ATOVACUONA WELLVONE

ATOVACUONA
WELLVONE (Glaxo)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (P) ANTIPARASITARIOS, INSECTICIDAS Y REPELENTES.
- Grupo específico: P01AX. AMEBICIDAS. Otros.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento agudo de la neumonía, de carácter leve o moderado, producida por Pneumocystis carinii (PCP) (diferencia de presiones de oxígeno alveolar-arterial [(A-a)DO2] igual o
menor de 45 mm Hg (6 kPa) y presión de oxígeno en sangre arterial [(PaO 2) igual o menor
de 60 mm Hg (8 kPa) en aire ambiental] en pacientes intolerantes al tratamiento con cotrimoxazol.
ANTECEDENTES
El Pneumocystis carinii es un protozoo parásito unicelular con características próximas a los
hongos, que se presenta bajo dos formas. Por un lado existen las formas quísticas, redondeadas o elípticas, de 4-6 mm de tamaño y con un aspecto similar al de los glóbulos rojos.
Cada unos de ellas contiene hasta ocho pequeñas formaciones, denominadas esporozoitos de forma ovalada y con núcleo excéntrico. Por su parte, las formas de trofozoíto son
más pequeñas (1-4 mm) que las quísticas, presentando prolongaciones.
Los trofozoitos se dividen asexualmente por fisión binaria y producen quistes tras un ciclo
sexual. Al madurar los quistes, estos liberan los esporozoitos que evolucionan a trofozoitos.
Tras la infección respiratoria, los microorganismos se transmiten lentamente por los alvéolos. En los momentos de máxima intensidad de la infección un pulmón se produce un exudado alveolar característico, con afectación de los neumocitos de tipo I. Además, hay alteración de la mecánica respiratoria y del surfactante pulmonar y cambios inflamatorios inespecíficos caracterizados por hipertrofia e hiperplasia de los neumocitos de tipo II.
La infección pulmonar por Pneumocystis carinii es infrecuente y afecta exclusivamente a pacientes que, por el motivo que sea, presenta un bajo nivel de inmunidad. Entre las causas
más comunes pueden citarse la prematuridad del parto, la malnutrición, inmunodeficiencias
congénitas o adquiridas (con el SIDA) o tratamientos con agentes inmunosupresores (trasplantes, etc).
En el caso del SIDA se estima que entre el 60 y el 90 % de los infectados por el HIV acaban
por desarrollar esta infección. De hecho, ha sido hasta hace algunos años la principal causa
de morbimortalidad en este tipo de pacientes.
La supervivencia global de un primer episodio de infección por P. carinii oscila entre el 50 el
75 %, incluyendo a niños y enfermos con SIDA, aunque el pronóstico empeora en las recidivas, si falla el tratamiento inicial o si la insuficiencia respiratoria obliga a ventilación mecánica. La tasa de recaídas en pacientes con SIDA ha sido alta (40-65% a los 18 meses), pero
esta tasa ha ido descendiendo a medida que los tratamientos antirretrovirales han mejorado
el nivel de respuesta antiviral.
Los fármacos actualmente disponibles en España para tratamiento de la neumonía por
Pneumocystis carinii consistían en:
- Sulfametoxazol/Trimetoprim (oral o IV).
- Pentamidina, isetionato (Aerosol o IV).
- Dapsona
- Clindamicina.
- Trimetrexato.
La duración de tratamiento de las formas agudas oscila entre 14 y 21 días, según los pacientes, las vías de administración y los fármacos empleados.
La eficacia del sulfametoxazol/trimetoprim y de la pentamidina, los dos tratamientos más experimentados, es prácticamente la misma: alrededor del 80% en el primer episodio y algo
menor en las recurrencias. El tratamiento de primera elección suele ser sulfametoxazol/trimetoprim, aunque la incidencia de efectos secundarios es muy alta, alcanzando al
60% o más de los pacientes. En este sentido, los enfermos de SIDA son mucho más sens ibles a los efectos adversos del sulfametoxazol/trimetoprim que la población en general,
aunque los episodios de náuseas y vómitos pueden prevenirse administrando antes un antiemético o metoclopramida.
Aunque la asociación sulfametoxazol/trimetoprim es prácticamente igual de eficaz por vía IV
que por vía oral, es frecuente iniciar el tratamiento por vía IV lenta, debido a que el estado
general del paciente suele ser malo, pero no habría inconveniente en comenzar con las
mismas dosis y pautas por vía oral, siempre que la hipoxia no sea demasiado severa (PaO 2
> 60 mm Hg), pudiéndose cambiar a la vía oral cuando las condiciones del paciente lo permitan.
La pentamidina en aerosol carece de los numerosos efectos adversos asociados con la
administración parenteral, pero sus efectos terapéuticos son más lentos, las recaídas son
más frecuentes y no es activa en procesos extrapulmonares, por lo cual no se recomienda
como tratamiento, salvo imposibilidad de usar los citados como de elección. En cambio es
muy útil en regímenes profilácticos.
Las asociaciones trimetoprim/dapsona y de clindamicina/primaquina tienen una incidencia menor de efectos adversos y son eficaces en infecciones leves a moderadas, pero son
tratamientos menos experimentados. Por otro lado su administración oral los hace poco
adecuados para pacientes demasiado graves para ser tratados por esta vía.
En general, el protocolo terapéutico recomendado comienza con sulfametoxazol/trimetoprim;
si no hay respuesta en 5-7 días debe usarse pentamidina. Si tampoco hay respuesta en los
siguientes 5-7 días, la recomendación es usar trimetoprim/dapsona. Estos plazos de espera
pueden acortarse si el estado del paciente se deteriora.
En general, los índices de respuesta a otra medicación en caso de fracaso el trimetoprim/sulfametoxazol parecen ser bastante bajos. En pacientes con alergias a las sulfamidas
debe descartarse el sulfametoxazol/trimetoprim.
Considerando el elevado riesgo de padecer un cuadro neumónico por Pneumocystis, es relativamente común la realización de tratamientos preventivos, siendo candidatos a este tipo
de profilaxis los pacientes:
♦ Que hayan sufrido anteriormente al menos un episodio de neumonía por Pneumocystis.
♦ Con infección por VIH sin episodio previo de neumonía
♦ Si el recuento de CD4+ es inferior a 200/mm3, o inferior al 20% del total de linfocitos.
♦ Si tienen fiebre (>38°C) de origen desconocido durante al menos dos semanas, o
bien candidiasis orofaríngea.
Los regímenes profilácticos más empleados utilizan los mismos agentes que en el tratamiento de cuadro agudo, aunque con pautas posológicas menores: sulfametoxazol/trimetoprim, dapsona o pentamidina (en aerosol).
ACCIÓN Y MECANISMO
La atovacuona es un agente antiprotozoario con un espectro relativamente amplio. Es activo sobre diversos tipos de amebas y plasmodios, además del Pneumocystis carinii. La concentración inhibitoria para el 50% de las cepas (CMI5 0), calculada en diversos modelos experimentales en animales, se sitúa entre 0,1 y 3 µg/ml.
Aunque no se ha demostrado por el momento la existencia de mecanismos fenotípicos de
resistencia de Pneumocystis carinii frente a la atovacuona, algunos aislados procedentes de
casos humanos tratados profilácticamente con este fármaco, presentaban mutaciones en la
cadena de ADN del protozoo susceptibles de manifestarse como alteraciones de la diana
farmacológica, sin que por el momento se haya establecido la trascendencia clínica de estas
observaciones.
Se sabe muy poco acerca de su mecanismo de acción del Pneumocystis carinii y ello a partir de observaciones indirectas, realizadas en otras especies de protozoos, principalmente
Plasmodium.
En general, se acepta que el lugar de acción de la atovacuona es el complejo citocromo bc 1
(complejo III). Algunos enzimas con importantes implicaciones metabólicas para el microrganismo están ligadas a la cadena de transporte electrónico mitocondrial, a través de la ubiquinona. El bloqueo de la cadena de transporte electrónico mitocondrial provocado por la
atovacuona parece ser capaz de provocar una inhibición indirecta de estos enzimas, que en
última instancia se traduce en una inhibición de la síntesis de ATP y de los ácidos nucleicos
del protozoo.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
La atavacuona forma parte de un nuevo grupo de
agentes antiprotozooarios, no emprentados químicamente con los actualmente empleados.
Presenta un núcleo de tipo naftoquinónico que le hace
estructuralmente próximo a la ubiquinona. El sistema
quinónico en 1,4 determina un sistema intensamente
resonante que puede favorecer el comportamiento redox de la molécula, pudiendo competir con otros sistemas naturales similares, como es el caso de la ubiquinona.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia clínica y la seguridad de la atovacuona han sido adecuadamente contrastadas en
clínica, a través de un buen número de estudios clínicos, muchos de ellos comparativos con
otros fármacos considerados como de referencia. Su eficacia ha sido contrastada en el tratamiento tanto en pacientes con SIDA como en aquellos sometidos a trasplante de médula
ósea.
Las tasas de respuesta clínica con atovacuona varían según el nivel de gravedad de los pacientes. En este sentido, en un amplio estudio clínicos realizado sobre 940 pacientes no
respondedores o intolerantes al sulfametoxazol/trimetoprim, la tasa de respuesta entre los
casos leves o moderadamente graves fue del 78%, con un 7% de mortalidad. Entre los casos más graves, la tasa de respuesta clínica fue del 56%, con una mortalidad del 38%.
Los estudios comparativos realizados con sulmetaxazol/trimetoprim y atovacuona han
puesto de manifiesto que la incidencia de reacciones adversas graves al tratamiento son
sustancialmente más frecuentes con sulfametoxazol/trimetoprim que con atovacuona. En
cambio, los niveles de respuesta clínica son algo superiores con sulfametoxazol/trimetoprim.
También se han realizado estudios comparativos con pentamidina IV, encontrando que la
atovacuona oral produce similares índices de respuesta clínica en pacientes con infecciones
leves o moderadas, aunque la atovacuona produjo una incidencia significativamente inferior
de efectos adversos.
ASPECTOS INNOVADORES
La atovacuona representa una nueva vía terapéutica para las neumonías provocadas por
Pneumocystis carinii. Desde el punto de vista de eficacia clínica no parece mejorar los niveles de respuesta alcanzados por la terapéutica estándar, especialmente con sulfametoxazol/trimetoprim, aunque al mismo nivel que la pentamidina, dapsona o clindamidina.
Más interesante resulta desde la perspectiva de la toxicidad. En efecto, este tipo de tratamientos suele tener una elevada incidencia de efectos adversos entre los pacientes, especialmente en aquellos afectados por SIDA. Por ello, es relativamente frecuente que un cierto
porcentaje de paciente, en absoluto desdeñable, acabe abandonando el tratamiento, con las
obvias consecuencias negativas para su salud.
Está bien documentada la mejor tolerancia de la atovacuona, así como la menor tasa de
abandonos terapéuticos que sulfametoxazol/trimetoprim y pentamidina IV, lo que permite
hacer frente a un grupo importante de pacientes.
Queda por determinar en qué medida el mejor control terapéutico antirretroviral restará potencial a la atovacuona, al reducir la incidencia de neumonía por Pneumocystis carinii, pero
lo que parece a todas luces innegable es que el fármaco ofrece una alternativa a considerar
en los cuadros refractarios o intolerantes al tratamiento de primera elección de este cuadro
patológico.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA1
Fármaco
Pentamidina
Trimetrexato
Especialidad
Pentacarinat
Neutrexin
Laboratorio
Aventis
Ipsen Pharma
Año
1993
1997
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis diarias y
coste (adultos)
Dosis
Coste diario 2
Coste total3
Atovacuona
Pentamidina
Trimetrexato
Clindamicina
750 mg/12 h
20,84 €
437,65 €
4 mg/kg/24 h
18,22 €
255,08 €
45 mg/m 2/24 h
63,56 €
1334,70 €
900 mg/8 h
18,95 €
397,92 €
Sulfametoxazol/
Trimetoprim
25/5 mg/kg/24 h
6,32 €
88,48 €
VALORACIÓN
ATOVACUONA
WELLVONE (Glaxo)
Grupo Terapéutico (ATC): P01AX. AMEBICIDAS. Otros.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento agudo de la neumonía, de carácter leve o moderado, producida por Pneumocystis carinii (PCP) (diferencia de presiones de oxígeno alveolararterial [(A-a)DO2] igual o menor de 45 mm Hg (6 kPa) y presión de oxígeno en sangre arterial [(PaO 2) igual o menor de 60 mm Hg (8 kPa) en aire ambiental] en pacientes intolerantes
al tratamiento con cotrimoxazol.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero
♣♣
no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológi⇑
ca estándar.
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
⇑
Cabeza de serie de una nueva línea molecular.
⇑
BIBLIOGRAFÍA
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for prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected subjects intolerant of trimethoprim or sulfonamides. J Infect Dis 1999; 180(2):369-76.
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1998; 339(26):1889-95.
Sólo se recogen los últimos fármacos registrados en España específicamente para el tratamiento de la neum onía por Pneumocystis carinii.
2
Para un paciente de 75 kg peso o 1,67 m 2 de superficie corporal.
3
La duración del tratamiento es de 14 días para el sulfametoxazol/trimetoprim y la pentamidina; frente a 21 días
con atovacuona, clindamicina y trimetrexato. En todos los casos, la vía de administración es intravenosa, salvo
en el caso de la atovacuona (oral).
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