FICHA TÉCNICA DOXORUBICINA SANDOZ 2 mg/ml

FICHA TÉCNICA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Doxorubicina “Sandoz” 2 mg/ml, concentrado para solución para perfusión
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml contiene 2 mg de doxorubicina hidrocloruro
1 vial de 5 ml contiene 10 mg de doxorubicina hidrocloruro.
1 vial de 25ml contiene 50mg de doxorubicina hidrocloruro.
1 vial de 50ml contiene 100mg de doxorubicina hidrocloruro.
1 vial de 100ml contiene 200mg de doxorubicina hidrocloruro.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
Solución de color rojo, transparente.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
La doxorubicina se utiliza en las indicaciones siguientes: sarcomas de
los tejidos blandos y osteogénicos, enfermedad de Hodgkin y linfomas
no hodgkinianos, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica
aguda, carcinoma del tiroides, mama, ovario, vejiga urinaria, carcinoma
broncógeno microcítico y neuroblastoma.
Doxorubicina se utiliza intravesicalmente en el tratamiento del
carcinoma de células transicionales, tumores papilares de la vejiga y
carcinoma in situ. No debe utilizarse en los pacientes con tumores
agresivos que penetren en la pared vesical, infecciones urinarias o
estados inflamatorios de la vejiga.
4.2
Posología y forma de administración
La doxorubicina se puede administrar
en inyección intravenosa (embolada) durante 2 a 5 minutos o como
perfusión continua en una vía por donde fluya suero fisiológico al
0,9% (p/v), suero glucosado al 5% (p/v) o suero glucosalino.
La inyección en embolada se asocia con concentraciones plasmáticas
máximas más elevadas y, por tanto, quizá resulta más cardiotóxica.
Posología para adultos
Monoterapia
La posología depende del tipo de tumor, de la función hepática y de la
quimioterapia asociada.
La dosis recomendada como tratamiento único corresponde a 6075 mg/m² en inyección intravenosa, una vez cada tres semanas. Otra
pauta consiste en administrar 20 mg/m² por vía intravenosa durante tres
días consecutivos cada tres semanas.
No se debe sobrepasar la dosis acumulativa máxima de 550 mg/m².
CORREO ELECTRÓNICO
[email protected]
Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)
C/ CAMPEZO, 1 – EDIFICIO 8
28022 MADRID
Se ha demostrado que la administración de doxorubicina en régimen
semanal es tan eficaz como la pauta trisemanal y, al mismo tiempo,
reduce la toxicidad cardíaca. La posología recomendada es de 20 mg/m²
por semana, si bien se han obtenido respuestas objetivas con dosis de 6
a 12 mg/m².
Tratamiento de combinación
La dosis debe reducirse si se combina la doxorubicina con otros
citostáticos de toxicidad parecida.
La dosis acumulativa máxima debe reducirse de 450 mg/m² a 400
mg/m² si un paciente recibe irradiación mediastínica, sufre una
cardiopatía o es sometido a tratamiento con otro producto oncolítico
cardiotóxico, distinto de las antraciclinas.
Ajuste de la posología en grupos concretos de pacientes:
Alteraciones de la función hepática: la posología debe reducirse en
pacientes con insuficiencia hepática. La dosis de doxorubicina se
reducirá de la forma siguiente en función del aumento de la bilirrubina:
si la bilirrubina sérica es de 12 a 30 mg, se aplicará la mitad de la
posología normal y si excede de 30 mg, la cuarta parte de la dosis
normal.
Alteraciones de la función renal:
En general, la insuficiencia renal no obliga a reducir la dosis.
Pacientes con riesgo cardíaco:
Si el riesgo de cardiotoxicidad es elevado, cabe considerar el
tratamiento con una perfusión continua de 24 horas en lugar de una
inyección en embolada. De esta manera, podría reducirse la toxicidad
cardíaca sin merma de la eficacia terapéutica. Antes de cada ciclo se
medirá la fracción de eyección de estos pacientes.
El riesgo de miocardiopatía aumenta de forma gradual con la dosis. No
debe excederse una dosis acumulativa de 450-550 mg/m².
En caso de haber sufrido anteriormente cardiopatía o radioterapia en el
corazón o el mediastino, no deben administrarse dosis acumulativas que
excedan de 400 mg/m² (Monitorización de la función cardiaca: ver
sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Cuando se combine con otros preparados oncolíticos, se administrarán
dosis de 50-75 mg/m². La mielosupresión puede resultar más intensa por
los efectos aditivos de los medicamentos.
Posología en niños
La posología debe reducirse en los niños, puesto que el riesgo de
cardiotoxicidad, incluso tardía, es mayor y por tanto se recomienda
seguimiento cardíaco.
La mielotoxicidad debe preverse, ya que se alcanzan nadires a los 10-14
días del inicio del tratamiento, que se siguen, casi siempre, de una
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rápida recuperación dada la gran reserva medular de los niños en
comparación con los adultos.
Carcinoma superficial e in situ de la vejiga urinaria
La posología recomendada es de 50 mg en 50 ml de suero salino
fisiológico, administrados con una sonda estéril. En principio, esta dosis
se administra todas las semanas y luego, todos los meses. La duración
óptima del tratamiento no se conoce pero varía entre 6 y 12 meses.
Las restricciones relativas a la dosis acumulativa máxima que se aplican
al tratamiento intravenoso no rigen para la administración intravesical,
puesto que la absorción general de la doxorubicina es mínima.
Durante la administración conviene evitar la posible extravasación que
causa una necrosis local y tromboflebitis.
La doxorubicina no puede administrarse por vía intratecal
intramuscular, subcutánea ni en perfusión duradera. (La doxorubicina
precipita en combinación con la heparina y el 5-fluorouracilo, por lo que
no ha de mezclarse con ningún otro medicamento.)
4.3
Contraindicaciones
La doxorubicina está contraindicada en los pacientes que sufren una
mielosupresión intensa (p. ej., inducida por un tratamiento antitumoral
previo), una insuficiencia cardíaca previa o aguda o en aquellos que han
recibido ya la dosis acumulativa máxima de doxorubicina o
daunorubicina.
Ulceración bucal: a veces, va precedida de una sensación premonitoria
de ardor bucal; en estos casos, no se aconseja repetir el tratamiento.
Embarazo y lactancia.
Hipersensibilidad a la doxorubicina, a productos químicos relacionados
o a cualquier otro excipiente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Precauciones generales:
La doxorubicina sólo debe administrarse bajo la vigilancia de un médico
experimentado en la quimioterapia. Se recomienda ingresar al paciente
en el hospital durante, al menos, la primera fase del tratamiento, ya que
se necesita una observación y una vigilancia de los valores de
laboratorio minuciosas. Antes del tratamiento con doxorubicina hay que
controlar la función hepática y las pruebas hematológicas basales.
Las náuseas, los vómitos y la mucositis suelen ser muy intensos y
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requieren el tratamiento pertinente. La doxorubicina no se debe
administrar por vía intramuscular ni subcutánea.
Extravasación:
La extravasación determina una necrosis hística grave y progresiva, que
se caracteriza por dolor o por una sensación urente en el lugar de
administración intravenosa de la doxorubicina. Si ocurre una
extravasación, se interrumpirá de inmediato la inyección y se reiniciará
en otra vena. Deben aplicarse compresas de hielo sobre la zona de
extravasación. Se han tomado medidas como la aplicación de suero
fisiológico en cantidades excesivas, la infiltración local de corticoides o
de una solución de bicarbonato sódico (8,4%) y la aplicación de
dimetilsulfóxido, con resultados variables. A veces, la aplicación tópica
de una crema de hidrocortisona al 1% alivia los síntomas. Hay que
solicitar consulta al cirujano plástico y considerar la extirpación amplia
de la zona afectada.
Cardiotoxicidad:
La dosis acumulativa de doxorubicina no debe exceder los 450550 mg/m² debido al riego de desarrollar cardiomiopatía inducida por
antraciclinas dosis acumulativa-dependiente. El riesgo de insuficiencia
cardiaca congestiva irreversible se acrecienta por encima de este valor.
La doxorubicina es una sustancia cardiotóxica que puede ocasionar
taquicardia, alteraciones del ECG o insuficiencia cardiaca de forma
repentina o hasta varias semanas después del tratamiento sin ningún
cambio premonitorio del ECG. En los pacientes tratados con
doxorubicina, el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca persiste a lo
largo de la vida. La insuficiencia cardiaca causada por la doxorubicina
no siempre responde al tratamiento.
El riesgo de cardiotoxicidad aumenta en pacientes tratados previamente
con radioterapia mediastínica o pericardial, pacientes tratados con
anterioridad con otras antraciclinas o antracenedionas, pacientes con
cardiopatía previa, pacientes con edad mayor de 70 o menor de 15 años.
Puede producirse cardiotoxicidad con dosis menores al límite
acumulativo recomendado. La dosis acumulativa total para una paciente
individual se basará en el tratamiento previo o simultáneo con otros
medicamentos potencialmente cardiotóxicos citostáticos como:
ciclofosfamida en dosis altas, mitomicina C o dacarbazina, otras
antraciclinas como daunorubicina o irradiación mediastínica o
pericardial.
Se han descrito arritmias agudas y graves durante o a las pocas horas de
administrar la doxorubicina.
Pueden producirse variaciones del ECG como la reducción del voltaje
de la onda QRS y la prolongación del intervalo sistólico así como la
reducción de la fracción de eyección.
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Se recomienda mucha prudencia ante los pacientes con cardiopatía
previa como infarto reciente de miocardio, insuficiencia cardíaca,
miocardiopatía, pericarditis o arritmias y ante aquellos que hayan
recibido otros preparados cardiotóxicos como la ciclofosfamida (ver
sección 4.5).
Monitorización de la función cardiaca:
La función cardíaca se evaluará antes, durante y después del tratamiento
con doxorubicina. Se recomienda realizar un ECG antes y después de
cada tratamiento. Alteraciones del ECG, incluyendo depresión o
inversión de la onda T, depresión del segmento S-T o arritmias son
signos de toxicidad aguda pero reversible y no se consideran
indicaciones para interrumpir el tratamiento con doxorubicina. No
obstante, una reducción persistente de la amplitud de la onda QRS y la
prolongación del intervalo sistólico se consideran indicativos de
cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
Si el voltaje del complejo QRS se reduce en un 30 % o se observa un
acortamiento fraccionado del 5 %, se recomienda suspender el
tratamiento.
El método óptimo para predecir una cardiomiopatía es la detección de la
disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
(LVEF), determinada por ultrasonido o cintigrafía de corazón. Debe
realizarse una determinación de LVEF antes del tratamiento y repetirse
después de cada dosis acumulativa de 100 mg/m² y en caso de signos de
insuficiencia cardiaca. En general, una dismunición absoluta del 10% o
una disminución por debajo de 50% en pacientes con un valor inicial de
LVEF normal es signo de deterioro de la función cardiaca. En estos
pacientes, la continuación del tratamiento con doxorubicina debe
evaluarse cuidadosamente.
Mielosupresión:
La incidencia tan elevada de supresión de la médula ósea obliga a una
vigilancia hematológica detenida. El riesgo de neutropenia es grande,
pero el de trombopenia y anemia, no tanto. El nadir se alcanza a los 1014 días del tratamiento. Los valores hematológicos suelen normalizarse
a los 21 días del tratamiento. El tratamiento con doxorubicina no se
debe iniciar ni continuar si el recuento de granulocitos
polimorfonucleares es menor de 2.000/mm3. Este límite se puede bajar
en las leucemias agudas, dependiendo de las circunstancias.
La mielosupresión intensa ocasiona hemorragia y sobreinfecciones y
constituye una indicación para reducir o suspender el tratamiento con
doxorubicina.
Dado el riesgo de inmunosupresión, se adoptarán medidas para evitar
las infecciones secundarias.
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Hiperuricemia:
Como sucede con otros preparados quimioterápicos anticancerosos,
existe cierto riesgo de hiperuricemia, con la consiguiente gota aguda o
nefropatía por uratos tras la lisis tumoral secundaria a pautas de
tratamiento que incluyen doxorubicina.
Alteraciones de la función hepática:
La doxorubicina se excreta sobre todo por el hígado, de modo que la
reducción de la función hepática o la insuficiencia de este órgano
podrían retrasar la eliminación y aumentar la toxicidad general. Por eso,
se recomienda efectuar pruebas de la función hepática (SGOT, SGPT,
fosfatasa alcalina y bilirrubina) antes y durante el tratamiento.
Hay que vigilar los valores de ácido úrico en sangre y asegurar una
ingestión suficiente de líquidos (con un mínimo diario de 3 l/m²). En
caso de necesidad, se puede administrar un inhibidor de la xantinaoxidasa (alopurinol).
Conviene que los varones y las mujeres adopten medidas
anticonceptivas eficaces durante y hasta por lo menos tres meses
después del tratamiento con doxorubicina.
Cambio del color de la orina:
Hay que advertir a los pacientes de que la doxorubicina puede conferirle
un color rojo a la orina, sobre todo a la primera muestra después del
tratamiento, aunque ello no supone ningún motivo de alarma.
Vía intravesical:
No debe intentarse el tratamiento intravesical de los pacientes con
tumores agresivos que invadan la pared vesical, infecciones urinarias o
estados inflamatorios de la vejiga.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
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Se recomienda cautela cuando se administre la doxorubicina después o
junto con otros preparados cardiotóxicos o anticancerosos (en particular,
mielotóxicos).
Los valores máximos de la doxorubicina, la semivida terminal y el
volumen de distribución se incrementan, en ocasiones, después de la
administración simultánea del verapamilo.
La doxorubicina puede exacerbar las cistitis hemorrágicas inducidas por
el tratamiento previo con ciclofosfamida.
La doxorubicina se metaboliza con rapidez y se elimina sobre todo por
el sistema biliar, de modo que la administración simultánea de
productos quimioterápicos con hepatotoxicidad conocida (p. ej.,
metotrexato) podría incrementar la toxicidad de la doxorubicina como
consecuencia de la menor eliminación hepática de este medicamento.
La ciclosporina en dosis altas y la doxorubicina incrementan los valores
séricos de ambas, con lo que se acentúa la mielotoxicidad y puede
ocurrir una inmunosupresión excesiva.
Los inhibidores del citocromo P-450 (p. ej., cimetidina y ranitidina)
también reducen, a veces, el metabolismo de la doxorubicina y pueden
aumentar sus efectos tóxicos. Los inductores de las enzimas del
citocromo P450 (p. ej., rifampicina y barbitúricos) estimulan, por su
parte, el metabolismo de la doxorubicina y pueden mermar su eficacia.
La doxorubicina potencia los efectos de la radioterapia y puede
ocasionar síntomas graves en la zona radiada, incluso si se administra
algún tiempo después de suspendida la radioterapia.
4.6
Embarazo y lactancia
Los estudios sobre la función reproductora de los animales demuestran
el poder teratógeno y embriotóxico de la doxorubicina (véase la sección
5.3). La doxorubicina pasa a la leche materna y no debe administrarse
durante el embarazo ni la lactancia (véase sección 4.3.).
La doxorubicina se excreta en la leche materna y no se recomienda, por
tanto, su uso en la lactancia.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Todo paciente que sufra algún efecto que modifique la capacidad de
conducción (somnolencia, náuseas o vómitos) no debe conducir
vehículos ni utilizar máquinas.
4.8
Reacciones adversas
Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: Muy
frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (≥
1/1.000, < 1/100), Raras (≥ 1/10.000,
1/1.000), Muy raras (
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1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los
datos disponibles).
Las reacciones adversas son muy frecuentes. Los efectos tóxicos que
limitan la dosis del tratamiento son la mielosupresión y la
cardiotoxicidad que se presentan en hasta > 10 % y 1-10% de los
pacientes respectivamente.
La doxorubicina puede potenciar la toxicidad de la radioterapia y de
otros tratamientos antineoplásicos (estreptozocina, metotrexato,
ciclofosfamida).
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y
pólipos):
Poco frecuentes: los pacientes pediátricos pueden tener mayor riesgo de
desarrollar una enfermedad neoplásica tardía, particularmente leucemia
mieloide aguda (LMA).
Raros: en raras ocasiones los enfermos tratados con doxorubicina junto
con otros antineoplásicos que lesionan el ADN presentan una leucemia
mieloide aguda secundaria, con o sin fase preleucémica. El período de
latencia en estos casos es breve (1-3 años).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy frecuentes: La mielosupresión se caracteriza por leucopenia,
anemia y trombopenia pasajeras que alcanzan el nadir a los 10-14 días
del tratamiento.
Trastornos oculares:
Raros: conjuntivitis, lagrimeo.
Trastornos endocrinos:
Frecuencia desconocida:
Pacientes pediátricos: en general, los regimenes de quimioterapia
intensiva pueden causar deterioro del crecimiento prepuberal y
disfunción endocrina. Doxorubicina puede contribuir al deterioro del
crecimiento prepuberal. No se han descrito efectos endocrinos aparentes
tardíos.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuentes – muy frecuentes: hiperuricemia.
Trastornos cardiacos:
Frecuentes – muy frecuentes: La toxicidad puede manifestarse como
arritmias, inmediatamente después de administrar el medicamento; las
alteraciones del ECG, incluido el aplanamiento de las ondas T y la
depresión del segmento S-T puede durar hasta dos semanas después de
su administración. Puede producirse pericarditis y miocarditis.
El riesgo de miocardiopatía se eleva de manera gradual con la dosis. No
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debe sobrepasarse una dosis acumulativa de 450-550 mg/m² pero
incluso dosis de 240 mg/m² pueden ocasionar una insuficiencia cardíaca
congestiva irreversible.
Las personas mayores de 70 años y las menores de 15 corren también
riesgo. Además, el tratamiento simultáneo previo con mitomicina C,
ciclofosfamida o dacarbazina puede potenciar la miocardiopatía
inducida por la doxorubicina (ver sección 4.4).
La cardiotoxicidad aparece, a veces, unas semanas o meses después de
suspender el tratamiento con doxorubicina. En los pacientes tratados
con doxorubicina, el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca persiste
a lo largo de la vida.
Trastornos vasculares :
Muy raros : se ha notificado tromboflebitis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy raros: se han notificado algunos casos de toxicidad pulmonar
(taquipnea, disnea/efusión pleural, bronquiolitis obliterante con
neumonía organizativa, granulomatosis broncocéntrica/drepresión
respitratoria potencialmente mortal, síndrome postneumonectomía,
neumonitis intersticial, neumonitis por radiación, embolismo pulmonar).
En caso de tratamiento citostático de combinación (combinaciones de
gemcitabina, bleomicina, taxanos o rituximab) con o sin radioterapia
mediastinal, así como en pacientes predispuestos, debe considerarse la
posibilidad de toxicidad pulmonar.
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: náuseas, vómitos, mucositis (del tipo de la estomatitis y
la proctitis) y diarrea pueden suceder entre 5 y 10 días después del
tratamiento. La lesión del tubo digestivo puede causar, en ocasiones,
ulceración, hemorragia y perforación.
La mucositis comienza, de ordinario, con una sensación de ardor en la
boca y en faringe de 5 a 10 días después del tratamiento y, a veces,
progresa hasta la ulceración con el riesgo de infección secundaria. La
mucositis afecta, en ocasiones, a la vagina, el recto y el esófago.
Trastornos hepatobiliares:
Frecuentes: se han descrito casos de aumentos ligeros y transitorios de
las enzimas hepáticas. La irradiación concomitante del hígado puede
comportar una hepatotoxicidad grave que incluso progresa a la cirrosis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes: la mayoría de los pacientes experimenta una alopecia
reversible, así como hiperpigmentación del lecho ungueal, surcos en la
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piel y onicólisis. La doxorubicina es muy irritante y su extravasación en
el lugar de perfusión puede provocar dolor local, irritación, inflamación,
tromboflebitis o incluso ulceración y necrosis graves de la piel.
De manera ocasional se han comunicado reacciones de hipersensibilidad
en la piel (exantema, prurito, urticaria, angioedema, fiebre y anafilaxia).
La doxorubicina influye y potencia las reacciones hísticas normales a la
radiación. Además, pueden ocurrir reacciones tardías (“recuerdo”) si se
administra la doxorubicina algún tiempo después de la radiación.
Trastornos renales y urinarios:
Frecuentes: la administración intravesical se acompaña, en algunas
circunstancias, de estas reacciones adversas: hematuria, irritación
vesical y uretral, estranguria y poliuria. Estas reacciones suelen tener
una intensidad moderada y una duración corta. La doxorubicina por vía
intravesical determina, a veces, una cistitis hemorrágica que reduce la
capacidad vesical. Doxorubicina puede conferirle coloración roja a la
orina.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Raros: conjuntivitis, lagrimeo.
Si se inyecta de forma muy rápida, la doxorubicina induce a veces
rubefacción facial.
Se han descrito tromboflebitis y conjuntivitis.
4.9
Sobredosis
Los síntomas de la sobredosis consisten, por lo común, en una
exageración o ampliación de los efectos farmacológicos. Se han descrito
casos de muerte tras aplicar dosis únicas de 250 mg y 500 mg de
doxorubicina. A veces, se produce una degeneración aguda del
miocardio en 24 horas. También la supresión intensa alcanza un
máximo a los 10-15 días de la administración de la doxorubicina. Se
conocen casos de insuficiencia cardíaca hasta seis meses después de
aplicar una sobredosis.
Si ocurre una sobredosis, se adoptarán las medidas sintomáticas de
sostén.
En cuanto sea posible se emprenderán las medidas pertinentes, como la
administración de glucósidos cardíacos y diuréticos.
A veces, se precisa tratamiento de la posible hemorragia y de las
infecciones causadas por la mielo- o la inmunosupresión graves. Otras
veces se precisan transfusiones de sangre y cuidados de enfermería
especiales (“barrera invertida”).
La hemodiálisis carece de utilidad puesto que la doxorubicina suele
excretarse por el árbol biliar y por el intestino.
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5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Clasificación farmacoterapéutica: L01D B01
Se sabe que la doxorubicina posee actividad antineoplásica en algunos
modelos animales y resulta eficaz en el ser humano pero todavía no
existe ningún consenso sobre el modo en que la doxorubicina y otras
antraciclinas ejercen su actividad antitumoral. Se han propuesto tres
mecanismos bioquímicos fundamentales: intercalación en el ADN,
unión a la membrana y activación metabólica por vía de la reducción
química.
La aparición de resistencia constituye una causa muy importante de
fracaso de la doxorubicina y de otras antraciclinas. Para eludir la
resistencia celular a la doxorubicina se ha propuesto el uso de
antagonistas del calcio como el verapamilo, puesto que el objetivo
principal es la membrana celular; el verapamilo inhibe el canal lento de
transporte del calcio y puede mejorar la captación celular de la
doxorubicina. Chang y cols. demostraron en 1989 que la citotoxicidad
de la doxorubicina se potencia con la administración in vitro de
verapamilo en tres líneas celulares de cáncer pancreático.
Asimismo, examinaron la posible utilidad del principal metabolito
reducido, doxorrubicinol, que se observa en el plasma humano y
concluyeron que no interviene en la acumulación/retención
intracelulares de la doxorubicina. Hay que señalar que la asociación de
doxorubicina y verapamilo se asocia con efectos tóxicos graves para los
animales de experimentación. (Sridhar y cols., 1992).
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La administración intravenosa de doxorubicina se sigue de una eliminación
plasmática rápida (t½ = 10 min.) y de una importante unión a los tejidos. La
semivida terminal se aproxima a las 30 horas.
La doxorubicina se metaboliza sobre todo hacia doxorrubicinol y, en menor
medida, hacia su aglucona y se conjuga con los ácidos glucurónico y sulfúrico.
La excreción biliar y fecal constituye la vía principal de eliminación. Cerca del
10 % de la dosis se elimina por el riñón. La unión de la doxorubicina a las
proteínas del plasma oscila entre 50 y 85 % y el volumen de distribución es de
800 a 3.500 L/m².
La doxorubicina no se absorbe después de su administración oral ni atraviesa
la barrera hematoencefálica.
Las alteraciones de la función hepática pueden reducir la eliminación de la
doxorubicina y de sus metabolitos.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
La DL50 después de la inyección intravenosa única en embolada de
doxorubicina a las ratas, ratones y conejos representa 12,6, 9,4 y
6 mg/kg respectivamente.
Las ratas viejas y jóvenes tratadas con dosis intravenosas únicas de 2,5 y
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5 mg/kg, respectivamente, experimentaron una reducción del peso
corporal y de la supervivencia.
Según los datos obtenidos en animales, la toxicidad es mayor en las
ratas viejas.
Como cabe esperar por su interacción con el ADN y las propiedades
citotóxicas, la doxorubicina es una sustancia mutágena que provoca
daño cromosómico in vitro de los linfocitos humanos; además, resulta
cancerígena para los animales. Este compuesto también posee poder
teratógeno y embriocida. Pese a que el tratamiento i.v. e i.p. de ratones y
ratas, con dosis de hasta 1 mg/kg entre el 7° y 13º día de gestación, no
se asoció con ningún signo de teratogenia, la dosis mayor de 2 mg/kg
por vía i.p. administrada durante más tiempo causó una atresia del
esófago y del intestino y malformaciones cardiovasculares. Las ratonas
tratadas con dosis de hasta 0,6 mg/kg por vía i.v. durante los días 16 a
18 sufrieron abortos pero no presentaron anomalías fetales. Las ratas
que recibieron 1 o 1,5 mg/kg de doxorubicina durante los días 6 a 9 o 10
a 12 experimentaron lesiones renales después del nacimiento.
El examen microscópico del corazón de los pacientes muestra signos de
miocardiopatía grave y diversas alteraciones; la mayoría de ellas se ha
reproducido en los modelos animales del ratón, rata, conejo, perro y
mono; la génesis y la naturaleza de las lesiones de la rata y del conejo se
asemejan mucho a las del ser humano, si bien las ratas manifiestan la
miocardiopatía con una dosis total más baja que los conejos. La
patogenia resulta difícil de conocer puesto que se han observado
muchos efectos bioquímicos complejos dentro del corazón.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Ácido clorhídrico (para ajustar pH)
cloruro sódico
agua para inyectables.
6.2
Incompatibilidades
Debe evitarse el contacto con cualquier solución de pH alcalino, porque
puede provocar una hidrólisis del medicamento. La doxorubicina no
debe mezclarse con la heparina ni con el 5-fluorouracilo, porque
precipita; tampoco se recomienda mezclarla con ningún otro
medicamento.
6.3
Período de validez
Medicamento envasado para la venta: 2 años.
Extraiga la solución del vial inmediatamente antes del uso.
Después de la dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física de la
solución diluida durante 24 horas a 2ºC - 8ºC.
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Durante el uso: desde el punto de vista microbiológico, el producto debería
usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de
conservación y las condiciones previas de uso son responsabilidad del usuario
y normalmente no deberían exceder de 24 horas a 2 - 8ºC, a menos que se haya
efectuado la dilución en condiciones asépticas controladas y validadas.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). Conservar el vial en el embalaje
exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver
sección 6.3.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Viales de vidrio de tipo I de la F. Eur. con tapones de goma
clorobutílica gris cubiertos de teflón y cápsula de aluminio. Los viales
están envasados en una caja de cartón.
Tamaños del envase:
Vial de 5 ml: 10 mg de doxorubicina hidrocloruro.
Vial de 25 ml: 50 mg de doxorubicina hidrocloruro.
Vial de 50ml: 100 mg de doxorubicina hidrocloruro.
Vial de 100 ml: 200 mg de doxorubicina hidrocloruro.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de
envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Para un solo uso.
Observe las directrices de manipulación de los fármacos citotóxicos.
Las recomendaciones de protección que siguen se deben a la naturaleza
tóxica de esta sustancia:
- El personal que manipule este medicamento debe conocer las
técnicas adecuadas para ello.
- Las mujeres embarazadas no deben trabajar con este medicamento.
- Las personas que manipulen doxorubicina llevarán una indumentaria
protectora: gafas, bata y guantes y mascarilla desechables.
- Todos los artículos que se utilicen para la administración o la
limpieza, incluidos los guantes, se introducirán en bolsas para la
eliminación de los residuos de alto riesgo, que se incinerarán con
temperaturas elevadas (700°C).
En caso de contacto accidental del medicamento con la piel o con la
mucosa ocular, se aplicará tratamiento inmediato consistente en un
lavado abundante con agua, o con agua y jabón, o con una solución de
bicarbonato sódico y se solicitará la atención médica.
Las salpicaduras o derrames se tratarán con una disolución de
hipoclorito sódico diluida (se dispone de una solución comercial de
clorito al 1%), preferiblemente mediante inmersión nocturna y aclarado
posterior con agua.
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POLÍTICA SOCIAL
E IGUALDAD
Agencia española de
medicamentos y
productos sanitarios
Todos los materiales de limpieza se desecharán como se ha indicado más
arriba.
Las soluciones recomendadas para la perfusión son la solución de cloruro
sódico al 0,9% para perfusión intravenosa (p/v), la solución de glucosa al 5%
para infusión intravenosa (p/v) o la solución glucosalina para perfusión
intravenosa (véase sección 4.2.).
Debido a las distintas pautas de administración conocidas, se recomienda que
este medicamento se utilice siempre bajo la guía de una persona
experimentada en el tratamiento citotóxico.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor,
Avda. Osa Mayor nº 4
28023 (Aravaca) Madrid
España
8.
NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
65.416
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Junio 2003
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Texto revisado: enero 2009
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