SINOROME DE BETA TAlASEMIA MENOR 1. Aspectos Genéticos y

Rev Med. Hosp. Na!. Nlí'\os Costa Rica 19 (2):31-46, 1984
SINOROME DE BETA TAlASEMIA MENOR
1. Aspectos Genéticos y Moleculares;
consideraciones clínicas
Dr. German f. Sáenz* y Dr. German Sánchez**
INTROOUCCION
la palabra talasemia se deriva del griego "thalassa" Que significa mar. Esta
enfermedad hematológica tiene su asiento en una perturbación hereditaria de los
cromosomas que contienen los genes estructurales que regulan la síntesis de las varias cadenas de globina de las hemoglobinas (Hbs), las cuales son estructuralmente
muy similares. Las Hbs humanas figuran entre las proteínas más extensamente
estudiadas. la Hb A o Hb normal del adulto se compone de dos tipos de cadenas
polipeptídicas, alfa y beta, con 141 y 146 amioácidos o residuos, respectivamente.
Un par de cada tipo de cadena de globina interactúa con dos grupos heme para formar finalmente un tetrámero funcional de Hb A, existiendo unos 350 millones de
éstos en cada eritrocito.
la existencia de beta talasemia ({3 - tal) en Costa Rica está bien documentada
(30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 55, 56). Se destaca en uno de los trabajos
nacionales el hallazgo de una frecuencia de 0,25% del rasgo o condición heterocigota de esta enfermedad hereditaria, en 12.000 niños de una población escolar
representativa de todo el país (36). Siendo un trastorno de la Hb relativamente frecuente en nuestro medio, deseamos plantear en esta primara entrega las características clínicas, genéticas y moleculares más importantes de esta patología hereditaria
de la Hb, la cual a menudo pasa inadvertida o es erróneamente diagnosticada.
Aspectos genéticos y moleculares:
El estudio de las talasemias y la construcción de un mapa completo de los genes
de la Hb han sido procesos paralelos. Los genes <x, aparentemente idénticos e íntimamente ligados, se encuentran en el cromosoma 16, siendo precedidos, de acuerdo
con la posición 5' - 3', por los dos geries embriónicos de globina Zeta (de la Hb
Portland) (15).
El gene ~ se encuentra en el brazo corto del cromosona 11, estando íntimamente
ligado hacia el lado 5' con el gene 'Y (de la Hb A2), el cual a su vez se halla precedi*
Centro <:te Investigación en HemoglobInas Anormales y Trastornos AtInes lCIHATA), UnIversidad de Costa Rica, San José, Costa Rica.
** Servlcl.. de Hematología. Hospital calderón Guardia, C.C.S.S. San José -- Costa Rica.
31
32 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIKlOS DR. CARLOS SAENZ HERRERA
do por dos loci de cadenas 'Y (de la Hb f). quienes a su vez se ven precedidos por el
locus de la cadena embriónica epsilon (de la Hb Gowed (12). En tanto las O:-tal
son fundamentalmente el resultado de genes no funcionales, salvo la variante rP-tal
que también se produce por deleciones en el cromosoma 11. Todos estos asombrosos hallazgos son producto de sofisticadas técnicas de biología molecular.
En cada estado del desarrollo fetal humano los genes de los cromosomas 11 y 16
son activos. La más temprana Hb es la Gowér I (Z2e2). Aproximadamente a las 8
semanas de gestación empieza a sintetizarse la Hb F (0:2152), Ourtante este período
transicional se logran demostrar otros dos tetrámeros: la Hb Gower 2 (0:2E2l Y la
Hb Portland (Z2 'Y2). Comenzando justamente antes del nacimiento. la Hb F es
reemplazada gradualmente por la Hb A (0:2132)· Posteriormente hace su aparición
la Hb A2 (0::2°2>' A los 6 meses del nacimiento 97-98% de la Hb es A yaproximadamente un 2,5% es A2' Algunas células persisten con Hb F, encontrándose en el
adulto aproximadamente un 1% de la misma.
El estudio de los mecanismos moleculares de las talasemias ha experimentado
recientemente un gran progreso gracias al desarrollo de nuevas técnicas basadas en
el análisis secuencial de las moléculas de mRNA, y la síntesis de duplicados de fragmentos de DNA o ONA complementario (cONA) a partir de mRNA globínico mediante reacciones cstalizadas por una transcriptasa reversa. Los cONA así obtenidos
pueden utilizarse en técnicas de hibridación, una de cuyas aplicaciones más recientes es el llamado análisis restrictivo, que consiste en la digestión del ONA celular
mediante endonucleasas y la posterior electroforesis de los fragmentos obtenidos en
geles de p01iacrilamida. Los fragmentos de ONA una vez separados son sometidos a
hibri~ación mediante cONA marcado con p 32 y finalmente analizados por autorradiografía (gel-blottint) (45). Siendo las talasemias un grupo de desórdenes en los
cuales se halla reducido el grado de producción de una o más de las cadenas de globina, y existiendo varios tipos de cadenas polipeptídicas en las hemoglobinas humanas, son numerosos los puntos metabólicos en donde su síntesis podría estar trastocada (20, 50). Por lo tanto, la enfermedad talasémica no es un desorden único a Olivel molecular. En las beta talasemias ({3 - tal) por consecuencia, existe una considerable heterogeneidad, pucíiendo ser clasificadas gruesamente en dos ¡grupos:
¡3+ -tallen
el cual hay reducción de la síntesis de cadenas {3 • y ¡3O-tal en done
de no existe síntesis del todo (Cuadros 1 y 2). Se ha demostrado que el
comienzo, la elongación y la terminación de las cadenas (3 son normales en
JJ+·tal (6). La evidencia presente indica que el defecto molecular de fondo en la frecuente ~·tal es una producción reducida de mARN (48), el cual puede resultar de
una anormalidad en el proceso de la transcripción del mARN (21,46). Como resultado de ello, la síntesis de cadenas {3 se halla disminuida de un 5 a un 30% de lo
normal (46, 48). La (3O-tal es un desorden aún más heterogéneo a nivel molecular.
En algunos casos no hay mARN detectable en el citoplasma (3), y en otros se ha
demostrado un mARN anormal o inactivo (13). En la gran mayoría de los casos
investigados de po-tal se ha comprobado que los genes de cadenas {3 se hallan intactos, en tanto que en la variedad O(30-tal hay pérdida de ese gene y usualmente parte de los genes O 126>' Por lo tanto, la J30-tal y la O(30-tal caen en un número importan.te de eventos moleculares: pérdida de genes {3 y o parte de éstos; pérdida ocasional de parte del gene de globina {3 (24); presencia de genes pero ausencia de pro·
°
5aeol¿ G. & G. Sánchez: BETA TALA5EMIA MENOR
33
ducción de mRNA; producción de un mRNA no funcional; y producción de un
mRNA funcional el cual no se utiliza en virtud de Un defecto traslacional (16).
Cuadro 1
Tipos de Beta-Talasemia clásica
Tipo
Hete rocigota
Homocigota
(JJ
tal. menor,
~'5% Hb A2
tal. mayor: no
hay Hb A,
~98% Hb F
(f
Imedíterrá
neo)
tal. me'1Or,
~ 5'Y,;'Hb A
{f (negro, prrl
tal. menor,
'5'/' Hb A 2
tal. mayor;
~ 10-20% Hb A,
~70-80% Hb F
tal. intermedia;
~ 80-50 1}¡- Hb F,
~ 50-70';; Hb A
Hb A2 normal
(tipo 1, "si tencioso")
Hb A 2 normal
(tipo 2, "inmovil")
Z
Defecto molecular
heterogéneo: defectos de maduración del mRNA, entre otros;
también delaciones y defectos de
traducción del mRNA.
defectos de maduración nuclear
del mRNA, al menos en algunos
casos
idem
hematolog ía
prácticamente
normal; Hb A2 y
Hb F normales
ligera tal.
intemltldia;
10·30% Hb F,
Hb A 2 alta
no definido
rasgo r atasérnico
clásico;
Hh A2, Y Hb F
normales
no descrita
no definido
Cuadro 2
Hallazgos h¡;matológicos en síndromes de ~ - talasemia menor o heterocigota
razón
morfologTa
Hb F
VCM
e rittocí l¡ca
Hb A 2
sintética
De~orden
anemia
{3/o:(*)
anormal
{3 o
ta I
~+ tal Imediterráne,f#
{3
tal (africano)
0t81 portador
severo
{3 tal portador
silente
{3 tal portador
inactivo
o tal
o{3 + tal (silentel
++
Hbs Lepore
Hb K Woolvvich
+
N-'
O
O
O
+
+
N-.
N-l
D
O-N
O
+-+
NI
O
N
O
N
N
O-N
I
N
N
O-N
N
N
N-'
N
O
O-N
DN
O
O
O
N
N
ó/3
'Y~tal (O?)
O
t
+
O
O
N
O
O
O
+
+
+
+
+
I
+ presente,
-ausente; N=normal; D=disminución; I-::-incremento. (*) l1ormal-'---1,0; DO
0,5-0,7.
(no se incluyen en el cuadro los diversos síndromes de persistencia heredItaria de Hb F. to'
cuales presentan mucha semejanza molecular con las o{3 tal. consider¡jlldose!es tln la detua'¡d~d
como ligadas a dichas talasemias pero con excelente compensación a travcs de la prOdUI'UDII
adecuada de Hb F 1
34REvl5TA MEDICA HOSPll AL NACIONI-'I DE: !\j1r'105 01'<
~ARI
,1':0 '"AEN¿ rlEI'<I-H >-l .....
las mencionadas técnicas de transcripción reversa del RNA en DNA. de los ana
lisis de restricción enzimática y, especialmente las últimas téCnicas en torno al do
naje del ONA en plásmidos y fagos (5, 25, 46). han permitido mayores progresos en
la comprensión de las bases moleculares de los síndromes talasémicos. Una viSión
ligera de estas sorprendentes investigaciones se indican a continuación con el fin de
interesar al lector en los finos detalles de los trastornos moleculares que originan el
pleomórfiC!o cuadro de la {3 . tal. Para efectos didácticos, en la Fig. 1 esquematizamos la anatomía de un gene de (3 globina. El gene contiene:
a) secuencias de nucleótidos que pueden ser transcritas en una molécula de RNA
nuclear y que aparecen en el RNA maduro y que se denominan exones; b) secuencias que son transcritas en el RNA nuclear pero que no aparecen en el mRNA maduro porque son eliminadas en el núcleo (Fig. 2). que se denominan intrones (también
llamadas intetvening sequence-IVS-), V que permiten la unión de las secuencias
correspondientes a los exones, fenómeno que se conoce con la denominación de
"splicing" (empalme). De todos modos, no todas las secuencias que aparecen en el
mRNA son traducidas en proteínas V su función se desconoce. los mecanismos de
regulación de la transcripción no se conocen, pero implican probablemente secuencias de DNA que distan algunos centenares o quizá millares de nucleótidos del Hene
de g/obina.
Fi¡"ra 1
¡:;
Eoquem. de la sn.tomía d. un gene de
ATA: señal de rE.'ccnocl.wíe!1to para la
9101>,". (27)
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AC: CAP SI1'E-lngar d~ tnici.o ~ la transcri.pcióI¡
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.,ae'.z G
& G
Sánchez
BETA rALA5EMIA MENOR
RNA nuclear
1/1/1
A
B
A
B
e
UAA
AUG
m RJ'.1 A
Figura 2
Esquema del "Splicing" en el R NA nuclear
Se admite que la transcripcíon se origina en correspondencia con el "cap site"
(que especifica la señal para la incorporación de un nucleótido particular; la 7-metil
guanosina) y que la presencia de la secuencia ATA, situada a una distancia de 23
nucleótidos del "cap site", es importante para determinar el punto preciso de inicio.
Como se sabe, ciertas enzimas nucleares eliminan el RNA que corresponde a los
intrones y unen el RNA correspondiente a los exones; además otro sistema enzimático incorpora una molécula de poliadenosina (poli A) al extremo del RNA. En base a estos modernos conceptos, las beta talasemias se pueden dividir en:
1.- defectos de la maduración de RNA nuclear
2.- defectos de la traducción del mRNA.
Tan sólo estos dos tipos de defectos están bien documentados en el plano molecular. Se ha sugerido la existencia de transcripción pero no se han demostrado aún
las bases moleculares de estas alteraciones.
A continuación se resumen los principales defectos demostrados en los genes beta de la globina (27):
1) Defectos de la maduración del RNA nuclear
-{3 °talasemia: la secuencia CQ!.GA, coloca-ia al micio del segundo intrón
UVS-21. es mutada a C~GA con modificación del par crítico de nucleótidos
GT El "splicing" no puede realizarse. Este tipo de alteración se ha descrito en
pacIentes Italianos
¡J 'talasemia una secuencia TTGGTCT situada en el primer IIltron (IVS-11. es
36REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIÑOS DR. CARLUS SAENZ HERRERA
mutada a TT AGTCT, es deci r un solo cambio de nucleótido (G "Al. Así se
genera el par de nucleótidos críticos AG, preceptivo en el IU9ar del "splicin9'"
Por efecto de estas mutaciones, el "splicing" puede efectuarse erróneamente
uniendo el extremo del primer exón con un fragmento interno del intrón, en lugar de hacerlo con el inicio del segundo exón. Por esto el mRNA que se forma I~S
anómalo y se destruye in-vivo por su inestabilidad. Sólo se produce una pequeña
cantidad de mRNA normal y por ello se trata de una {3 +talasemia, forma habitual en Chipre, Grecia y otras regiones del Mediterráneo, incluida la población
italiana (25).
2) Defectos de traducción del mR NA
-{3 o talasemia de terminación precoz. En una forma hallada en individuos chinos (5), el triplete de nucleótidos AAG que especifica el aminoácido 17 (Ijsina)
muta a TAG. En el RNA, donde U (uracilo) corresponde a T (timina), el nUevo
codón UAG especificará la interrupción de la traducción.
Igualmente en individuos italianos, CAG (correspondiente a glutamina en posición 39) muta a T AG. En ambos casos, los ribosomas no logran traducir completamente el RNA porque se paran al llegar a la señal de bloqueo (codón terminal UAG). Se trata de una {3°talasemia.
-{3 °talasemia de tipo Ferrara. El mRNA para la cadena beta está presente pero
no se traduce, muy probablemente por la falta de un factor proteico necesario
para iniciar la traducción.
En ~ -tal la reducción de la síntesis de cadenas {3 resulta de un incremento en las
proporciones de Hb A2 (0: 2 °2) Y de Hb F (cx 2'Y2l. El típico exceso de cadenas ex
en{3 O-tal no forma tetrámeros, por lo que no se forma la molécula 0:4 (16). En la
varianteO{3 O-tal la pérdida de genes activa la síntesis de cadenas gama con el consiguiente aumento de los niveles de la Hb F y frecuente disminución de los de la Hb
A2 en los heterocigotos. Dos fenotipos beta-tal incluyen a las hemoglobinas Lepare
y a la Hemoglobina K Woolwich (Cuadro 2), toda vez que en ellas hay disminución
de síntesis de cadenas polipeptídicas, o~ (híbridas) en el primer caso, V ~ en el
segundo. La distinción hematológica entre los tipos {3 + y {3°·tal no puede lograrse
a no ser dentro de un marco genético apropiado que incluya el estudio concomitante o asociado de una variante de la Hb A de cadenas {3 (8, 34), o por estudios de
síntesis de globina (28).
Las {3 talasemias son entonces desórdenes que surgen en última instancia en virtud de una defectuosa síntesis de la cadena ~ de la Hb A, siendo esta cadena deficitaria en su síntesis estructuralmente normal (excepto en los síndromes por Hb
Lepore). El desbalance sintético da como resultado no sólo una defectuosa hemoglobinización de la célula, sino también fenómeno hemolítico tanto intramedular
como periférico debido a la precipitación intracelular de la cadena ex la cual es sintetizada con un exce50 relativo. Estos eventos, ligeros en la {3 tal menor. son exagerados y nocivos en la forma mayor o enfermedad de Cooley.
Fisiopatología de la anemia en los síndromes de {3 -tal
los estudios in-vitro de síntesis isotópica de globina en {3 tal han permitido
adarar el mecanismo de anemia en estos desórdenes (2, 11,49), Para tales efectos
se utilizan reticulocitos periféricos o serie roja nucleada de médula ósea. En estos
Saenz G. & G
Sánchez: BETA
T
AL..A5EMIA MENOR
37
síndromes se observa un desbalance sintético entre cadenas <X y no <X (razón no r·
mal= 1,0 ,.. 0,05), con exceso de síntesis de cadenas <X respecto de la {3. Esto sugiere
que un exceso de cadenas libres <X no se conjugan con otras cadenas dentro del eritroblasto y, por ende, en el eritrocito (20). En otros experimentos se ha comprobado que no existe del todo síntesis de cadenas (3, habiéndose sintetizado únicamente Hbs F y A2 con cadenas <X libres (50). Estos hallazgos lograron agrupar a las {3tal clásicas en dos tipos: aquel en donde se produce Hb A Y aquel en donde del todo
no hay síntesis de cadenas (3. Estos cuadros son los que corresponden, respectivamente, a las clásicas {3 +-tal y {3 O-tal (Cuadros 1 y 2), Las cadenas ex libres en exceso
son inestables y originan los cuerpos de inclusión que se encuentran en los precursore de la serie roja (51). Estos eventos sintéticos son ligeros en la (3 tal menor (Figura
3). Iguales comentarios pueden hacerse en torno a una variedad de l' tal denominada O(3tal o F tal menor (Cuadro 2). En esta condición heterocig"lta el cuadro hematológico es muy similar al de los dos tipos clásicos de (3 tal. Se caracteriza, eso sí,
por niveles altos de Hb F (5-20%), con Hb A2 normal o ligeramente reducida.
Los eritrocitos {3 talasémicos presentan varias anormalidades metabólicas. La
membrana es más permeable al K+ y tiene una habilidad reducida para generar
ATP (14, 18, 19). Es muy probable que la formación de cuerpos de inclusión de
cadenas o:: sean de alguna manera responsables de estos cambios fisiopatológicos de
la membrana (51) Posiblemente la membrana sufre también daño por trauma
mecánico cuando los cuerpos de inclusión son removidos de las células por "picoteo" durante sus pasajes en los sinusoides esplénicos. La función anormal de la
membrana ocurre en mayor grado en aquellas células con mayor desbalance de
cadenas, por lo que aquellas células con un número relativamente mayor de cadenas
gama (Hb F) tendrán menos daño de membrana y una mayor sobrevida (10, 17, 18).
Finalmente hay una evidencia fue rte de que la pobreza hemoglobínica de las células
talasémicas puede contribuir con los cambios asociados de la función de la membrana {44l.
Los defectos en la síntesis del heme han sido claramente demostrados en (3 tal
(20). El heme inhibe la ALA-sintetaza, enzima responsable de esa síntesis (inhibición por retroalimentación). Este defecto en la producción normal del heme es probablemente el resultado de la acumulación del mismo debido a la defectuosa síntesis de cadenas {3 y por ende de la Hb (hipocromia). Así mismo existen cantidades
incrementadas de hierro dentro de los eritroblastos, el cual al sobrecargar a las mitocondrias podría ser responsable de algunos de los cambios metabólicos observables
en los precursores, tales como la regeneración disminuida de ATP (51). Todas estas
observaciones señalan la importancia del exceso de cadenas ex en la patogénesis de la
(3 - tal. tanto en sus aspectos hemolíticos como de la eritropoyesis ineficaz (20, 43).
El grado de eritropoyesis ineficaz en unión de una vida acortada de los eritrocitos
produce el cuadro de anemia que se observa en estos síndromes, siendo ligero en las
formas menores y muy severo en las formas mayores de la enfermedad, clásicamente denominadas como enfermedad de Cooley, de la cual hay tres casos descritos en
el país (32, 37, 40). En estéis últimas, se une otro factor cual es la tasa elevada
-aunque no compensatoria- de Hb F, la cual siendo un pigmento con alta afinidad
por el oxígeno. llega a producir una considerable anoxia tisular y por lo tanto un
fuerte estímulo para la producción de eritropoyetina, con marcadísíma expansión
de la médula ósea que puede llegar a un eritrón fijo hipertrofiado tanto como 50 ve·
ces lo normal (1) Es claro qua estos eventos fisiopatológicos no suceden en tal grado en las formas menores o rasgos de {3 -tal, objeto primario de esta revisión.
38 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NI~OS DR. CARLO~ SAENL HERRERA
Cromosomas
~
A
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diploide
(genes activ08 1.,.'10 del na-
cillli En t
o)
grado de
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------....:.normal ..
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A
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2
I
I
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..... *=='
cromosomas
11
S1ntesis de
t{b
en
~ tal
menor.
El ejemplo es de
(3+
tal en la
cual hay diGminucioo de la sínteois de cadcn.>.s 13.
El aumento
de la lIh ~ (parámetro Cl'fiCO de diagnóstico) l~s producto de
la d1sminuCioo de c~denaa
• haciéndose más asequibles las Clldenaa aL para las d (1Ih ~ .
Figura 3
o ligo
Saenz G. & G. Sanchez: BETA TALA5EMIA MENOR
39
Aspectos clínicos:
En contraste con la intensa sintomatología asociada con la {3 tal mayor, el paciente con {3 tal menor a menudo no se da cuenta de su anormalidad hematológica, ya
que por lo general no son sintomáticos y pueden no ser anémicos (4). En la mayor
parte de los casos, el examen físico es normal, pero, en algunos raros casos, puede
palparse la punta del bazo.
Estos pacientes no presentan ninguno de los estigmas usualmente asociados Con
la talasemia mayor, tales como hipertrofia de los huesos faciales (debido al aumento
de la hematopoyesis), déficit de crecimiento y desarrol.lo y aumento de la pigmentación cutánea (debido al aumento de los depósitos de hierro). En unos pocos casos
el tipo clásico de {3 tal menor con Hb A2 alta presenta una inusual severidad clínica
con moderada anemia, esplenomegalia y cambios óseos, con complicaciones tardías
tales como úlceras en piernas y litiasis biliar (23). A este tipo corresponde el clásico
reporte de Stamatoyannopoulus et al. (47), sugiriéndose Ique la esplenectomía puede disminuir la severidad de la anemia al incrementarse la sobrevida eritrocítica. Es
opinión de Weatherall (51) que los casos sintomáticos de {3 tal menor -que son raros-, deben ser objeto de un estudio profundo tanto analítico como genético antes
de clasificárseles así. El nivel de hemoglobina en la talasemia menor clásica está casi
siempre entre 11 V 13 g/di, aproximadamente de 1 a 3 9 por debajo del rango normal para edad y sexo (23), pero existe a menudo un grado moderado de eritrocito·
sis que origina una disminución de la HCM. Wood et al. (54) estudiaron un grupo
de niños {3 tal heterocigotos, a intervalos de 3 meses desde el nacimiento hasta un
año de edad. Los niveles de Hb fueron consistentemente de 1 a 2 g/di menores a
través del primer año de vida en relación con un control de niños normales de las
mismas madres. También demostraron que el VCM y la HCM fueron también significativamente menores y que la proporción de Hb F declinó más lentamente en los
talasémicos.
En el frotis de sangre se observan microcitosis, hipocromía, punteado basófilo y
células en diana, pero estos cambios morfológicos no son patognomónic~sI y pueden observarse, salvo los dos últimos hallazgos, en un simple déficit de hierro, un
desorden adquirido relativamente común. Por tal motivo se sugiere practicar cualquier parámetro que mida el status del hierro (protoporfirina libre o ligada a Zn,
FeS e J. de S., ferritina) antes de que se realicen investigaciones más elaboradas
(23). En todo caso el diagnóstico en la mayoría de pacientes, debe establecerse con
certeza a través de la electroforesis de la hemoglobina y con la demostración de un
aumento en los niveles de Hb A2, de Hb F, o de ambos. La anemia microcítica
hipocrómica de la {3 tal menor no responde al tratamiento con hierro, y sin duda la
administración prolongada o excesiva de hierro a estos pacientes supone el riesgo de
una hemosiderosis (4). Por otra parte, una deficiencia concomitante de hierro puede deprimir los niveles de la Hb A2 en {3 tal menor (4, 52, 53), hecho que puede
establecer una confusión diagnóstica importante, especialmente en mujeres embarazadas y en la niñez temprana. La médula ósea en esta condición ménor muestra
ligera hiperplasia eritrocítica de pobre hemoglobinización, con ocasionales inclusio·
nes, siendo infrecuente la transformación megaloblástica -vista usuftlmente en el
•
embarazo-; eS ligera la eritropoyesis ineficaz, pero la sobrevida eritrocítica es normal
o cercana a ella (51). En una serie de 15 mujeres gestantes con {3 tal menor, cuatro
40 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NIr\lOS DR. CARLOS SAENZ HERRERA
eran deficientes en hierro, como pudo deducirse por los niveles de hierro en el suero
y los depósitos en la médula ósea, mientras que 5 presentaban una hemosiderosis
probablemente debida al tratamiento previo (9). La gestación en mujeres con {3
tal menor Se complica primordialmente por un aumento en la gravedad de la anemia
durante las 24 a 28 semanas de gestación. En un total de 308 pacientes, recopiladas
de la literatura médica, el nivel mínimo medio de hemoglobina fue de 9,3 g/dI (22).
Esto es ciertamente compatible Con una gestación normal y, en la mayoría de casos,
no fue necesaria ninguna otra terapéutica. No obstante, en el paciente ocasional
puede descender este nivel hasta los valores considerados como anémicos intensos,
requiriendo entonces transfusiones para evitar complicaciones graves. En unas series (29), el 14% de mujeres embarazadas presentaban un nivel mínimo de hemoglobina por debajo de 7,1 g/dI, y 2,5% por debajo de 6,1 g/dI. En nuestro medio se
han observado cambios semejantes (42). En otra experiencia clínica (22), se destacan los siguientes hechos: varias mujeres con {3 -tal menor desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva secundaria a la anemia grave aparecida durante la gestación.
También sobrevienen con mayor frecuencia muertes perinatales debidas a hipoxia
intrauterina en el grupo de anemias graves. En el pasado, el déficit de ácido fólico
contribuyó probablemente al9rado de anemia, sobre todo en el pacientes cuyo estado nutritivo bordeaba límites normales. Los suplementos de ácido fólico en estos
casos son hoy habituales, por lo cual resulta bastante rara la crisis megaloblástica
durante la gestación.
Por otra parte, la gestación en mujeres con {3 -tal puede evolucionar usualmente
sin complicaciones. No hay pruebas de que disminuya la fertilidad ni de aumento
en las pérdidas fetales. El parto suele ser normal, y el peso medio al nacer también.
No paracen existir contraindicaciones para cualquier método quirúrgico, y es posible emplear cualquier tipo de fármaco o dispositivo contraceptivo sin temor a un
aumento en la incidencia de fenómenos tromboembólicos o de infección. El por
qué en una minoría de mujeres gestantes {3 talasémicos puede surgír una serie de
problemas a causa de la agravación de la anemia no está claro (8). Afortunadamente, como se indi.có antes, la paciente gestante heterocigota generalmente no
necesita asistencia especial, sino solamente una estrecha vigilancia como medida
de seguridad y sólo en casos excepcionales puede ser necesaria una transfusión.
En cuanto a trastornos de la hemostasia observables en {3 -tal menor, Fernández
et al. (7) demuestran una disminución de la agregación plaquetaria por diversos
agentes para el caso, excepto para la ristocetina. Igualmente estaba alterada la
adhesividad plaquetaria, siendo normales los tiempo de sangrado y de coagulación
así como la retracción del coágulo. Queda claro que la talasemia menor no puede
ser sospechada sólo con las evidencias clínicas. Es por lo general un diagnóstico
de laboratorio y no surgen problemas cllnicos, excepto -como se señaló-, alguna
vez en la gestación, o a causa de factores agravantes asociados, tales como infección (51). Prácticamente todos los heterocigotos entran en este grupo. Una vez
que estos pacientes con el rasgo deciden someterse a los cuidados médicos, surgen
dos problemas principales (8): o se efectúa un diagnóstico erróneo de anemia o
ictericia leve, o el proceso es clasificado como una forma intermedia de talasemia
al pasarse por alto una enfermedad asociada. Ambos errores pueden ser importan·
tes. Los heterocigotos no son inmunes a otras causas de anemia, incluido el déficit
de hierro, ves más seguro atribuir los sfntomas y signos a otro proceso distinto de
Sáenz G. & G. Sánchez: BETA TALA5EMIA MENOR
41
la talasemia. Otro error común es la incapacidad para destacar la inocuidad del
proceso y su expectación normal de vida, causando así un estado de ansiedad innecesario. Una Importante fase en la prevención de la deletérea forma de beta - tal
homocigota o mayor es la detección de los estados heterocigotas en la edad adulta.
Estos abordes analíticos deben ser aún más exigentes en aquellas poblaciones en
donde se haya detectado una alta incidencia de las taras talasémicas (4). En este
sentido son necesarias pruebas de escrutinio en todos aquellos individuos con anemia hipocrómica refractaria al tratamiento con hierro. Una vez identificados, los
individuos Con el trastorno deben recibir educación a través de un consejo genético que les permita comprender la naturaleza de su trastorno hereditario y de sus
implicaciones genéticas.
Baste con recordar que dos individuos heterocigotas
afectados por {3 tal menor que deseen contraer matrimonio, tendrán una posibilidad
en cuatro de engendrar un hijo homocigoto severamente enfermo.
Poblaciones genéticas de {3 - tal
Las {3 tal se hallan ampliamente distribuidas en las poblaciones mediterráneas, el
Este Medio, parte de la India y Pakistan y a través del Sureste de Asia. En estas
poblaciones las frecuencias del gene para los diversos tipos de {3tal son del rango del
5 al 20%. Las {3 tal son raras en Africa excepto por algunos grupos aislados en el
Africa Occidental, notablernente en Liberia y en partes de Africa del Norte (51).
La {3 tal se presenta esporádicamente en todos los grupos raciales, por lo que el
fenotipo racial no excluye el diagnóstico de ninguna forma de {3 tal. La razón para
el mantenimiento del polimorfismo talasémico todavía es desconocida (16). Alguna
evidencia relaciona la alta frecuencia del gene en algunas zonas con la existencia
previa de malaria falciparum (51 l. La F-tal o o{3 tal se localiza fundamentalmente
en las poblaciones raciales del Mediterráneo, con ocurrencia esporádica en el Mediano Este y en Africa (51). En cuanto al gene si!encioso de {3 tal, descrito por
Schwartz (44), White (53), cita que en G reci a lo poseen una de cada diez pacientes
con {3tal. En Costa Rica la investigación de los síndromes de {3- tal ha sido proficua
(30, 31, 32,33, 34, 36, 37,38,39,40, 56). Destacamos la frecuencia de 0,25Sir, del
rasgo clásico en 12.000 niños escolares (36), es decir un caso por cada 400 niños, y
de 0,50 1Y, en 1000 niños pre-escolares y escolares del Cantón de Santa Cruz, Guanacaste (41). Por otra parte, se han descrito dos formas mayores u homocigóticas de
la enfermedad (32, 37), y una {J tal intermedia por la coneu rrencia de dos haplotipos anormales de {3 tal, {JO y (o{3)O (40). La existencia de los tipo {JO O e + se han
destacado en dos de esas publicaciones (32, 34, 40), así como el (o{J)O o F-tal (30,
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