vida es de alrededor del 30%.
Estos problemas son más difíciles de abordar con los pacientes si se considera al sujeto como
“paciente incumplidor”. Para quienes busquen un enfoque más efectivo, existen estrategias
estructuradas con intervenciones breves, que pueden ser herramientas útiles para alcanzar los
objetivos terapéuticos y mejorar estas cifras (Tabla 1).
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En ciertos contextos se puede utilizar la entrevista motivacional descripta por W. Miller y S.
Rollnick, para fomentar la participación activa del paciente mediante preguntas abiertas y una
escucha reflexiva. Este enfoque evita las formas habituales de oposición entre los puntos de vista
del médico y del paciente, las cuales generan resistencia, que es un obstáculo importante para el
cambio.
Nutrición
El plan nutricional del paciente con dislipemia tiene los siguientes objetivos:
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•
•
Normalizar el perfil lipídico
o Mantener los niveles de colesterol total < 200 mg/dl
o Disminuir los niveles de colesterol LDL (C-LDL)
o Aumentar los niveles de colesterol HDL (C-HDL)
o Mantener los niveles de triglicéridos (TG) < 150 mg/dl
Mantener o normalizar el peso corporal. Evitar el desarrollo de sobrepeso
Evitar la aparición de otros factores de riesgo cardiovascular
Disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares
Se han realizado diversos estudios acerca del efecto de la nutrición sobre la salud cardiovascular.
Las intervenciones ensayadas evaluaron por un lado los efectos de ciertos nutrientes específicos,
como grasas saturadas, colesterol y otros, y por otro lado los efectos de una intervención
nutricional más general: dieta vegetariana, dieta mediterránea, consumo de pescados, etc.
Sobre la base de esta evidencia, revisada ampliamente en diferentes guías de prevención, se ha
desarrollado un núcleo de recomendaciones compartido mayormente por las principales entidades
científicas, expresado en sus diferentes guías (NCEP, 2002; Consenso Argentino de Lípidos, 2006;
Genest, 2009; Catapano, 2011). En los últimos años las guías sustentan sus recomendaciones en
evidencia de más alto nivel y se jerarquizan sus normas de acuerdo con este criterio. A
continuación, se analizan los principales lineamientos siguiendo el esquema actual.
Influencia de las intervenciones nutricionales
Existe una fuerte evidencia que demuestra que los factores dietarios influencian la aterosclerosis,
ya sea por efecto directo como por efectos a través de la modificación de los niveles lipídicos, la
presión arterial o los niveles de glucemia.
Es frecuente observar que los efectos de los diferentes nutrientes pueden diferir entre las
personas. Además de considerar los aspectos relacionados con la adherencia, se sabe que existen
determinantes genéticos que influencian la respuesta individual a los cambios en la dieta. Ciertos
polimorfismos de apoE imponen un mayor efecto hipocolesterolemiante cuando el individuo reduce
la cantidad de colesterol que consume con los alimentos y el efecto que el alcohol ejerce sobre los
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niveles de C-HDL también se ve afectado por mecanismos similares. Seguramente, los avances en
nutrigenómica facilitarán la individualización de las recomendaciones.
Impacto de diferentes nutrientes sobre el perfil lipídico
Además de observar la influencia que el patrón nutricional en su conjunto tiene sobre la salud,
también puede analizarse con detalle el efecto que diferentes nutrientes tienen sobre cada
componente del perfil lipídico (Tablas 2 a 4).
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Cuestionario nutricional abreviado
Existen diferentes herramientas para evaluar la nutrición de los pacientes, que van desde sencillos
cuestionarios hasta complejas herramientas de valoración nutricional. Hay cuestionarios breves a
disposición del médico, muy útiles para identificar aquellos pacientes que se beneficiarán con una
intervención nutricional. Como ejemplo se menciona el cuestionario nutricional abreviado,
denominado CAGE por sus siglas en inglés, el cual propone cuatro preguntas simples que permiten
identificar rápidamente a los pacientes que consumen una cantidad excesiva de grasas saturadas y
colesterol (Tabla 5). Este y otros instrumentos de valoración nutricional están disponibles en el
reporte final del ATP III (NCEP, 2002).
Selección de alimentos
Verduras y frutas: deben integrarse a todas las comidas, con selección colorida y lo más amplia
posible, crudas o con poca cocción. Evitar en lo posible la separación de cubiertas que son fibras
saludables. En las frutas enteras, los azúcares simples se encuentran acompañados de fibras, que es
la forma preferencial de ingerirlos. Se recomienda consumir más de cinco porciones de vegetales no
amiláceos por día (hortalizas y frutas).
Almidones: se recomienda que los cereales sean variados e integrales (arroz, avena, cebada, trigo,
maíz y centeno) y el consumo de legumbres (soja, porotos, arvejas, lentejas, garbanzos, etc.),
tubérculos y pastas integrales sin grasas. Si se consumen productos de panificación, preferir
aquellos elaborados con granos enteros y semillas y sin grasas trans (aceites vegetales parcialmente
hidrogenados). Conviene reducir el consumo de galletitas, masas listas para usar, facturas, panes
lacteados y productos para copetín, tanto por su alto contenido en grasas como en sodio.
Carnes: conviene elegir cortes magros y consumirlos en cantidades moderadas incluyendo pescados,
(blancos y azules, fuente de ácidos grasos omega-3 de origen marino) idealmente tres veces por
semana. Como opción de intercambio ocasional, se pueden elegir mariscos y moluscos. Entre los
cortes de carne roja (vaca y cerdo), se recomienda cuadrada, nalga, peceto, cuadril, bife angosto y
bola de lomo. Con respecto a la carne de ave, preferir la pechuga y consumirla libre de piel y de
grasa. En cuanto a los fiambres, hay algunos bastante magros como son el lomito, el pastrón y el
jamón cocido, aunque conviene reducir en la medida de lo posible el consumo de fiambres en
general, salchichas, embutidos y vísceras no sólo por su contenido excesivo de grasa en general,
sino también de sodio y de nitritos.
Huevos: son una alternativa a la carne y se pueden consumir dos o tres yemas por semana.
Lácteos: incluir diariamente leche y yogur totalmente descremados (0%), si es posible con el
agregado de fibra, de fitosteroles o de ácidos grasos omega-3. Los quesos untables con un
contenido de grasa entre 0 y 5% pueden utilizarse como reemplazo de grasas untables o de cremas
en la preparación de comidas. Respecto de los quesos semiduros y duros, se aconseja reducir su
consumo al mínimo y elegir los productos con menor tenor graso dentro de cada variedad,
preferentemente con un contenido de grasa inferior al 15% y reducidos en sodio.
Sustancias grasas: debe darse preferencia a los de origen vegetal, como el aceite de oliva, de
girasol, de canola y de soja, así como a la palta, frutas secas (almendras, nueces y avellanas) y
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aceitunas, todos alimentos que aportan ácidos grasos monoinsaturados. En caso de usarse aderezos,
preferir los de elaboración casera o elegir aquellos que las grasas que contengan sean insaturadas y
de origen vegetal.
Bebidas alcohólicas: la ingesta no debe exceder de una o dos medidas de 15 g de etanol diarias (en
mujeres y hombres, respectivamente). Una medida de etanol está contenida en una copa de vino
(150 ml), una lata chica de cerveza (300 ml) o media medida de whisky (30 ml). Dado el potencial
de abuso y ciertos riesgos derivados de su consumo, la incentivación de la ingesta de alcohol es
controvertida.
Intervenciones para disminuir el sobrepeso
Las medidas dietéticas útiles para reducir la masa grasa requieren la disminución de la ingesta
calórica. Si bien existen dietas extremas muy bajas en calorías, se obtienen mejores resultados a
mediano plazo con las dietas que crean un déficit calórico moderado, reducción de 500-1000 Kcal
por día. En individuos con obesidad o sobrepeso (Índice de Masa Corporal, IMC >27 Kg/m2) y
factores de riesgo asociados como la dislipemia, pueden utilizarse los fármacos disponibles para
ayudar a reducir el peso corporal.
El orlistat es un inhibidor de las lipasas gástrica y pancreática que altera la digestión y ulterior
absorción de la grasa intestinal. Este estado de malabsorción de las grasas trae aparejado una
pérdida de peso como consecuencia de la cual mejora la insulinorresistencia y la dislipemia
asociadas. Junto a una dieta hipocalórica y reducida en grasas, produce una pérdida variable de
peso corporal, que se mantiene mientras continúa el tratamiento (Torgerson, 2004).
Los pacientes que no responden en forma adecuada al tratamiento, o cuyo IMC es > 40 Kg/m2 o se
encuentra entre 30 y 40 Kg/m2 y está asociado a comorbilidades, son candidatos a tratamientos
quirúrgicos de la obesidad. Existen diferentes técnicas quirúrgicas como el by-pass gástrico con Y
de Roux, la banda gástrica vertical, la banda gástrica ajustable y la derivación biliopancreática y
conviene que estos pacientes sean evaluados por un equipo transdisciplinario.
Técnicas de elaboración
Conviene dar preferencia a las técnicas de hervido, cocción por vapor, grillado (plancha acanalada
o parrilla) y horno, empleando caldos o envolturas tipo papel o bolsas especiales para cocinar, de
forma tal de evitar el agregado de materia grasa en demasía. Para la cocción de los alimentos se
recomienda evitar el uso de aceites fácilmente oxidables (girasol, maíz) y la exposición de las
grasas al calor excesivo, principalmente el fritado, debido a que este método favorece la
lipoperoxidación, que originan derivados químicos cuya ingesta no es conveniente.
Alimentos funcionales
Los alimentos funcionales proveen beneficios para la salud más allá de sus propiedades
nutricionales. Los fitoestanoles, algunos productos derivados de la soja y la fibra viscosa tienen
efectos hipocolesterolemiantes definidos.
Los fitoestanoles y fitoesteroles reducen la absorción intestinal de colesterol que resulta en
reducción de colesterol total y C-LDL. La ingesta de 2 a 3g/d de fitoestanoles puede reducir los
niveles de colesterol entre 10 y 20% en un amplio rango de individuos (Katan, 2003).
Los productos derivados de la soja, en especial la proteína, consumidos dentro de una dieta
reducida en grasas saturadas, puede reducir el riesgo de enfermedad coronaria a través de la
reducción en los niveles de colesterol plasmático. Diez a cuarenta gramos de proteína de soja al día
reducen 9%, 11% y 12% los niveles de colesterol total, TG y C-LDL, respectivamente.
La fibra soluble también ha mostrado reducir los niveles de C-LDL. Su ingesta en alimentos como
legumbres, frutas, hortalizas y salvado de avena afecta la función de las sales biliares y la digestión
de alimentos ricos en grasas, aumentando la excreción de esteroles fecales y la síntesis de novo de
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ácidos biliares, lo cual finalmente se traduce en una reducción del 3 a 5% en los niveles de C-LDL y
en otros importantes beneficios sobre el aparato digestivo.
Suplementos nutricionales y nutracéuticos
Existen diversos medicamentos que contienen extractos y sustancias de origen vegetal que son
utilizados en forma de suplementos. Algunos de ellos, como el policosanol, la levadura roja de
arroz, el aceite de chía, los fitoesteroles y el aceite de pescado han sido ensayados en mayor o
menor grado y difieren en cuanto a la robustez de la evidencia sobre sus anunciados beneficios. Tal
como se hace con las demás intervenciones dirigidas al tratamiento de las dislipemias, al momento
de evaluar su utilidad en cada paciente particular hay que considerar la dosis efectiva, los efectos
adversos, las interacciones con otros medicamentos, sus costos y el grado de evidencia disponible.
Actividad física
Las personas físicamente activas tienen menos enfermedades cardiovasculares, HTA, diabetes
mellitus, osteoporosis, obesidad, cáncer, ansiedad y depresión.
Está bien establecido que el sedentarismo es un factor de riesgo independiente de cardiopatía
isquémica y que la práctica regular de actividad física tiene efectos favorables sobre los factores de
riesgo aterogénicos clásicos:
•
•
•
•
mejora el perfil lipídico
disminuye la presión arterial
previene la aparición de la diabetes tipo 2 a través de la disminución de la resistencia a la
insulina
se asocia con un menor consumo de tabaco
Los niveles lipídicos mejoran con la actividad física de resistencia y también con los ejercicios de
fortalecimiento que aumentan la masa muscular y contribuyen a aumentar el gasto metabólico
basal (William, 2002) (Tabla 6).
Las recomendaciones respecto de la cantidad de actividad física para mantenerse saludable siguen
vigentes desde hace quince años. Toda persona sana entre 18 y 65 años de edad debería realizar 30
minutos de actividad física de moderada intensidad durante la mayoría de los días de la semana
(Haskell, 2007; Catapano, 2011). De acuerdo con sus preferencias, puede realizarla en un bloque
continuo o en forma fraccionada (por ejemplo: tres bloques de 10 minutos). También es adecuada
la realización de actividad física más vigorosa durante un mínimo de 20 minutos, tres veces por
semana. Se recomienda la combinación de ejercicios aeróbicos (caminata, bicicleta, natación y
remo) con ejercicios de resistencia muscular y de flexibilidad (Consenso Corazón y Deporte, 2007).
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Empezar es el primer paso, mantenerse activo es el mayor desafío. Discuta con su paciente las
metas a alcanzar y establezca objetivos realistas de corto y de largo plazo. Registre los esfuerzos y
recompense los avances.
Cesación tabáquica
El consumo de tabaco afecta negativamente el perfil lipídico (disminución del C-HDL) y además se
considera un problema de salud en sí mismo. La cesación tabáquica es un objetivo del tratamiento
del paciente con dislipemia y en los fumadores activos se requieren niveles más bajos de C-LDL
para considerar que se alcanzaron las metas.
Las acciones destinadas a disminuir el daño por el tabaco incluyen:
•
•
•
Prevenir el inicio del consumo de tabaco en todas las personas
Alentar la cesación tabáquica
Evitar la inhalación del humo de tabaco de segunda mano (tabaquismo pasivo)
El enfoque del tratamiento del tabaquismo incluye la evaluación de la motivación para dejar de
fumar (estadios de Prochaska) y de la dependencia a la nicotina (cuestionario de Fagerström) y la
aplicación de las intervenciones adecuadas a las posibilidades de cada individuo (Guía Nacional de
tratamiento de la adicción al tabaco, 2005).
Cada consulta del paciente es una oportunidad para aconsejarle que deje de fumar. Las
intervenciones breves son efectivas y ayudan al paciente a planear la cesación tabáquica. Podemos
proveer consejo práctico y recomendar el uso de fármacos aprobados para uso en tabaquismo:
bupropión, sustitutos de nicotina y vareniclina. El seguimiento, el apoyo con material gráfico y
algunas técnicas psicológicas aumentan las posibilidades de sostener la abstinencia.
Es una responsabilidad del fumador proteger a las personas de la inhalación del humo que generan
cuando fuman, en especial a niños y mujeres embarazadas.
Factores psicosociales
En el último tiempo se ha acumulando evidencia de la relación existente entre enfermedad
cardiovascular y factores psicosociales como depresión, ansiedad, aislamiento social, ira, estrés y
otros (Rosengren, 2004). Además de actuar como desencadenantes de eventos cardiovasculares
agudos, hecho bien documentado para el estrés psicosocial y la ira, muchos de estos factores
influyen en el modo que los individuos consideran el tratamiento de los factores de riesgo. La
depresión y el aislamiento social afectan la adherencia a los tratamientos y la persistencia de
síntomas depresivos luego de un IAM se ha asociado con mayor recurrencia de nuevos episodios de
IAM, de manera que la relación mencionada entre los trastornos cardiovasculares y el
funcionamiento psicoafectivo se muestra compleja y expone las posibilidades de una dimensión
terapéutica más amplia que nos habilita para establecer estrategias de intervención más
integradoras.
Existen cuestionarios sencillos para identificar sujetos con depresión, ansiedad y otras situaciones
psicosociales que condicionan el riesgo individual, como son la Escala de depresión de Montgomery
y la Escala de Ansiedad y Depresión (HADS). Las estrategias de intervención orientadas según las
características de cada individuo y el tratamiento de estas condiciones contribuyen a mejorar la
salud de nuestros pacientes.
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Tratamiento farmacológico de las
dislipemias
La finalidad del tratamiento normolipemiante es la reducción de la morbi mortalidad de causa
cardiovascular y la prevención de la pancreatitis aguda asociada a la hipertrigliceridemia.
El C-LDL es el principal objetivo terapéutico para la prevención cardiovascular y las estatinas son
los fármacos de primera elección por su probada eficacia clínica en un rango amplio de pacientes.
Sin embargo, a pesar del tratamiento con estatinas algunos pacientes persisten con un riesgo
residual inaceptablemente elevado, principalmente debido a la coexistencia de alteraciones en los
niveles de TG y de C-HDL. En estos casos, se pueden utilizar otros fármacos normolipemiantes como
son las resinas, el ezetimibe, la niacina, los fibratos y los ácidos grasos omega-3.
Estatinas
Las estatinas son los fármacos normolipemiantes más usados en la actualidad y han demostrado su
beneficio clínico en un amplio contexto de pacientes (4S Group, 1994; Shepherd, 1995; MRC/BHF,
2002; Colhoun, 2004). Este beneficio descansa principalmente en la corrección de las anomalías de
los lípidos, principalmente en la reducción de los niveles de C-LDL que se consigue con el uso de
estatinas. Sus beneficios también estarían relacionados con los llamados “efectos pleiotrópicos”
que tienen estos fármacos, independientes de la modificación de los niveles lipídicos.
El principal mecanismo de acción de las estatinas es la inhibición competitiva de una enzima
clave en la síntesis de colesterol, la reductasa de hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA
reductasa). La disminución de su acción ocasiona reducción de los niveles intrahepatocitarios de
colesterol. Como consecuencia de ello, se produce una serie de regulaciones enzimáticas
tendientes a compensar este efecto, en especial aumenta la expresión hepática de los receptores
para las lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y con esto, el aclaramiento de las LDL circulantes.
Este es en definitiva el mecanismo último por el que disminuyen los niveles plasmáticos de
colesterol (Wood, 1999). En los efectos hipocolesterolemiantes están involucradas otras
modificaciones en la actividad de otras enzimas que afectan indirectamente la absorción de
colesterol intestinal y la síntesis de sales biliares.
Las estatinas también disminuyen los niveles de TG y aumentan discretamente los niveles de C-HDL
por mecanismos relacionados con la modulación de la síntesis de lipoproteinas, aunque la eficacia
de cada una de estos efectos varía entre los diferentes miembros de esta clase.
Efectos sobre el perfil lipídico
Si bien el efecto más notorio de las estatinas es la disminución del C-LDL, estos fármacos
modifican en forma favorable los cuatro componentes del perfil lipídico.
Efecto sobre CT y C-LDL
El principal efecto es la disminución del CT y del C-LDL. La eficacia hipocolesterolemiante de la
dosis máxima varía entre el 24% y el 60%, según el fármaco. La mayor parte del efecto es alcanzado
con la dosis inicial y por cada duplicación de dosis se consigue aproximadamente un 6% adicional de
disminución de C-LDL, que se conoce como la “regla del seis por ciento”. Este escaso incremento
del efecto obtenido con los aumentos de las dosis se puede apreciar en un gráfico de la relación
dosis respuesta recorriendo la zona aplanada de la curva.
Efecto sobre TG
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Como se mencionó previamente, las estatinas disminuyen también los niveles de TG plasmáticos.
Este efecto es mayor a medida que los niveles de TG son más elevados y con las estatinas de mayor
eficacia, como son la rosuvastatina, la atorvastatina y la simvastatina. Esta capacidad hace que
estas estatinas sean las más adecuadas para tratar las dislipidemias combinadas (colesterol y TG
elevados).
En los pacientes con hipertrigliceridemias severas (TG ≥ 500 mg/dl), las estatinas resultan
insuficientes para normalizar los niveles de TG y son totalmente inefectivas en las
hiperquilomicronemias, debiéndose usar en estos casos otros fármacos hipolipemiantes como son
los fibratos o la niacina.
Efecto sobre el C-HDL
Las estatinas elevan los niveles de C-HDL entre un 5% y un 15% y este efecto se incrementa con el
aumento de la dosis en la mayoría de los fármacos de este grupo, con la excepción de atorvastatina
con la cual se observa menor incremento de C-HDL a medida que se usan dosis mayores. Este efecto
podría deberse a aumento de la actividad del receptor hepático SR-BI. Este receptor capta el
colesterol proveniente de las HDL y el aumento de su actividad incrementa la eficacia del
transporte reverso de colesterol (ver “Receptores de lipoproteínas” y “Depuración hepática del
colesterol esterificado”, en el módulo sobre características, fisiología y acciones biológicas de los
lípidos y lipoproteínas).
Alrededor del 10% de los sujetos bajo tratamiento con estatinas persisten con C-HDL disminuido
(uno de los componentes del riesgo residual) y pueden combinarse con niacina o fibratos para
normalizar el perfil lipídico en casos seleccionados.
En la actualidad se encuentran disponibles seis clases diferentes de estatinas, las cuales difieren en
sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas, tal como fue mencionado. La tabla 7
muestra el rango de dosis y la eficacia normolipemiante sobre cada fracción lipídica que se
consigue con la dosis máxima de cada una de las estatinas disponibles.
Efectos no lipídicos de las estatinas
Las estatinas tienen efectos independientes de la modificación lipídica y se conocen como
“efectos pleiotrópicos”, por analogía al término utilizado en genética para describir las expresiones
fenotípicas múltiples que ocurren como consecuencia de la expresión de un par de genes.
Algunos de estos efectos ocurren por la disminución en la síntesis de mevalonato que producen las
estatinas a través de la inhibición de la HMG CoA reductasa. El mevalonato es un precursor de
ciertos isoprenoides, como son el farnesil y el geranilgeraniol, intermediarios clave en los procesos
celulares regulados por medio de la señalización de proteínas a través de derivados prenilados. La
disminución de la prenilación de proteínas inhibe la activación de proteínas G y trae como
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consecuencia una menor actividad de ciertas proteínas involucradas en diferentes cascadas de
señalización.
Las estatinas suprimen la expresión de moléculas inflamatorias, estimulan la actividad de la
sintetasa de óxido nítrico endotelial, inhiben la migración y proliferación de células de músculo liso
vascular y disminuyen la producción de especies reactivas del oxígeno, y a través de estos efectos
protegen contra la formación, progresión y ruptura de la placa aterosclerótica (Pahan, 2006).
También se describen efectos de las estatinas sobre los osteclastos y en la supresión del
crecimiento tumoral.
Resumiendo, podemos afirmar que las estatinas, así como otros hipolipemiantes, tienen efectos
que son debidos primariamente a su acción normolipemiante y también tienen otros efectos que no
dependen de la modificación de los niveles plasmáticos de lípidos, denominados efectos
pleiotrópicos y se cree que los beneficios clínicos serían el resultado de la combinación de estas
clases de efectos.
Utilidad de las estatinas
Los beneficios clínicos de las estatinas han sido bien demostrados en forma robusta en múltiples
estudios (Baigent, 2005), y este hecho justifica que se las considere como fármacos de primera
elección para el tratamiento de las dislipidemias, tanto en prevención primaria como en prevención
secundaria. Cada vez hay mayor evidencia que los tratamientos más intensivos y precoces se
asocian con una mayor reducción del riesgo cardiovascular que los tratamientos más conservadores,
aunque siempre debe tomarse en consideración la relación de costo efectividad y de riesgo
beneficio (LaRosa, 2005).
Sobre la base de estudios recientes, las estatinas también han sido aprobadas para el tratamiento
de la aterosclerosis y para la prevención cardiovascular en pacientes con niveles normales de C-LDL
(Ridker, 2009).
Uso
Previo a la utilización de estatinas se debe determinar el riesgo individual absoluto de los pacientes
mediante el empleo de tablas de riesgo y descartar causas de dislipemias secundarias (ATPIII, 2001;
Consenso Argentino de Lípidos, 2006). La evaluación del riesgo puede complementarse con la
determinación de marcadores bioquímicos no incluidos en las tablas de riesgo (PCR, Lp-PLA2) y con
la realización de estudios de imágenes (ecografía arterial, RMN) según la disponibilidad (Greenland,
2010).
Efectos adversos
Los efectos adversos más importantes de las estatinas son la elevación asintomática de
transaminasas hepáticas y la miopatía, aunque también pueden aparecer otros (Tabla 8).
Estos efectos adversos en general son transitorios y pocas veces requieren suspensión de la
medicación en forma definitiva. En los últimos estudios a gran escala se puso de manifiesto que el
uso de estatinas se asocia con aumento de la glucemia (Rajpathak, 2009). El riesgo de aparición de
nuevos casos de diabetes aumenta 9% a 12% con el uso de estatinas, dependiendo de la dosis
utilizada (Preiss, 2011). Se espera que en los próximos años se realicen ensayos clínicos para
dilucidar este tópico. Mientras tanto, se recomienda monitorear los niveles de glucemia en
individuos predispuestos a desarrollar diabetes que se encuentren en tratamiento con estatinas.
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13
Interacciones farmacológicas
Las estatinas se metabolizan en gran medida a través de biotransformación hepática y es a este
nivel donde aparecen las principales interacciones medicamentosas (Bellosta, 2004). Se producen
interacciones farmacocinéticas con aquellas drogas que se metabolizan a través de las enzimas
oxidasas microsomales o que modifican su actividad; pueden aumentar los niveles plasmáticos de
las estatinas:
•
•
•
•
•
antibióticos macrólidos
ciclosporina
antifúngicos azólicos
nefazodona
antirretrovirales inhibidores de la proteasa
El consumo de cantidades elevadas de jugo de pomelo aumenta los niveles plasmáticos de la
mayoría de las estatinas por un mecanismo similar. También hay interacciones farmacocinéticas a
otros niveles, por ejemplo, a través del desplazamiento de la unión de proteínas plasmáticas, lo
cual ocasiona aumento de la acción de la warfarina.
Por otro lado, se han descripto interacciones de tipo farmacodinámicas para las estatinas. La
administración conjunta de estatinas con fibratos o con ácido nicotínico aumenta la posibilidad de
miopatía. Un caso especial es la interacción entre estatinas y gemfibrozil, que simultáneamente es
de tipo farmacocinética (inhibición de la glucuronización de las estatinas) y farmacodinámica.
La combinación de estatinas con gemfibrozil se encuentra contraindicada.
Fibratos
Los fibratos son análogos del ácido fíbrico y se utilizan como fármacos normolipemiantes desde
hace varias décadas. El efecto principal sobre el perfil lipídico es la reducción de los niveles de TG.
Además de este efecto, los fibratos aumentan el C-HDL, mejoran el transporte reverso de
colesterol y pueden modificar en forma favorable la composición de las partículas de LDL, hacia
formas menos aterogénicas, aún cuando pueden aumentar los niveles plasmáticos de CT. Los
fibratos disminuyen la lipemia postprandial y mejoran la sensibilidad a la insulina en pacientes con
insulinorresistencia.
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Si bien se utilizaron desde la década del ’60, el mecanismo de acción de los fibratos no se elucidó
sino hasta los años ’90. Los fibratos son agonistas del receptor nuclear PPAR-α, que pertenece a la
superfamilia de receptores nucleares, cuya función es la de transmitir al genoma las señales
provenientes de diversos factores liposolubles como hormonas, vitaminas y ácidos grasos.
Brevemente, estos receptores nucleares reconocen y se unen al ADN en sitios específicos llamados
“elementos de respuesta”. Una vez unido al elemento de respuesta, el receptor nuclear influencia
la expresión de genes específicos. En el caso de los efectos lipídicos de los fibratos, la activación de
los PPAR-α modificará la transcripción de proteínas y enzimas del metabolismo lipídico como son la
LPL y la apoA responsables de algunos de sus efectos (ver “Enzimas que intervienen en el
metabolismo lipoproteico”) (Tabla 9).
Uso de fibratos
Los fibratos son los fármacos de primera elección en las hipertrigliceridemias severas (TG
≥500 mg/dl), con el objetivo de reducir el riesgo de pancreatitis aguda. Los fibratos también se
utilizan en pacientes portadores de disbetalipoproteinemia tipo III para reducir la elevación de los
niveles de colesterol y triglicéridos ocasionada por el aumento de lipoproteínas remanentes. En
pacientes con riesgo aterosclerótico aumentado, los estudios clínicos han mostrado que los fibratos
reducen eventos cardiovasculares, en particular cuando se administran a pacientes con un perfil
caracterizado por TG altos y C-HDL bajo (Frick, 1987; DAIS, 2001). Sin embargo, la evidencia de sus
beneficios clínicos en términos de mortalidad total, no es tan robusta como en el caso de las
estatinas.
Cuando no se alcanzan las metas con la monoterapia en pacientes de alto riesgo, los fibratos
pueden utilizarse junto con estatinas, aunque esta combinación incrementa el riesgo de efectos
adversos y los beneficios clínicos adicionales están lejos de haber sido demostrados (Ginsberg,
2010).
En la Argentina, se encuentran disponibles: clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato y
ciprofibrato. Los fibratos se administran preferentemente junto con las comidas para aumentar su
biodisponibilidad. Son excretan por la orina y en sujetos con enfermedad renal que presentan
hipertrigliceridemia severa, en especial asociada a diabetes mal controlada, la dosis de fibratos
debe adaptarse al filtrado glomerular (Elikir, 2003). Debe evitarse el uso de fibratos en pacientes
con enfermedad renal en estadio terminal y en transplantados renales.
Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes de los fibratos son las alteraciones gastrointestinales, que van
desde molestias abdominales y náuseas hasta aumento de la incidencia de colelitiasis. También se
han observado efectos adversos musculares y aumentos de los niveles plasmáticos de transaminasas
hepáticas.
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En dos ensayos clínicos, el uso de fenofibrato se asoció con aumento de los niveles plasmáticos de
homocisteína, aunque la relación de este efecto con los resultados clínicos obtenidos no es clara. Al
respecto, en el estudio DAIS, el incremento de los niveles de homocisteína no alteró el efecto
favorable observado en los pacientes que recibieron fenofibrato.
Algunos fibratos pueden incrementar en forma reversible los niveles plasmáticos de creatinina,
pero este efecto no es debido a deterioro en la función renal.
Los fibratos potencian el efecto anticoagulante de los dicumarínicos, debido a lo cual debe hacerse
un control más estrecho del RIN cuando se inicia o modifica la dosis de fibrato en los pacientes que
se encuentran bajo tratamiento anticoagulante.
Niacina
La niacina es un normolipemiante utilizado desde hace mucho tiempo, aunque su principal
mecanismo de acción no está completamente dilucidado. Si bien ya se sabía que la niacina tiene un
efecto antilipolítico a nivel del tejido adiposo periférico, tan sólo recientemente se descubrió que
actúa a través de los receptores HM74 que se concentran en el tejido adiposo.
La niacina tiene múltiples efectos lipídicos como son la disminución de los niveles de TG, CT, CVLDL, C-LDL y Lp(a), es el fármaco más eficaz para aumentar los niveles de C-HDL y su uso mejora
el perfil lipídico en diferentes escenarios clínicos: dislipemias mixtas con fenotipo IIa, IIb y IV,
dislipemia diabética, hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemias severas de tipo V. Estos
efectos lipídicos predeciblemente habían sido considerados favorables en términos de prevención
coronaria y los primeros ensayos clínicos con niacina, que se realizaron hace casi cuarenta años, así
lo mostraron (Coronary Drug Project, 1975).
Los efectos adversos de la niacina limitaron su uso:
•
•
•
•
Flushing
Hiperglucemia
Hiperuricemia
Alteración del hepatograma
El flushing es el efecto adverso más frecuente y molesto y es provocado por vasodilatación cutánea
mediada por la liberación de prostaglandina D2 (PGD2) inducida por activación del receptor HM74
en las células de Langerhans dérmicas. El desarrollo de comprimidos de liberación extendida y el
agregado de laropiprant, un antagonista del receptor de PGD2, mejoraron la tolerancia.
Estudios más recientes también habían mostraron efectos beneficiosos de la niacina en términos de
reducción de la progresión de lesiones ateroscleróticas tanto a nivel carotideo como coronario, en
estos casos cuando se agregaba a un tratamiento basado en estatinas (Brown, 1990; Cashin, 2000;
Taylor, 2004; Taylor, 2009).
A pesar de estos antecedentes, el primer ensayo clínico moderno a gran escala, el estudio AIM-HIGH
fue suspendido antes de su finalización por el comité de seguridad debido a falta de eficacia y
aumento de los efectos adversos en la rama niacina, en particular, infarto cerebral (AIM-HIGH,
2011). Hay incongruencias en la relación de causalidad que hacen controvertida la responsabilidad
de la niacina en estos eventos. Estamos a la espera de los resultados finales de ensayos clínicos en
ejecución para definir el papel de la niacina en el tratamiento de los pacientes dislipémicos.
Ácidos grasos omega-3
El consumo de ácidos grasos omega-3 de origen marino, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y
docosahexaenoico (DHE), a través de una dieta rica en ciertos pescados grasos, produce beneficios
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clínicos que son conocidos desde hace más de cincuenta años. Administrados en forma de
suplementos nutracéuticos, los aceites de pescado pueden aportar entre uno y varios gramos de
EPA y DHA. En estas dosis, los ácidos grasos omega-3 mejoran el perfil lipídico, disminuyen la
agregación plaquetaria, las arritmias, la muerte súbita y la incidencia de IAM y podrían reducir la
progresión de las lesiones ateroscleróticas, con un perfil aceptable de efectos adversos (Burr, 1989,
Marchioli, 2002). Sin embargo, en un reciente estudio no se pudo demostrar la utilidad de estos
compuestos para prevenir la recurrencia de fibrilación auricular sintomática (Kowey, 2010).
El efecto adverso más frecuente es la aparición de aerofagia con gusto a pescado. Se debe
considerar el efecto antitrombótico en sujetos con diátesis hemorrágica. Debe mencionarse que en
algunos pacientes puede aumentar el contenido de colesterol en las LDL debido al enriquecimiento
de las LDL más grandes y menos densas con colesterol proveniente de las LDL pequeñas y densas.
Este efecto varía con el nivel de TG alcanzado y si bien la relevancia de este aumento de colesterol
no está aclarada, se cree que estos efectos no son perjudiciales.
En pacientes con hipertrigliceridemia, la administración de tres a cuatro gramos por día de EPA y
DHA reduce los niveles de TG entre 25 y 30%. La recomendación de uso es incrementar la ingesta de
ácidos grasos omega-3 en los pacientes con hipertrigliceridemia o con enfermedad coronaria
establecida mediante el consumo de pescados y el uso de preparados farmacéuticos que contengan
EPA y DHA (AHA, 2006).
Resinas de intercambio iónico
La colestiramina es una resina de intercambio aniónico no absorbible que actúa en el intestino
delgado. La colestiramina se une a los ácidos biliares presentes en la luz intestinal, mediante un
efecto denominado “secuestro” que reduce su reabsorción. Esta interrupción en el circuito entero
hepático de ácidos biliares y aumento en la excreción fecal de los mismos ocasiona que el hígado
sintetice mayor cantidad de ácidos biliares de novo para compensar las pérdidas biliares
aumentadas y de manera indirecta se reduzca el colesterol plasmático. El efecto neto que resulta
de la utilización de colestiramina, es una reducción dosis dependiente en los niveles de C-LDL del
10 al 30%.
Tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos hipolipemiantes, las resinas han
demostrado reducción de morbi mortalidad de causa cardiovascular (Lipid Research Clinics, 1984;
Brown, 1990; Cashin 2000). Las resinas se utilizan preferentemente cuando la seguridad del
tratamiento es la prioridad, como es el caso de los niños y las mujeres en edad fértil.
Lamentablemente, la colestiramina es pobremente tolerada y puede alterar la absorción de otras
drogas cuando se administran en forma conjunta (Tabla 10).
Otro efecto indeseable que pueden ocasionar las resinas es el aumento de los niveles de TG,
especialmente en pacientes con dislipemias combinadas. Colesevelam, un nuevo compuesto de esta
clase, tiene un mejor perfil de efectos adversos, si bien no está disponible en la Argentina.
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Ezetimibe
El ezetimibe es un fármaco hipolipemiante que también actúa en el intestino, aunque a través de
un mecanismo diferente de las resinas y los fitoesteroles. El ezetimibe se une a una proteína
denominada Niemann-Pick tipo C1 like-1 (NPC1L1) que se localiza en las vellosidades del
enterocito. Como resultado de esta unión, se reduce a la mitad la absorción de esteroles
intestinales, tanto los que provienen de la dieta como los de la bilis. El ezetimibe no afecta la
absorción de triglicéridos, ácidos biliares, ácidos grasos ni vitaminas liposoblubles.
De forma análoga a otros fármacos que actúan sobre el transporte intestinal, la reducción
de la absorción de colesterol estimula la síntesis de novo en el hepatocito para compensar la caída
en los niveles intrahepatocitarios. El efecto neto que se consigue con 10 mg de ezetimibe es una
disminución de los niveles de C-LDL entre un 18 y un 25% y esta reducción es equivalente a la que
se conseguiría con el aumento de dosis de estatinas de 10 a 80 mg.
El ezetimibe es el único fármaco normolipemiante que modifica la composición de los
quilomicrones, ya que actúa antes de que estos alcancen el hígado y en modelos animales se ha
observado que reduce las lesiones ateroscleróticas. Sin embargo, los beneficios clínicos derivados
de su uso todavía permanecen sin demostrar. El ezetimibe no mostró afectos aditivos a las estatinas
en estudios de reducción de aterosclerosis (Kastelein, 2008; Taylor, 2009). A esto se sumó cierta
preocupación respeto de su seguridad a largo plazo, tema sobre el que no hay opinión definitiva
(Rossebø, 2008; Peto, 2008). El estudio Sharp mostró que la combinación de simvastatina y
ezetimibe comparada con placebo redujo la incidencia de eventos cardiovasculares en individuos
con enfermedad renal, pero por su diseño no puede discriminar el efecto del ezetimibe del de la
simvastatina (Baigent, 2011).
Por el momento, la indicación para el ezetimibe parecería ser su uso en aquellos pacientes en los
que no es posible alcanzar las metas de C-LDL a pesar de máximas dosis toleradas de estatinas o
luego de ensayar otras combinaciones de hipolipemiantes. Otra indicación sería el uso de ezetimibe
en pacientes con sitosterolemia, que es un raro desorden genético del transporte y absorción de
esteroles vegetales, caracterizado por su acumulación en diferentes tejidos y aterosclerosis precoz.
Actividades
1. ¿Cuál de los siguientes efectos no corresponde a las estatinas?
a. Inhiben la síntesis del colesterol endógeno
b. Bloquean los receptores LDL hepáticos
c. Disminuyen la salida del hígado de lipoproteínas ricas en apo B
d. Efectos pleitrópicos
2. Señale la opción correcta con respecto a las estatinas:
a. Se administran preferentemente en ayunas
b. No hay estudios suficientes que avalen su eficacia y seguridad
c. Pueden producir aumento de transaminas y CPK
d. Pueden administrase a embarazadas
3. Señale la opción incorrecta:
a. Cuándo los triglicéridos superan los 500 mg/dl, los fibratos son de primera elección
b. Se pueden combinar estatinas con fibratos
c. Está contraindicado el uso de colestiramina cuando los triglicéridos superan los 400 mg/dl
d. Los ácidos grasos omega 3 se utilizan fundamentalmente para bajar el colesterol
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Otros agentes que actúan sobre el transporte
intestinal de colesterol
El intestino es un órgano clave en la regulación de los niveles de colesterol plasmático, por su
influencia en la absorción del colesterol que proviene tanto de la dieta como del hígado, a través
de la bilis y de otras fuentes. En el intestino pueden actuar varios agentes que modifican el
complejo proceso de absorción intestinal de colesterol y que pueden ser útiles en el tratamiento de
las dislipemias. Este complejo proceso, requiere la solubilización del colesterol en las micelas
mixtas antes de ser absorbido en las vellosidades intestinales del yeyuno proximal (Ver
“Metabolismo de los lípidos”).
Ya fue mencionado que los fitoesteroles son esteroles de origen vegetal presentes en alimentos y
en nutracéuticos. Estos compuestos variados compiten con el colesterol por la captación en el
enterocito. Mediante el desplazamiento de la micela mixta disminuyen la absorción intestinal de
colesterol y aumentan su excreción fecal. Los fitoesteroles en dosis de 2 a 3 g por día pueden
utilizarse en pacientes adultos para ayudar a reducir el colesterol, como un complemento de la
dieta y el ejercicio así como en combinación con estatinas.
Como se mencionó en el parágrafo sobre intervenciones para disminuir el sobrepeso, el orlistat
inhibe la actividad de la lipasa pancreática, enzima digestiva encargada de hidrolizar los TG de la
micela mixta y produce malabsorción de grasas que ayuda a reducir el peso corporal. Si bien el
efecto hipocolesterolemiante observado depende primariamente de la reducción de peso corporal,
el orlistat también reduce levemente la absorción de colesterol debido a que interfiere con el
proceso digestivo al reducir la solubilización del colesterol en la luz intestinal.
Otros agentes que actúan sobre los procesos intraluminales pueden influenciar la captación de
colesterol por el enterocito. Hay fármacos que actúan sobre las enzimas involucradas en estos
procesos, como son los inhibidores de la Acetil coenzoima A acetiltransferasa (ACAT) intestinal y
de la Proteína de Transferencia de TG Microsomales (MTP), que podrían tener un papel en el
tratamiento de las dislipemias y la aterosclerosis si las pruebas clínicas en marcha demuestran su
utilidad y seguridad. Por otro lado, ciertos polimorfismos genéticos que modifican la expresión de
los transportadores G5 y G8 (ABCG5/ABCG8) en el yeyuno y el íleon afectan la absorción neta de
colesterol y pueden influenciar sus niveles plasmáticos. Este también es un sitio en el que actúan
diferentes fármacos que están en desarrollo.
Táctica hipolipemiante
Hipercolesterolemias
Como ya se mencionó, el objetivo primario del tratamiento de las dislipemias es la
reducción de los niveles de C-LDL hasta alcanzar las metas. Desde la actualización del año 2001, el
ATP considera a las estatinas como los fármacos de primera elección y recomienda que el
tratamiento hipolipemiante se inicie con ellas, por su probada eficacia clínica en reducir los
eventos cardiovasculares, principalmente a través de la modificación del perfil lipídico. Para
conseguir esto, el ATP III propone un algoritmo terapéutico basado en la titulación de los fármacos
de acuerdo a los niveles lipídicos.
En la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia, las dosis iniciales de las estatinas más
eficaces serán suficientes para alcanzar las metas. En aquellos sujetos con elevaciones más
importantes de C-LDL se requerirán dosis más elevadas o más aún, combinación de dos o más
fármacos hipocolesterolemiantes y siempre deben tomarse en consideración los aspectos
económicos del tratamiento
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Para el tratamiento de las hipercolesterolemias más severas, en general debidas a formas
homocigotas de dislipemias genéticas, existen terapias extraordinarias, como la aféresis de LDL o el
transplante hepático. Algunas de estas alternativas quedarán reservadas para médicos con
experiencia en el manejo del arsenal farmacológico. La monoterapia con fármacos de acción
intestinal (colestiramina y ezetimibe) constituyen una alternativa al uso de estatinas para casos
seleccionados.
Las estrategias de terapia genética actualmente en desarrollo incluyen moduladores de la síntesis y
estimuladores de la degradación de lipoproteínas con apoB.
Dislipemias mixtas
En los pacientes con dislipemia combinada, en general asociada al síndrome metabólico, es
común observar persistencia de hipertrigliceridemia y de niveles disminuidos de C-HDL a pesar del
tratamiento con estatinas. Un ejemplo del primer caso lo daría un paciente con dislipemia
combinada que alcanza la meta de C-LDL luego de una dosis submáxima de alguna estatina pero
persiste con niveles elevados de TG. Ante esta situación, y una vez alcanzada la meta primaria de
C-LDL, las alternativas son el incremento de la dosis de estatinas, el cambio a una estatina más
potente (con mayor eficacia hipotrigliceridemiante) o el agregado de un fármaco
hipotrigliceridemiante (fibratos, niacina o ácidos grasos omega-3).
En los pacientes que persisten con niveles disminuidos de C-HDL luego de instaurar el tratamiento
con estatinas, se puede considerar la adición de niacina, o también de fibratos. Debe recordarse
que el uso combinado de estos fármacos con estatinas trae aparejado un aumento del riesgo de
miopatía, por lo que su utilización siempre debe estar balanceada respecto de los riesgos y
beneficios esperados.
El tratamiento combinado se debería evitar en los sujetos que presenten alguna condición que
aumenta el riesgo de miopatía con hipolipemiantes, (Tabla 11). En estos casos se recomienda
utilizar dosis bajas y alejar entre si la toma de los medicamentos hipolipemiantes. En el caso de la
combinación de fibratos con estatinas, este riesgo parece ser menor cuando el fibrato utilizado es
el fenofibrato. La combinación de niacina y estatinas es muy eficaz para normalizar la típica
dislipemia diabética, aunque el uso de niacina en dosis altas puede empeorar el control glucémico
de estos pacientes.
Dislipemias con disminución de C-HDL
Los casos con reducción aislada de C-HDL son poco frecuentes. En general se trata de alteraciones
secundarias a otras condiciones, como tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus y otros,
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mayormente combinadas con otras alteraciones lipídicas (Ver “Dislipemias mixtas”). Los raros casos
de pacientes cuyo único defecto lipídico es la disminución en los niveles de C-HDL corresponden a
mutaciones genéticas que dan lugar a ciertas dislipemias primarias específicas. Algunas de estas
enfermedades, como la hipoalfalipoproteinemia primaria, son muy aterogénicas y el tratamiento
debe ser intensivo.
Sabemos que las estatinas reducen el riesgo cardiovascular pero su uso en estos casos no garantiza
la normalización del perfil lipídico y se pueden utilizar niacina y fibratos, solos o en combinación.
Existen fármacos de mayor eficacia, pero hasta ahora mostraron resultados desalentadores en los
ensayos clínicos, ya sea por asuntos de seguridad o por falta de evidencia sobre eventos clínicos
(Barter, 2007). Se encuentran en desarrollo nuevos fármacos específicos para mejorar tanto los
niveles de C-HDL como la función de las HDL.
Hipertrigliceridemias severas
Si el paciente presenta niveles de triglicéridos por encima de 500 mg/dl, la meta primaria del
tratamiento es la disminución de los niveles de TG, para evitar la aparición de pancreatitis aguda.
En estos casos, debe iniciarse tratamiento con fibratos, si no existen contraindicaciones. Luego de
conseguir una reducción de los niveles de TG, se considera la meta de C-LDL. En estos pacientes,
también pueden utilizarse la niacina y los ácidos grasos omega-3.
Para los sujetos con hipertrigliceridemia severa por déficit de la enzima LPL, se encuentra terapia
genética en fases avanzadas de investigación.
Seguridad y tolerancia del tratamiento
normolipemiante
El paciente que recibe un tratamiento con normolipemiantes debe estar bajo supervisión
médica. Si bien hay diferentes recomendaciones a seguir, se sugiere una determinación de
creatinkinasa, de hepatograma y de función renal antes de iniciar el tratamiento con fármacos
normolipemiantes. Según las nuevas recomendaciones de las agencias regulatorias, se debería
determinar la glucemia en sujetos predispuestos a desarrollar diabetes mellitus que estén bajo
tratamiento con estatinas (FDA, 2012).
El control clínico y bioquímico será más frecuente al inicio del tratamiento y en aquellos individuos
con factores que predisponen a efectos adversos por hipolipemiantes (Tabla 11).
La tolerancia al tratamiento también se evalúa a través del interrogatorio. Se debe preguntar al
paciente si ha tenido alguna intercurrencia o síntoma desde que inició o modificó el tratamiento,
con especial interés en recabar datos acerca de síntomas musculares (dolor, calambres o debilidad)
en busca de indicios de algún grado de miopatía.
Adherencia
La adherencia al tratamiento es un elemento importante del manejo de pacientes con dislipemia y
debe evaluarse en cada consulta mediante preguntas y de ser posible, mediante métodos
confirmatorios (recuento de comprimidos, control de asistencia a citas, métodos directos y otros).
La disminución de la adherencia al tratamiento normolipemiante reconoce causas relacionadas con
la enfermedad, con el paciente, con el medio social y con el mismo médico y las intervenciones
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destinadas a mejorarla toman en consideración cada uno de estos aspectos (ver “Factores
psicosociales).
Conclusiones
Los pacientes con dislipemias tienen un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares y
deben recibir tratamiento dirigido a mejorar la nutrición, reducir el peso corporal y la exposición al
tabaco, incrementar la actividad física, corregir los factores psicosociales adversos y normalizar los
niveles de lípidos plasmáticos. Para conseguirlo, se utilizan herramientas tanto no farmacológicas
como farmacológicas.
La adherencia es un factor primordial del éxito terapéutico y las intervenciones breves de la
entrevista motivacional son útiles para orientar el tratamiento de acuerdo al grado de aceptación
por parte del paciente.
Las estatinas son los fármacos de primera elección para el tratamiento de las dislipemias. Si bien la
evidencia de los beneficios de los fármacos normolipemiantes surge de estudios en los que se
utilizan preferentemente dosis fijas, los algoritmos terapéuticos están basados en la titulación de
los fármacos de acuerdo al perfil lipídico y a la respuesta obtenida.
Usados bajo supervisión médica, los fármacos normolipemiantes se consideran seguros, pero deben
seguirse algunas indicaciones en cuanto a la evaluación y manejo de las situaciones relacionadas
con la seguridad del tratamiento.
Se encuentran en desarrollo nuevas formulaciones de fármacos con eficacia mejorada y nuevos
fármacos con mecanismos de acción novedosos, a la espera de demostrar los beneficios clínicos de
su uso. Es de esperarse que en un futuro no muy lejano la biología molecular ponga a disposición
nuevas herramientas para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con dislipemia. Como en
otros casos, será necesario contar con instrumentos de farmacoeconomía para evaluar si el costo es
afrontable para el paciente y la comunidad.
Actividades. Clave de respuestas
1. b
2. c
3. d
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