FICHA TÉCNICA DOXORUBICINA TEVA 2 mg/ml CONCENTRADO
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Doxorubicina Teva 2mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 2 mg de hidrocloruro de doxorubicina 5 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 10 mg de hidrocloruro de doxorubicina 10 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 20 mg de hidrocloruro de doxorubicina 25 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 50 mg de hidrocloruro de doxorubicina 100 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 200 mg de hidrocloruro de doxorubicina Excipientes: 1 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 3,54 mg de sodio 5 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 17,7 mg de sodio 10 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 35,4 mg de sodio 25 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 88,5 mg de sodio 100 ml de Doxorubicina Teva 2 mg/ml contiene 354,1 mg de sodio Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión Solución transparente, de color rojo. pH= 2,7-3,3 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas - Cáncer de mama Tratamiento adyuvante y neoadyuvante de osteosarcoma Sarcoma avanzado de tejidos blandos en adultos Carcinoma pulmonar de células microcíticas (SCLC) Linfoma de Hodgkin Linfoma No-Hodgkin altamente maligno Tratamiento de inducción y consolidación de leucemia linfática aguda Leucemia mieloide aguda Mieloma múltiple avanzado Carcinoma endometrial recurrente o avanzado Cáncer de tiroides papilar/folicular avanzado o recidivante Cáncer de tiroides anaplásico Tratamiento sistémico de carcinoma de vejiga local avanzado o metastásico Profilaxis intravesical de recurrencia de carcinoma de vejiga superficial tras resección transuretral Carcinoma recurrente de ovario Tumor de Wilms (en estadío II en variante altamente maligno, en todos los estadíos avanzados [III-IV]) Neuroblastoma avanzado. CORREO ELECTRÓNICO [email protected] Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima) C/ CAMPEZO, 1 – EDIFICIO 8 28022 MADRID Doxorubicina se usa frecuentemente en regímenes poliquimioterápicos con otros citotóxicos. 4.2 Posología y forma de administración La administración de Doxorubicina Teva deberá ser realizada bajo la supervisión de médicos con experiencia en la utilización de terapia citotóxica. Además, los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente y con frecuencia durante el tratamiento. Debido al riesgo frecuente de miocardiopatía letal, deberán evaluarse los riesgos y beneficios de cada paciente antes de cada administración. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda medir la función hepática mediante análisis convencionales como AST, ALT, ALP y bilirrubina, así como medir la función renal (ver sección 4.4). Para evaluar el estado del corazón del paciente deberá realizarse un análisis de (FEVI) por medio de ultrasonido o escintigrafía del corazón. Este control deberá realizarse antes de iniciar el tratamiento y después de cada dosis acumulativa de aproximadamente 100 mg/m2 (ver sección 4.4). La administración intravenosa (i.v.) de doxorubicina debe realizarse con enorme cuidado y es aconsejable administrar el medicamento mediante tubo de flujo uniforme con solución salina intravenosa o con glucosa al 5% durante 3-5 minutos. Este método minimiza el riesgo de desarrollo de trombosis y extravasación perivenosa que produce celulitis grave, vesicación y necrosis tisular. La doxorubicina puede administrarse por vía intravenosa en bolo durante unos minutos, como perfusión corta de hasta una hora o como perfusión continua de hasta 96 horas. No se recomienda una inyección intravenosa directa debido al riesgo de extravasación, que se puede producir incluso con retorno venoso adecuado por aspiración por aguja. Doxorubicina no deberá administrarse por vía intramuscular, subcutánea, oral o intratecal. Administración por vía intravenosa: Normalmente la dosis se calcula según el área de superficie corporal (mg/m2). La pauta de dosificación para la administración de doxorubicina puede variar de acuerdo con la indicación (tumores sólidos o leucemia aguda) y de acuerdo con su uso dentro de un régimen específico de tratamiento (como fármaco único o en combinación con otros fármacos citotóxicos o como parte de procedimientos multidisciplinarios que incluyen poliquimioterapia, cirugía, y radioterapia y tratamiento hormonal). Monoterapia: La dosis recomendada es de 60-75 mg/m2 de superficie corporal, administrados por vía intravenosa, como dosis única o dividida en dosis en 2-3 días consecutivos a intervalos de 21 días. El esquema de dosificación y las dosis pueden ajustarse de acuerdo al protocolo. Referirse a los protocolos actuales para la información exacta sobre la posología. Tratamiento de combinación: Si se administra Doxorubicina Teva en combinación con otros citostáticos, la dosis deberá reducirse a 30-60 mg/m2 cada 3 a 4 semanas. Dosis máxima acumulativa: La dosis máxima total no deberá exceder de 450-550 mg/m2 de superficie corporal (incluyendo el uso de fármacos relacionados como danorubicina). Los pacientes con enfermedad cardiaca concomitante que están recibiendo radioterapia cardiaca y/o del mediastino, los pacientes previamente tratados con agentes alquilantes, y pacientes de alto riesgo (por ej. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios pacientes con hipertensión arterial durante más de 5 años, con lesión previa cardiaca coronaria, valvular o del miocardio, o edad superior a 70 años) no deberán exceder una dosis máxima total de 400 mg/m2 de superficie corporal y deberá monitorizarse la función cardiaca de estos pacientes (ver sección 4.4). Poblaciones especiales: Pacientes inmunodeprimidos: En caso de inmunosupresión la dosis deberá reducirse, una dosis alternativa es 15-20 mg/m2 de superficie corporal por semana. Pacientes con alteración de la función hepática: En caso de que la función hepática esté disminuida, la pauta de dosificación deberá reducirse de acuerdo a la tabla siguiente: Bilirrubina sérica 20-50 μmol/L > 50-85 μmol/L > 85 μmol/L Dosis recomendada ½ dosis normal ¼ dosis normal Interrupción del tratamiento Pacientes con alteración de la función renal: En el caso de pacientes con insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular menor de 10 ml/min), solo deberá administrarse un 75% de la dosis planificada. Pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca: Para los pacientes con aumento de riesgo de toxicidad cardiaca deberá considerarse un tratamiento de una dosis única en perfusión continua de 24 horas, mejor que una inyección. De este modo, la toxicidad cardiaca puede ser menos frecuente, sin reducción de la eficacia terapéutica. En estos pacientes, deberá medirse la fracción de eyección antes de cada ciclo. Los pacientes con reserva medular reducida que no está relacionada con la implicación de la médula ósea en la enfermedad: Se pueden reducir las pautas de dosificación en pacientes tratados previamente con agentes mielosupresores. Su reserva medular puede ser insuficiente. Población de edad avanzada: Las pautas de dosificación pueden reducirse en ancianos. Población pediátrica: Debido al riesgo sustancial de cardiotoxicidad inducida por doxorubicina durante la infancia deberán aplicarse determinadas dosis máximas acumulativas que dependen de la edad del paciente. En niños (menores de 12 años de edad) se considera normalmente una dosis máxima acumulada de 300 mg/m2, mientras que en adolescentes (mayores de 12 años de edad) la dosis máxima acumulativa se establece en 450 mg/m2. Para bebés, las dosis máximas acumulativas todavía no están determinadas, pero se considera una tolerabilidad incluso menor. Deberá reducirse la pauta posológica para niños, ya que existe una aumento de riesgo de toxicidad cardiaca, especialmente retardada. Deberá prevenirse la mielotoxicidad, con nadir entre los 10 y 14 días después del tratamiento. Referirse a los protocolos actuales de tratamiento y la bibliografía especializada. Nota: La posología de Doxorubicina S-liposomial y la doxorubicina (convencional) son diferentes. No se pueden intercambiar las dos formulaciones. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Administración por vía intravesical: Hidrocloruro de doxorubicina puede administrarse por instilación intravesical en el tratamiento de cáncer de vejiga superficial o para prevenir recaídas después de una resección transuretral (RTU). La dosis recomendada para tratamiento intravesical de cáncer de vejiga superficial es 30-50 mg en 25-50 ml de solución salina por instilación. La concentración óptima es alrededor de 1 mg/ml. La solución debe permanecer en la vejiga durante 1-2 horas. Durante este periodo el paciente debe girarse 90º cada 15 minutos. Para evitar que se produzca una dilución indebida con la orina, deberá indicarse al paciente que no beba líquidos en las 12 horas anteriores a la instilación (esto deberá reducir la producción de orina a unos 50 ml/h). La instilación puede repetirse con un intervalo de 1 semana a 1 mes, dependiendo de si el tratamiento es terapéutico o profiláctico. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a doxorubicina, a otras antraciclinas o antracenodionas o a alguno de los excipientes. Contraindicaciones por administración por vía intravenosa: - mielosupresión marcada persistente y/o estomatitis grave inducida por tratamiento citotóxico y/o radioterapia previo (incluyendo pacientes con alto riesgo de hemorragia) - infección sistémica aguda - alteración hepática grave - arritmias graves, alteración cardiaca, infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio anterior, enfermedad cardiaca inflamatoria aguda - tratamientos anteriores con dosis acumulativas máximas de antraciclinas - periodo de lactancia. Contraindicaciones por administración por vía intravesical: - tumores invasivos que han penetrado en la vejiga (por debajo de T1) - infecciones en el tracto urinario - inflamación de la vejiga - problemas con la cateterización - hematuria - periodo de lactancia. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias generales La administración de doxorubicina deberá ser realizada bajo la supervisión de médicos con experiencia en la utilización de terapia citotóxica. Además, los pacientes deberán ser monitorizados minuciosamente y con frecuencia durante el tratamiento. Deberá realizarse un control cuidadoso por posibles complicaciones clínicas, especialmente en pacientes ancianos, pacientes con enfermedad cardiaca previa, o con supresión de la médula ósea, o pacientes tratados previamente con antraciclinas o tratados con radioterapia en el mediastino. Antes o durante el tratamiento con doxorubicina se recomiendan los siguientes controles (la frecuencia con que se realicen estos controles dependerá del estado general del paciente, la dosis y la medicación concomitante que se administre): - radiografías de los pulmones y tórax y ECG - control regular de la función cardiaca (FSVI por ejemplo, ECG, CGU y MUGA) - inspección de la cavidad oral y faringe por si aparecieran cambios en la mucosa MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios - análisis de sangre: hematocrito, plaquetas, recuento diferencial de glóbulos blancos, SGPT, SGOT, LDH, bilirrubina, ácido úrico. La doxorubicina no debe administrarse por vía intramuscular, subcutánea, oral o intratecal. Deberá informarse al paciente que la orina puede ser rojiza después de la administración. Con frecuencia, las náuseas, vómitos y mucositis son extremadamente intensas y deberán tratarse adecuadamente. Cardiotoxiciad: Cuando se excede la dosis máxima acumulativa total (adultos 550 mg/m2 de superficie corporal, en caso de radioterapia previa de tórax o durante el tratamiento concomitante con agentes alquilantes 400 mg/m2 de superficie corporal), la frecuencia de miocardiopatía inducida por antraciclinas aumenta rápidamente incluso sin factores de riesgo previos. Sin embargo, en casos aislados, se observó cardiotoxicidad a dosis totales mucho más bajas. Después de una dosis acumulativa total de 550 mg/m2de superficie corporal, los pacientes presentan, por ejemplo, un riesgo de alrededor del 5% de desarrollar insuficiencia cardiaca grave. Deberá considerarse la dosis acumulativa cuando el medicamento se utilice en niños que toleran dosis totales de menor tiempo de vida y en los que la radioterapia adicional, edad joven al principio del tratamiento y los tratamientos concomitantes agresivos dan lugar a un riesgo particularmente elevado de toxicidad cardiaca con disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca y/o arritmia con peligro para la vida y que desarrollan de forma tardía. Las niñas, en comparación con los niños, parecen particularmente más predispuestas a desarrollar cardiotoxicidad retardada después del tratamiento con doxorubicina. Se aconseja especial precaución en niños menores de 2 años y en pacientes sometidos a tratamientos cardiológicos previos (enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca) así como en relación cronológica con tratamientos hipertérmicos. La función cardiaca deberá monitorizarse antes, durante y después de la quimioterapia con doxorubicina por medio de pruebas de ECG, ECO y MUGA. Mielosupresión: Si existe mielosupresión grave, no deberá utilizarse doxorubicina; es necesaria una reducción de dosis o retrasar la administración. Deberá tenerse precaución para asegurarse de que una infección grave y/o un episodio de hemorragia puedan tratarse rápidamente y con eficacia. Las infecciones existentes deberán tratarse antes de iniciarse un tratamiento con doxorubicina. Trastornos gastrointestinales: Se recomienda una profilaxis antiemética. Nota: Doxorubicina no deberá utilizarse en presencia e inflamaciones, ulceraciones o diarrea. Control de los valores sanguíneos: Antes de cada ciclo de tratamiento deberá realizarse un recuento diferencial total de células blancas, eritrocitos y trombocitos. La supresión de la médula ósea inducida por hidrocloruro de doxorubicina, que afecta principalmente a los leucocitos, requiere un control hematológico cuidadoso ya que una mielosupresión grave puede producir sobreinfecciones y hemorragias. Puede aparecer leucopenia grave con dosis recomendadas para el tratamiento de tumores sólidos (se espera un número de leucocitos de 1000/mm3 o menor durante un tratamiento con dosis completa de hidrocloruro de doxorubicina). La leucopenia es más pronunciada 10-14 días después del tratamiento y los leucocitos vuelven a la normalidad en la mayoría de los casos el día 21. Si los granulocitos polinucleares son menos de 2000/mm3 el tratamiento no podrá iniciarse ni continuarse. Este valor puede ajustarse a niveles más bajos en el tratamiento de leucemia aguda, dependiendo de las circunstancias. Además se requiere exámenes MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios hematológicos regulares debido al riesgo de leucemia secundaria después de un tratamiento con agentes oncolíticos. Puede producirse una remisión de la leucemia aguda si se diagnostica en fase temprana y se trata con las pautas quimioterapéuticas apropiadas. Control de la función cardiaca: Existe un riesgo conocido de desarrollo de miocardiopatía inducida por antraciclinas y dependiente de las dosis acumulativas. Por lo tanto no debe excederse de una dosis acumulativa de 450-550 mg/m2. Con dosis superiores, el riesgo de desarrollo de insuficiencia cardiaca aumenta considerablemente. La cardiotoxicidad inducida por la doxorubicina normalmente se produce durante el tratamiento o durante los dos meses posteriores s la finalización del tratamiento, aunque se han notificado complicaciones tardías (desde meses hasta años después del tratamiento). Deberá por tanto, evaluarse la función cardiaca antes de iniciar el tratamiento y llevar a cabo un control minucioso durante todo el tratamiento. Se recomienda una electrocardiografía antes y después de cada ciclo de tratamiento. Los cambios en el ECG tales como depresión u onda T negativa, descenso en el segmento-ST o arritmias son normalmente signos de un efecto tóxico agudo pero transitorio (reversible) y no se considera indicativo para la suspensión del tratamiento con doxorubicina. Sin embargo, una reducción en la amplitud de la onda QRS y una prolongación del intervalo de tiempo sistólico se consideran más indicativos de toxicidad cardiaca inducida por antraciclinas. La mejor señal para predecir la miocardiopatía es una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), determinada por ultrasonidos o escintigrafía cardiaca. Deberán realizarse evaluaciones FEVI antes del tratamiento y repetirse después de cada dosis acumulativa de 100 mg/m2, y signos clínicos de insuficiencia cardiaca. Como norma, un descenso absoluto ≥ 10% o un descenso inferior al 50%, en pacientes con valores FEVI normales al inicio, es signo de alteración de la función cardiaca. En estos casos, debe evaluarse minuciosamente el tratamiento continuo con doxorubicina. El riesgo de cardiotoxicidad puede aumentar en pacientes sometidos previamente a radioterapia sobre el pericardio del mediastino, en pacientes tratados previamente con otras antraciclinas y/o antracenodionas, en pacientes mayores de 70 o menores de 15 años, o en pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas. Para la administración de la dosis total de doxorubicina a cada paciente deberá tenerse en cuenta cualquier tratamiento concomitante o previo con otros agentes potencialmente cardiotóxicos tales como altas dosis de ciclofosfamida intravenosa, radiación del mediastino o compuestos de tipo antraciclina como daunorubicina. Se han notificado arritmias agudas graves durante o a las pocas horas posteriores a la administración de doxorubicina. Los síntomas cardiacos también se pueden manifestar durante el embarazo en mujeres tratadas con doxorubicina en el pasado (hasta 20 años), incluso si no tuvieron efectos adversos cardiacos anteriormente. Se han notificado casos de insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar. Las mujeres tratadas con doxorubicina en el pasado y que se han quedado embarazadas deberán ser controladas por si aparecen efectos adversos cardiacos. Ver también la sección 4.8. Control de la función hepática: La principal vía de eliminación de doxorubicina es el sistema hepatobiliar. Si la función hepática está alterada o la secreción biliar obstruida, la eliminación del medicamento puede prolongarse con una consecuente toxicidad general. Se recomienda un control de la función hepática con análisis convencionales como AST, ALT, ALP y bilirrubina antes de iniciar y durante el tratamiento ya que puede ser necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.2). En pacientes con insuficiencia hepática grave deberá evaluarse el riesgo-beneficio del tratamiento con doxorubicina antes de la administración. En pacientes sometidos previamente a radioterapia del mediastino se ha notificado hepatotoxicidad grave, algunas veces letal. Deberá evaluarse la bilirrubina sérica total antes y durante el tratamiento con doxorubicina. Control de las concentraciones séricas de ácido úrico: MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios El ácido úrico puede aumentar durante el tratamiento. En caso de hiperuricemia deberá iniciarse un tratamiento hiperuricémico. Deberán monitorizarse los niveles de ácido úrico en sangre; deberá ingerirse una cantidad suficiente de líquido (un mínimo diario de 3 l/m2). Si es necesario puede administrarse un inhibidor de la xantinaoxidasa (alopurinol). En pacientes con insuficiencia renal grave puede se necesaria una reducciónde dosis (ver sección 4.2). Combinación con otras quimioterapias anticancerosas: Doxorubicina Teva puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerosas (ver sección 4.5). La doxorubicina potencia la toxicidad inducida por radiación en músculo cardiaco, mucosa, piel e hígado. Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad: En ensayos in vitro e in vivo la doxorubicina demostró ser genotóxica y mutagénica. En mujeres, la doxorubicina puede producir infertilidad durante el periodo de administración del medicamento. La doxorubicina puede producir amenorrea. La ovulación y la menstruación suelen reaparecer después de terminar la terapia, aunque puede aparecer una menopausia prematura. La doxorubicina es mutagénica y puede inducir daño cromosómico en espermatozoides humanos. La oligospermia o la azoospermia pueden ser permanentes; sin embargo, se ha notificado que el recuento de esperma regresa a los valores de normospermia en algunos casos. Esto puede suceder varios años después de finalizar la terapia. Los hombres que reciben tratamiento con doxorubicina deberían usar métodos anticonceptivos efectivos. Se aconseja a los hombres tratados con doxorubicina no concebir un hijo durante y hasta 6 meses después del tratamiento y que pidan consejo sobre la crioconservación (o criopreservación) del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de esterilidad reversible por el tratamiento con doxorubicina. Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante y hasta 6 meses después del embarazo. Extravasación: Una sensación de hormigueo o de ardor en el lugar de la administración pueden ser signos de una extravasación leve. La extravasación produce necrosis tisular grave y progresiva. Si se sospecha o se produce extravasación, deberá interrumpirse la inyección y reiniciarse en un vaso sanguíneo diferente. Refrescar la zona durante 24 horas puede reducir el malestar. Deberá controlarse minuciosamente al paciente durante varias semanas. Pueden ser necesaria cirugía. Vacunas: No se recomiendan las vacunas (ver sección 4.5). Durante el tratamiento con doxorubicina los pacientes deben evitar el contacto con personas vacunadas recientemente de polio. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La cardiotoxicidad por doxorubicina se potencia con el uso anterior o simultáneo de otras antraciclinas, u otros medicamentos potencialmente cardiotóxicos (por ejemplo 5-fluorouracilo, ciclofosfamida o paclitaxel) o con productos que afectan la función cardiaca (como antagonistas del calcio). Cuando se utiliza doxorubicina junto con los agentes mencionados, deberá controlarse minuciosamente la función cardiaca. El uso de trastuzumab en combinación con antraciclinas (como doxorubicina) se asocia con alto riesgo cardiotóxico. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Si es posible, los médicos deben evitar los tratamientos con antraciclinas hasta 24 semanas después de interrumpir el tratamiento con trastuzumab. Si se utilizan las antraciclinas, la función cardiaca del paciente debe controlarse minuciosamente. El uso concomitante de antraciclinas y trastuzumab deberá restringirse a ensayos clínicos muy controlados con monitorización cardiaca. Los pacientes que han recibido antraciclinas previamente presentan además riesgo de cardiotoxicidad por el tratamiento con trastuzumab, aunque el riesgo es menor que con el uso concomitante de trastuzumab y antraciclinas. El tratamiento previo con fármacos que afectan a la función de la médula ósea (por ejemplo agentes citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, fenitoina, derivados de amidopirina, antiretrovirales) pueden producir alteraciones hematopoyéticas graves. La pauta posológica de doxorubicina tiene que cambiarse si es necesario. Los efectos tóxicos del tratamiento de doxorubicina pueden aumentar en combinación con otros citostáticos (por ejemplo citarabina, cisplatino, ciclofosfamida). La hepatotoxicidad de doxorubicina puede potenciarse con otros tratamientos hepatotóxicos (por ejemplo 6-mercaptopurina). Hidrocloruro de doxorubicina en combinación con ciclosporina puede requerir un ajuste de dosis. Con la administración concomitante de ciclosporina el aclaramiento de doxorubicina se reducce aproximadamente un 50%. El AUC de doxorubicina aumenta en un 55% y el AUC de doxorubicinol en 350%. Con esta combinación se sugiere un 40% de reducción de dosis de doxorubicina. La ciclosporina inhibe, de forma similar al verapamilo, tanto CYP3A4 como P-glicoproteína, lo que puede explicar la interacción y el consecuente aumento de efectos adversos. Los inhibidores del citocromo P-450 (por ejemplo cimetidina) además reducen el aclaramiento plasmático y aumentan el AUC de doxorubicina, posiblemente por mecanismos similares a los sugeridos para ciclosporina, y pueden por tanto aumentar los efectos adversos. A la inversa, los inductores del citocromo P-450 (por ejemplo fenobarbital y rifampicina) descienden los niveles en plasma de Doxorubicina y pueden por tanto disminuir la eficacia. Doxorubicina es un agente radiosensibilizante potente (“radiosensibilizador”), y un fenómeno de recuerdo inducido por él puede ser peligroso para la vida. Cualquier radiación precedente, concomitante o posterior al tratamiento puede aumentar la cardiotoxicidad o hepatotoxicidad de doxorubicina. Esto afecta además a tratamientos concomitantes con fármacos cardiotóxicos o hepatotóxicos. Si se administra un tratamiento con doxorubicina a continuación de un tratamiento con ciclofosfamida, no solo puede aumentar la cardiotoxicidad, sino que también puede agravar una cistitis hemorrágica. Si se administra paclitaxel antes de doxorubicina, puede producirse un aumento de la concentración plasmática de doxorubicina y/o sus metabolitos. Existen datos que sugieren que este efecto es menor si se administra la antraciclina antes de paclitaxel. El tratamiento con doxorubicina puede aumentar el ácido úrico sérico, por tanto puede ser necesario un ajuste de dosis de agentes que disminuyen el ácido úrico. Doxorubicina puede reducir la biodisponibiildad oral de digoxina. La absorción de medicamentos antiepilépticos (por ejemplo carbamacepina, fenitoina, valproato) disminuye con el uso concomitante de Doxorubicina. Durante el tratamiento con hidrocloruro de doxorubicina los pacientes no deben vacunarse de forma activa y además deben evitar el contacto con personas vacunadas recientemente de polio. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios La doxorubicina se une a heparina y 5-fluorouracilo. Por tanto es posible la precipitación y pérdida de acción de ambas sustancias. Ver sección 6.2 para más información. 4.6. Embarazo y lactancia Embarazo Doxorubicina no debe administrarse durante el embarazo. En general los citostáticos solo deberán administrarse durante el embarazo bajo estricta indicación, y si el beneficio para la madre es mayor que los posibles riesgos para el feto. En estudios animales, la doxorubicina ha mostrado efectos embrio-, fetoy teratogénicos (ver sección 5.3). Los hombres y mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 6 meses después del tratamiento. Lactancia: Se ha notificado que la doxorubicina se excreta en leche humana. No puede excluirse el riesgo para el lactante. Dado que el uso durante la lactancia está contraindicado, deberá interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con doxorubicina (ver sección 4.3). 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, como las náuseas y vómitos son frecuentes, se aconseja a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas. 4.8. Reacciones adversas El tratamiento con doxorubicina causa reacciones adversas con frecuencia, y algunos de estos efectos son lo bastante graves como para requerir la monitorización minuciosa del paciente. La frecuencia y tipo de efectos adversos dependen de la velocidad de administración y la pauta posológica. La depresión de la médula ósea es un efecto adverso agudo limitante de dosis, pero la mayoría de las veces es transitorio. Las consecuencias de la toxicidad sobre la médula ósea/hematológica de la doxorubicina pueden ser fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragias, hipoxia o muerte tisular. Se observan náuseas y vómitos así como alopecia en casi todos los pacientes. La administración intravesical puede producir las siguientes reacciones adversas: hematuria, irritación vesical y uretral, estranguria y polaquiuria. Normalmente estas reacciones son de gravedad moderada y de duración corta. La administración intravesical de doxorubicina puede producir algunas veces cistitis hemorrágica, lo que puede producir una disminución de la capacidad de la vejiga. La extravasación puede producir celulitis grave, vesicación, tromboflebitis, linfangitis y necrosis tisular local que puede requerir medidas quirúrgicas (incluyendo injertos de la piel). Las reacciones adversas se relacionan a continuación, por clasificación por órganos y frecuencia absoluta (todos son efectos notificados). Las frecuencias se han definido como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos cardiacos Muy frecuentes: Cardiotoxicidad MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Frecuentes: Miocardiopatía congestiva (dilatada) con peligro para la vida (después de dosis acumulativa de 550 mg/m2). Taquicardia sinusal, taquicardia ventricular, taquiarritmia, extrasístoles ventriculares y supraventriculares, bradicardia, arritmia. Reducción asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Muy raras: Cambios inespecíficos en el ECG (cambios en el ST, voltaje reducido, intervalos QT largos). Casos aislados de arritmias con peligro para la vida, fallo agudo del ventrículo izquierdo, pericarditis, síndrome pericarditis-miocarditis fatal. Bloqueo atrioventricular, bloqueo de rama fascicular. La doxorubicina es cardiotóxica. Durante la radioterapia de la región del mediastino, después del tratamiento con agentes potencialmente cardiotóxicos (por ejemplo antraciclinas, ciclofosfamida) y en ancianos (mayores de 60 años) y pacientes con hipertensión arterial manifiesta, el riesgo de que los efectos adversos cardiotóxicos se manifiesten es elevado. (Ver sección 4.4). El efecto cardiotóxico de la doxorubicina puede manifestarse de dos formas: Forma aguda Los efectos adversos de tipo agudo se producen principalmente durante las primeras 24 a 48 horas después del inicio del tratamiento, no depende de la dosis y se caracteriza por los siguientes síntomas: arritmia temporal (frecuente), especialmente taquicardia sinusal (frecuente) y extrasístoles ventriculares y supraventriculares. Se caracterizan (muy raramente) por cambios inespecíficos en el ECG (cambios del ST, disminución del voltaje, e intervalos QT largos). Estos cambios son generalmente reversibles, y su aparición no es una contraindicación para repetir el uso de doxorubicina. Sin embargo, pueden producirse arritmias con peligro para la vida durante o a las pocas horas después del uso de doxorubicina; en casos aislados se ha notificado fallo agudo del ventrículo izquierdo, pericarditis o síndrome pericarditis-miocarditis fatal. Forma retardada Los efectos adversos de tipo retardado son manifestaciones de toxicidad en un órgano, dependientes de la dosis acumulativa, lo que generalmente es irreversible y frecuentemente con peligro para la vida. Con frecuencia se manifiestan como miocardiopatía congestiva (dilatada) con signos de fallo del ventrículo izquierdo a los pocos meses después de finalizar el tratamiento. Sin embargo, la cardiotoxicidad puede manifestarse por primera vez tan tarde como varios años después del final del tratamiento; la incidencia aumenta con la dosis total acumulativa. (Ver sección 4.4). Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Mielosupresión que incluye leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia. La mielosupresión es uno de los efectos adversos limitante de la dosis y puede ser grave. Se manifiesta principalmente como disminución en el recuento de leucocitos. La leucopenia se observó en casi el 75% de los pacientes con reserva adecuada de la médula ósea tratados con 60 mg/m2 de superficie corporal cada 21 días. Aunque de forma menos frecuente, también se ha notificado trombocitopenia, neutropenia y anemia. Las sobreinfecciones (muy frecuentes) y hemorragias se observaron asimismo en conexión con la aparición de supresión de la médula ósea. La mielosupresión normalmente es máxima de 10 a 14 días después de la administración de doxorubicina y remite entre el día 21 y 28 en la mayoría de los casos. Si aparece, la trombocitopenia o anemia se produce en el mismo periodo, pero normalmente es menos grave. (Ver sección 4.4). Trastornos oculares Frecuencia no conocida: conjuntivitis/queratitis, aumento de lagrimeo. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuencia no conocida: Broncoespasmo. Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Alteración gastrointestinal. Diarrea. Náuseas y vómitos. Mucositis, estomatitis, esofagitis. Frecuentes: Anorexia. Poco frecuentes: Hemorragia gastrointestinal. Dolor abdominal Necrosis del intestino delgado con hemorragia masiva e infecciones graves. Muy raras: Erosiones/úlceras gástricas. Ulceración de las mucosas (boca, faringe, esófago, tracto gastrointestinal). Hiperpigmentación de la mucosa oral. El potencial emetogénico de doxorubicina es elevado; alrededor del 80% de los pacientes sufren náuseas y vómitos relativamente intensos el primer día del tratamiento, y también posteriormente. (Ver sección 4.4). Adicionalmente, puede aparecer pérdida de apetito (frecuente) y ulceración de la mucosa de la boca y faringe y del esófago y tracto gastrointestinal. En casos graves, puede llevar a infecciones. Se puede producir diarrea (muy frecuente) secundaria a una inhibición de la proliferación del epitelio intestinal. Se ha notificado necrosis del intestino delgado con hemorragia masiva e infecciones graves (poco frecuente) en relación con el tratamiento en combinación con citarabina. Después de radioterapia, se puede producir esofagitis (poco frecuente) durante el tratamiento con doxorubicina y puede llegar a producir constricciones esofágicas. Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes: coloración rojiza de la orina. Frecuentes: Disuria. Cistitis química después de la administración intravesical (con complicaciones disúricas como irritación vesical, irritación uretral, disuria, estranguria, polaquiuria, hematuria, espasmo vesicular, cistitis hemorrágica). Muy raras: Insuficiencia renal aguda (casos aislados). Hiperuricemia y posterior nefropatía por ácido úrico como consecuencia de la lisis tumoral masiva. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Alopecia (dependiente de la dosis y reversible en la mayoría de los casos). Enrojecimiento. Fotosensibilidad. Frecuentes: Reacciones de hipersensibilidad local en la zona de radiación (“fenómeno de recuerdo debido a la radiación”). Prurito Raras: Urticaria. Exantema. Hiperpigmentación de piel y uñas. Onicolisis. Extravasación (puede producir celulitis grave, vesicación, tromboflebitis, linfangitis y necrosis local del tejido). MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Muy raras: Eritema acral Formación de vesículas Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Frecuencia no conocida: Queratosis actínica. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y huesos Frecuencia no conocida: Artralgia. Trastornos endocrinos Muy raras: Amenorrea. Sofocos. Oligospermia. Azoospermia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy raras: Hiperuricemia Infecciones e infestaciones Poco frecuentes: Sepsis/septicemia Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) Poco frecuentes: Leucemia linfocítica aguda. Leucemia mieloide aguda. Se ha observado leucemia secundaria (algunas veces) con o sin fase preleucémica en pacientes tratados con antraciclinas (incluyendo doxorubicina). La leucemia secundaria se produce con más frecuencia si se administra el medicamento en combinación con citostáticos que alteran el DNA (por ejemplo sustancias alquilantes, derivados de platino) o radioterapia, si los pacientes han recibido tratamiento intensivo con citotóxicos antes del tratamiento o si la pauta posológica de antraciclinas es elevada. Dichas leucemias se producen después de 1 a 7 años de latencia. Procedimientos médicos y quirúrgicos Frecuencia no conocida: Lesión por radiación (piel, pulmones, esófago, mucosa gastrointestinal, corazón), que ya está curada puede volver a reaparecer después de la administración de doxorubicina. Trastornos vasculares Frecuentes: Hemorragia. Muy raras: Tromboembolia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes: Fiebre Poco frecuentes: Deshidratación. Escalofríos. Reacciones en el lugar de la inyección (reacciones eritematosas locales por la vena, dolor, flebitis, fleboesclerosis). Trastornos del sistema inmunológico Raras: Reacciones anafilácticas. Trastornos hepatobiliares MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Frecuencia no conocida: Hepatotoxicidad (algunas veces progresa a cirrosis). Aumento transitorio de las enzimas hepáticas. 4.9. Sobredosis No se conoce antídoto específico para doxorubicina. Una intoxicación aguda puede manifestarse en las 24 horas después de la administración como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca con dolor torácico, angina de pecho e infarto de miocardio. En estos casos, debe consultarse a un cardiólogo. Otros síntomas de sobredosis son mielosupresión grave, que se produce normalmente de 10 a 14 días después del inicio del tratamiento, e inflamación grave de las mucosas. La mielosupresión grave debe tratarse en un hospital. De acuerdo a las circunstancias, el tratamiento puede incluir la sustitución de los componentes ausentes y tratamiento antibiótico. Con respecto al paciente puede ser necesario que esté en una habitación libre de gérmenes. Si se producen síntomas de intoxicación, la administración de doxorubicina debe interrumpirse en seguida. Los síntomas de intoxicación crónica son en particular los signos de cardiotoxicidad mencionados anteriormente. Si se produce insuficiencia cardiaca debe consultarse con un cardiólogo. Un tratamiento con hemodiálisis probablemente no es útil en las intoxicaciones con doxorubicina ya que la doxorubicina presenta un amplio volumen de distribución y solo se elimina un 5% por los riñones. Extravasación Una extravasación perivenosa puede producir necrosis local y tromboflebitis. Una sensación de ardor en la zona de la aguja de perfusión puede ser indicativa de una administración perivenosa. Si se produce extravasación, debe interrumpirse en seguida la inyección o perfusión; deberá dejarse la aguja en el lugar un tiempo breve y después eliminarla tras una breve aspiración. En caso de extravasación iniciar la perfusión intravenosa de dexrazoxano, no después de 6 horas de la extravasación (ver la ficha técnica de dexrazoxano para la dosis e información adicional). Si está contraindicado el dexrazoxano, se recomienda aplicar un 99% de dimetilsulfóxido (DMSO) localmente en un área dos veces mayor al área afectada (4 gotas en 10 cm2 de área de superficie cutánea) y repetir tres veces al día durante un periodo no menor de 14 días. Si es necesario, deberá considerarse un desbridamiento. Por el mecanismo de antagonismo, deberá enfriarse el área después de la aplicación de DMSO (vasoconstricción frente a vasodilatación), para por ejemplo reducir el dolor. No utilice DMSO en pacientes que reciban dexrazoxano para tratar extravasación inducida por antraciclinas. Otras medidas se han tratado con controversia en la literatura y no tienen valor definitivo. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antraciclinas y sustancias relacionadas. Código ATC: L01DB01. Doxorubicina pertenece al grupo de las antraciclinas y es un antibiótico citostático aislado de cultivos de Streptomyces peucetius variedad caesius. Actualmente se prepara semi sintéticamente a partir de daunorubicina. Doxorubicina es un potente irritante tisular. La actividad biológica de doxorubicina se atribuye a su propiedad de unión al DNA, lo que produce una inhibición del sistema enzimático, vital par la replicación del DNA y la transcripción del DNA. El bloqueo del ciclo celular parece ser máximo durante la fase S y mitosis, pero también se ha observado inhibición durante otras fases del ciclo celular. 5.2. Propiedades farmacocinéticas MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Después de la administración intravenosa, la eliminación de doxorubicina se caracteriza por ser una eliminación trifásica con una semivida terminal de 30 horas aproximadamente. El volumen de distribución es aproximadamente 25 L/Kg. El grado de unión a proteínas en plasma es aproximadamente del 70%. Las concentraciones más altas de fármaco se obtienen en pulmones, hígado, bazo, riñones, corazón, intestino delgado y médula ósea. Doxorubicina no atraviesa la barrera hematoencefálica. Doxorubicina se metaboliza rápidamente, y el principal metabolito, 13-dihidroderivado doxorubicinol es menos activo. Aproximadamente en 5 días el 5% se recuperó en la orina, mientras que el 40-50% se excreta por bilis en 7 días. La función hepática alterada produce una eliminación más lenta de la sustancia. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios en animales extraídos de la bibliografía muestran que doxorubicina afecta a la fertilidad, es embrio y fototóxico y teratogénico. Otros datos muestran que doxorubicina es mutagénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Cloruro de sodio Ácido clorhídrico (E507) Hidróxido de sodio (E524) Agua para preparaciones inyectables. 6.2. Incompatibilidades No deberá mezclarse doxorubicina con heparina, ya que puede producir un precipitado. Hasta que esté disponible la información detallada de compatibilidad sobre mezclas, Doxorubicina Teva no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6. Se han notificado incompatibilidades con los siguientes productos: Aminofilina, cefalotina, dexametasona, fluorouracilo, hidrocortisona. 6.3. Período de validez Vial antes de abrir: 24 meses Después de la primera apertura: Después de la primera apertura utilizar inmediatamente Después de la dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física después de la dilución a una concentración de 0,5 mg/ml en 9 mg/ml (0,9%) de solución para perfusión de cloruro sódico o en 50 mg/ml (5%) de solución para perfusión de glucosa durante 7 días cuando se almacena protegido de la luz a temperatura ambiente (1525ºC) y entre 2ºC y 8ºC. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Después de la dilución a la concentración de 0,05 mg/ml , la solución diluida deberá utilizarse inmediatamente. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de forma inmediata, los tiempos y las condiciones de almacenamiento antes de utilizar son la responsabilidad del usuario y normalmente no será superior a 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar. Para las condiciones de conservación del medicamento diluido ver sección 6.3. 6.5. Naturaleza y contenido del envase Doxorubicina Teva 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión se presenta en viales de 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) ó 100 ml (200 mg) que contienen una solución estéril, transparente, de color rojo anaranjado. Material de acondicionamiento primario: Viales con un volumen nominal de 5, 10, 25 ó 100 ml, de vidrio incoloro de Tipo I (Ph. Eur.), con un tapón de goma de clorobutilo con un recubrimiento de un fluoropolímero inerte (PTFE) por la parte interna y con un sello de aluminio recubiertos con un disco de polipropileno coloreado. Tamaños de envase comercial: Cajas con un vial de 5, 10, 25 ó 100 ml. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Doxorubicina puede administrarse como perfusión intravenosa diluida en un rango de concentración de 0,05 mg/ml a 0,5 mg/ml en 9 mg/ml (0,9%) de solución para perfusión de cloruro sódico o en 50 mg/ml (5%) de solución para perfusión de glucosa utilizando bolsas de perfusión sin PVC. El personal deberá estar instruido en las técnicas de manipulación de citotóxicos. Las personas embarazadas deben evitar trabajar con este medicamento. El personal que manipule este medicamento y todos los medicamentos citotóxicos, deberá llevar ropa de protección: gafas, batas, y guantes y mascarillas desechables. Si la doxorubicina entra en contacto con la piel o mucosas, lavar abundantemente el área afectada con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, aclarar con agua o suero fisiológico, y deberá consultar con un especialista. Después de la utilización, los frascos y materiales de inyección, incluyendo los guantes, deberán destruirse de acuerdo a las normas para destrucción de citostáticos. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Cualquier derrame o escape puede inactivarse con solución de hipoclorito de sodio al 1% o de forma más sencilla con fosfato tamponado (pH>8) hasta que se elimine la solución. Todos los materiales de limpieza deberán desecharse como se ha indicado anteriormente. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Teva Pharma S.L.U. C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B, 1º planta 28108 Alcobendas Madrid 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Agosto 2011 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Septiembre de 2009 MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios
