Modelos animales de aterosclerosis. Contribución al

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Editorial
Modelos anim ales de aterosclerosis.
Contribución al estudio del m ecanism o
de acción de las estatinas
R.M. Sánchez
Unidad de Farm acología y Farm acognosia. Departam ento de Farm acología y Quím ica Terapéutica.
Facultad de Farm acia. Universidad de Barcelona.
La aterosclerosis es una enferm edad m ultifactorial en la que intervienen una gran variedad de factores genéticos y am bientales. Esta com plejidad ha
determ inado que a lo largo del últim o siglo se hayan desarrollado m últiples m odelos experim entales
para investigar la fisiopatología de esta enferm edad. La prim era evidencia de aterosclerosis experim ental se produjo en 1908 cuando Ignatowski
indujo lesiones ateroscleróticas en conejos, alim entándolos con una dieta rica en proteínas anim ales 1.
Desde entonces, se ha conseguido inducir aterosclerosis en varios m odelos anim ales, incluyendo
roedores (ratones, ratas, conejos, hám sters, cobayas), aves (palom as, pollos, codornices), cerdos,
anim ales carnívoros (perros, gatos) y prim ates no
hum anos 2, lo que ha perm itido com prender m ejor
la relación entre las alteraciones del m etabolism o
lipídico y la aterogénesis. Hasta hace m uy poco
tiem po, la m anipulación dietética y la utilización
de m odelos anim ales que presentan algún defecto
genético de form a natural, com o los conejos
WHHL (Watanabe heritable hyperlipidaem ia), han
sido el foco central de la experim entación en aterosclerosis. En la actualidad, gracias a la tecnología genética se ha podido crear una gran variedad
de anim ales knockou t o transgénicos, que se asem ejan a determ inados tipos de alteraciones lipoproteicas hum anas 3,4. Este tipo de m odelos ha perm itido com prender m ejor la interacción entre los
factores genéticos y am bientales en el desarrollo, la
prevención y el tratam iento de las dislipem ias y
la aterosclerosis. Ello no quiere decir que los m odelos tradicionales hayan dejado de tener su utiliCorrespondencia: Dra. R.M. Sánchez.
Unidad de Farm acología y Farm acognosia.
Departam ento de Farm acología y Quím ica Terapéutica.
Facultad de Farm acia. Universidad de Barcelona.
Avda. Diagonal, 643. 08028 Barcelona.
Correo electrónico: sanchez@farm acia.far.ub.es
dad. Ningún m odelo es perfecto, todos tienen ventajas e inconvenientes y debe ser el investigador
quien escoja aquel que resulte m ás apropiado para
dem ostrar una hipótesis concreta. Así, por ejem plo, dentro de los anim ales no m odificados genéticam ente, varias cepas de conejos WHHL, conejos
STH y palom as WC presentan aspectos sim ilares a
la aterosclerosis hum ana 5. Estos anim ales no son
extrem adam ente costosos y pueden obtenerse y
m anipularse fácilm ente, por lo que pueden continuar siéndonos útiles en el estudio de la patogenia
de la enferm edad o de su tratam iento, ya sea dietético o farm acológico. Los m odelos de anim ales
transgénicos y knockou t son un excelente com plem ento a estos m odelos tradicionales y nos perm itirán estudiar la contribución de factores genéticos
particulares a la patogenia de la enferm edad.
Todos estos m odelos han contribuido de form a
im portante a entender la etiología de la aterogénesis y nos han ayudado a descubrir nuevas estrategias terapéuticas tanto en prevención prim aria
com o secundaria de la enferm edad coronaria. Entre ellas, los fárm acos hipolipem iantes, y en particular las estatinas, han supuesto un gran avance
en la prevención de esta enferm edad. Así, algunos
estudios clínicos recientes dem uestran que las estatinas reducen la incidencia de enferm edad coronaria en pacientes con hipercolesterolem ia y aterosclerosis 6-10 .
El efecto hipocolesterolém ico de las estatinas se
ha dem ostrado en diversos m odelos anim ales. Sin
em bargo, la utilización de m odelos anim ales para
el estudio de fárm acos que m odifican el m etabolism o lipoproteico es com plicado, ya que éste varía
en función de la especie estudiada. Adem ás, la m anipulación dietética provoca cifras de colesterol
m uy altas, lejos de las que se presentan en cualquier hiperlipem ia hum ana, que determ inan una
reducción del 90% de la síntesis de colesterol endóClin Invest Arterioscl 2002;14(5):239-41
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gena. De hecho, todavía no se com prende por qué
m ecanism o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que actúa reduciendo la síntesis de colesterol
endógena, puede realm ente reducir los valores de
colesterol en estos m odelos. Por otra parte, no sólo
debem os escoger un m odelo que presente un m etabolism o lipoproteico lo m ás sim ilar posible al ser
hum ano, sino un m odelo en el que el fárm aco sea
activo y bien tolerado. Hasta el m om ento no existe
un m odelo ideal que nos perm ita estudiar de form a
conjunta el efecto hipolipidém ico de las estatinas.
Así, por ejem plo, las estatinas no reducen el colesterol en ratas, pero sí en cobayas o conejos 11,12. En
cam bio, en estos anim ales no m odifican los valores
de triglicéridos, que sí descienden en las ratas 13.
Todo ello conduce a que, en función del m odelo escogido, los resultados sean distintos y m uchas veces difícilm ente com parables, lo que dificulta extrapolar los resultados a la especie hum ana. Por la
m ism a razón, cuando conseguim os dem ostrar el
efecto de un fárm aco en diferentes m odelos, éste
cobra m ayor im portancia y credibilidad.
Diferentes estudios experim entales han dem ostrado el efecto antiaterosclerótico de las estatinas,
utilizando com o m odelo conejos alim entados con
dietas ricas en colesterol14,15. Aunque, el conejo
com parte algunos aspectos del m etabolism o lipoproteico con el ser hum ano y desarrolla placas ateroscleróticas avanzadas, la aterosclerosis debe ser
inducida por una dieta rica en colesterol y las lesiones no se producen en la aorta abdom inal, la m ás
afectada en el ser hum ano. En el presente núm ero
de CLÍNICA E I NVESTIGACIÓN EN ARTERIOSCLEROSIS , Ortega et al16 han estudiado el efecto antiaterogénico
de la atorvastatina en un m odelo de aterosclerosis
difusa en pollos alim entados con una dieta rica en
colesterol. Este m odelo ha sido poco utilizado en
aterosclerosis experim ental, pero a m i entender
presenta algunas ventajas interesantes. Son anim ales capaces de desarrollar aterosclerosis de form a
espontánea en la aorta abdom inal, presentando lesiones sim ilares a las del ser hum ano, aunque la alim entación con dietas hipercolesterolém icas acelera
la form ación de la placa. De hecho, pueden inducirse lesiones ateroscleróticas en la aorta abdom inal
tras sólo 2 sem anas con dieta hipercolesterolém ica,
a diferencia de las 8 sem anas que requiere el
conejo 5. La principal desventaja que presenta este
m odelo es que no desarrolla lesiones ateroscleróticas avanzadas y éstas provocan m ínim as com plicaciones, lo que puede suponer una lim itación en el
estudio de la aterosclerosis hum ana. Ortega et al
observan una dism inución de los valores de cLDL,
así com o una reducción im portante de las lesiones
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ateroscleróticas, tras el tratam iento con atorvastatina, com parables a las obtenidas en m odelos experim entales con conejos, lo que viene a confirm ar la
actividad antiaterosclerótica de las estatinas, al
m enos en m odelos anim ales, y la utilidad potencial
de este m odelo de aterosclerosis experim ental. Generalm ente, se ha asum ido que la reducción de los
valores de colesterol producida por las estatinas
enlentece la progresión de la aterosclerosis y podría explicar la reducción de la placa de aterom a
observada en estudios experim entales. Sin em bargo, en la actualidad existen suficientes evidencias
clínicas que sugieren que los efectos beneficiosos
de las estatinas sobre la placa de aterom a van m ás
allá de su efecto hipolipem iante. Así, por ejem plo, el
análisis de subgrupos de pacientes participantes del
estudio WOSCOP o CARE indican que a pesar de
unos valores de colesterol com parables entre estatinas y placebo, los individuos tratados con estatinas
presentan un m enor riesgo de sufrir enferm edad coronaria 8,9. Adem ás, el m etaanálisis realizado entre
diferentes estudios clínicos con fárm acos hipolipem iantes indican que el riesgo de sufrir un infarto
de m iocardio en individuos en tratam iento con estatinas es significativam ente m enor que el de aquellos tratados con otros fárm acos hipocolesterolém icos, a pesar de que la reducción de los valores de
colesterol en am bos grupos es com parable 17 . Por
otra parte, es interesante rem arcar que m ientras
en m odelos experim entales se ha detectado una reducción im portante del tam año de la placa tras el
tratam iento con estatinas, en estudios clínicos an giográficos apenas se han observado cam bios. A
pesar de ello, los estudios clínicos revelan que la
m ejora clínica producida por las estatinas excede
con creces los cam bios en el tam año de la lesión
aterosclerótica. Así, por ejem plo, en el estudio clínico FATS, la terapia con estatinas y resinas intercam biadoras de iones dism inuyó la incidencia de
accidentes coronarios en un 70%, a pesar de producir sólo un 0,7% de reducción de la lesión aterosclerótica 18 . Estudios experim entales recientes
indican que las estatinas m ejoran la función endotelial, increm entan la estabilidad de las placas ateroscleróticas, dism inuyen el estrés oxidativo y la
inflam ación vascular 17 . Todos estos efectos, si se
produjesen realm ente en pacientes tratados con
estatinas, redundarían sin duda en una reducción
de la incidencia de accidentes coronarios, aunque
no necesariam ente supongan una dism inución del
tam año de la placa.
Durante estos 100 años de investigación en arteriosclerosis se han conseguido grandes avances en
el conocim iento de los m ecanism os im plicados
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SÁNCHEZ RM. MODELOS ANIMALES DE ATEROSCLEROSIS. CONTRIBUCIÓN AL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ESTATINAS
en la inducción de las lesiones ateroscleróticas en
anim ales de experim entación y en el efecto hipolipem iante de los fárm acos utilizados actualm ente en
la terapéutica, pero nuestro conocim iento del proceso de regresión de las lesiones ateroscleróticas y
del efecto antiaterosclérotico de estos fárm acos todavía es incom pleto. Por otra parte, nadie duda de
la im portancia del colesterol com o factor de riesgo,
pero cada vez son m ás las evidencias de que otros
factores están im plicados en la fisiopatología de la
aterosclerosis. El estrés oxidativo, la inflam ación,
la hiperhom ocisteinem ia, la infección (Chlam ydia
pneu m oniae) y otros factores de riesgo que están
em ergiendo deberían ser considerados. Es necesario continuar investigando para obtener m odelos
anim ales que nos perm itan estudiar aspectos particulares de la enferm edad. Necesitam os definir m ejor los m odelos experim entales para desarrollar estrategias terapéuticas m ás seguras y efectivas y
m enos invasivas que perm itan abordar de form a
eficaz una enferm edad tan com pleja com o fatal.
fed rabbits. Br J Pharm acol 1999;127:1479-85.
12. Krause BR, Newton RS. Lipid-lowering activity of atorvastatin
and lovastatin in rodent species: triglyceride-lowering in rats correlates with efficacy in LDL anim al m odels. Atherosclerosis
1995;117:237-44.
13. Roglan s N, San gu in o E , Peris C, Alegret M, Vázqu ez M, Adzet T,
et al. Atorvastatin treatm en t in du ced PPAR alph a expression
an d decreased plasm a n on -esterified fatty acids an d liver triglyceride in fru ctose fed rats. J Ph arm acol E xp Th er 2002;302:2329.
14. Bocan TM, Mazur MJ, Mueller SB, Brown EQ, Sliskovic DR,
O’Brien PM, et al. Antiatherosclerotic activity of inhibitors of 3hydroxy-3-m ethylglutarylcoenzym eA reductase in cholesterol-fed
rabbits: a biochem ical and m orphological evaluation. Atherosclerosis 1994;111:127-42.
15. Busto SC, Hernández-Presa MA, Ortego M, Tunon J, Ortega L, Pérez F, et al. HMG-CoA eductase inhibition by atorvastatin reduces
neointim al inflam m ation in a rabbit m odel of atherosclerosis. J
Am Coll cardiol 1998;32:2057-64.
16. Ortega JV, García-Pérez B, Fernández Pardo J, Castells MT, Escobar S, Valdés M. Efecto antiaterogénico de la atorvastatina en pollos alim entados con una dieta rica en colesterol. Clin Invest Arterioscl 2002;14:225-9.
17. Takem oto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-m ethylglutarylcoenzym eA reductase inhibitors. Arterioscl Throm b Vasc
Biol 2001;21:1712-9.
18. Brown BG, Hillger L, Zhao XQ, Poulin D, Albers JJ. Types of
change in coronary stenosis severity and their relative im portance
in overall progression and regression of coronary disease: observations from the FATS Trial: Fam ilial Atherosclerosis Treatm ent
Study. Ann NY Acad Sci 1995;748:407-18.
Bibliografía
1. Ignatowski AC. Influence of anim al food on the organism of rabbits. Izv Im p Voyenno-Med Akad Peter 1908;16:154-73.
2. Moghadasian MM, Frohlich JJ, McManus BM. Advances in experim ental dyslipidem ia and atherosclerosis. Labor Invest 2001;81:
1173-83.
3. Marzal-Casacuberta A, Escolà-Gil JC, Julvé-Gil J, González-Sastre
F, Blanco-Vaca F. Modificación genética de anim ales de laboratorio (I): m etabolism o lipoproteico y arteriosclerosis. Clin Invest Arterioscl 1998;10:31-43.
4. Marzal-Casacuberta A, Escolà-Gil JC, Julvé-Gil J, González-Sastre
F, Blanco-Vaca F. Modificación genética de anim ales de laboratorio (II): m etabolism o lipoproteico y arteriosclerosis. Clin Invest
Arteriosc 1998;10:34-43.
5. Moghadasian MH. Experim ental atherosclerosis. A historical
overview. Life Sci 2002;70:855-65.
6. Random ised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Sim vastatin Survival
Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
7. Prevention of cardiovascular events and death with paravastatin
in ischeam ic disease (LIPID) study group. N Engl J Med
1996;335:1001-9.
8. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole
TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after m yocardial infarction in patients with average cholesterol levels: Cholesterol and Recurrent Eventts Trial investigators. N Engl J Med
1996;335:1001-9.
9. Sheferd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorim er AR, McFarlane
PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in
m en with hypercholesterolem ia: West of Scotland Coronay Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
10. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shafiro DR, Beere
PA, et al. Prim ary prevention of acute coronary events with lovastatin in m en and wom en with average cholesterol levels: results of
AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention study. JAMA 1998;279:1615-22.
11. Verd JC, Peris C, Alegret M, Díaz C, Hernández G, Vázquez M, et
al. Different effect of sim vastatin and atorvastatin on key enzym es
involved in VLDL synthesis and catabolism in high fat/cholesterol
Clin Invest Arterioscl 2002;14(5):239-41
241