Mesilato de bromocriptina - ADA Therapy for Diabetes Mellitus

Mesilato de bromocriptina:
un agonista dopaminérgico D2
simpaticolítico para el tratamiento
de la diabetes tipo 2
Ralph A. DeFronzo, MD
INTRODUCCIÓN
L
a bromocriptina es un agonista dopaminérgico D2 simpaticolítico aprobado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Una revisión
reciente ha examinado su eficacia y seguridad en el tratamiento de los pacientes con DM21. Por los estudios en animales y humanos, se cree que la administración de bromocriptina durante las dos horas siguientes al despertar aumenta los
niveles hipotalámicos bajos de dopamina. También inhibe el tono simpático excesivo en el sistema nervioso central (SNC), lo que se traduce en una reducción de
los niveles plasmáticos posprandiales de glucosa al intensificar la supresión de la
producción hepática de glucosa (figura 1).
FARMACOCINÉTICA
Los comprimidos de mesilato de bromocriptina (Cycloset®) se absorben rápida2
mente en el curso de 30 minutos y alcanzan la concentración plasmática máxima
a los 60 minutos. La comida retrasa la absorción. El fármaco experimenta una extracción y un metabolismo notables durante el primer paso por el hígado, de modo
que sólo el 5-10 % de la dosis ingerida alcanza la circulación sistémica3,4. El 98 %
de la bromocriptina ingerida se excreta por vía biliar, con una semivida de eliminación de ~ 6 horas. En el hígado, la bromocriptina es metabolizada extensamente por el sistema del citocromo P450, en concreto por el CYP3A4. El mesilato de
bromocriptina difiere de las formulaciones tradicionales de bromocriptina, como
Parlodel®, por su liberación rápida, que proporciona concentraciones máximas en
el plazo de 60 minutos. No hay ningún equivalente del mesilato de bromocriptina catalogado como AB por la U.S. Food and Drug Administration (FDA).
DOSIFICACIÓN
El mesilato de bromocriptina se presenta en comprimidos de 0,8 mg. La dosis inicial es de 0,8 mg/día y puede incrementarse hasta un máximo de 4,8 mg/día. El fár1
2 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes
HNiveles hipotalámicos de
dopamina a primera hora
de la mañana en la diabetes
Primera hora de la mañana
GNiveles hipotalámicos
de dopamina por la mañana
Bromocriptina
GActividad SNS hipotalámica
GPHG
GLipólisis/AGL
GLipogénesis/TG
HActividad SNS
HPHG
HLipólisis/AGL
HLipogénesis/TG
Intolerancia a glucosa
Resistencia a insulina
Dislipemia
GEnfermedad cardiovascular
GTolerancia a glucosa
GSensibilidad a insulina
HAGL/TG plasmáticos
HPatología vascular
Figura 1. Mecanismo de acción propuesto para explicar cómo
la bromocriptina mejora la homeostasis de la glucosa
y la sensibilidad a la insulina.
AGL: ácidos grasos libres; PHG: producción hepática de glucosa; SNS: sistema nervioso simpático; TG: triglicéridos.
maco se administra como una sola dosis diaria durante las dos horas siguientes al
despertar. Se cree que los individuos con DM2 experimentan una depresión del
tono dopaminérgico en las primeras horas de la mañana, lo que da lugar a un incremento de la actividad simpática5. Los niveles plasmáticos circadianos de prolactina remedan estrechamente los cambios en los niveles de dopamina y la sensibilidad a la insulina en el hipotálamo6,7. En los individuos delgados, sensibles a la
insulina y con tolerancia a la glucosa normal, las concentraciones plasmáticas de
prolactina alcanzan su máximo durante el sueño nocturno. En cambio, los individuos obesos resistentes a la insulina tienen niveles diurnos elevados (dos veces) de
prolactina plasmática2, que son congruentes con un tono dopaminérgico reducido8.
La administración de mesilato de bromocriptina durante las dos horas siguientes al
despertar reduce los niveles elevados de prolactina2,9,10 y se cree que restaura la actividad dopaminérgica, reduciendo así las concentraciones plasmáticas posprandiales de glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres (AGL) sin aumentar los niveles
plasmáticos de insulina (véase el apartado «Mecanismo de acción»).
MECANISMO DE ACCIÓN
Sigue sin conocerse el mecanismo de acción del mesilato de bromocriptina. En su10
jetos obesos hiperinsulinémicos no diabéticos , se comprobó que la bromocriptina
Mesilato de bromocriptina: un agonista dopaminérgico D2 simpaticolítico 3
reducía los niveles en ayunas y posprandiales (comidas estandarizadas) de glucosa
sin modificar el peso corporal, y también reducía las concentraciones plasmáticas
en ayunas y posprandiales de insulina sin alterar la sensibilidad muscular a la insulina. En un estudio de ocho semanas, la bromocriptina de liberación controlada redujo durante todo el día los niveles plasmáticos de glucosa, triglicéridos y AGL sin
modificar el peso corporal ni disminuir la concentración plasmática de insulina en
11
mujeres obesas no diabéticas . Tampoco se alteró la eliminación de la glucosa estimulada por insulina, medida con la prueba de supresión de insulina. Puesto que
la prueba de supresión de insulina refleja principalmente la eliminación de glucosa mediada por insulina en el músculo, la mejoría en los niveles plasmáticos posprandiales de glucosa11 refleja muy probablemente una supresión intensificada de
la producción hepática de glucosa por la insulina, en consonancia con lo que ya se
ha descrito en animales12. Sin embargo, ningún estudio en humanos ha examinado la producción hepática de glucosa después de la ingestión de glucosa o en respuesta a un incremento fisiológico de la concentración plasmática de insulina.
En un estudio doble ciego y controlado con placebo de 16 semanas de duración en 22 sujetos obesos con DM2, el mesilato de bromocriptina redujo el nivel
de hemoglobina glucosilada (HbA1c) un 1,2 %, la glucosa plasmática en ayunas en
54 mg/dl y la glucosa plasmática media durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral en 46 mg/dl, sin cambios en la concentración plasmática de insulina ni
en el peso corporal13. Durante un clamp euglucémico-hiperinsulinémico en dos pasos, no hubo mejoría en la sensibilidad a la insulina durante el primer paso del clamp
con insulina fisiológica (concentración plasmática de insulina: ~80 µU/ml)13. Estos
resultados son compatibles con la prueba de supresión de insulina y demuestran
que, dentro del rango fisiológico de hiperinsulinemia, el mesilato de bromocriptina no mejora la acción de la insulina en el músculo.
En un estudio de 12 semanas14 en sujetos con DM2 tratados con insulina, el mesilato de bromocriptina redujo la HbA1c un 0,7 % y la concentración plasmática
media de glucosa (de 07.00 a 19.00 h) en un 8 %, sin cambios en el peso corporal. Estos resultados son congruentes con una mejoría en la sensibilidad a la insulina, aunque queda por determinar el lugar donde se produce (es decir, hígado o músculo).
ENSAYOS DE EFICACIA DE FASE 3
Cuatro ensayos de fase 3 han evaluado la eficacia del mesilato de bromocriptina
frente a placebo en el tratamiento de pacientes con DM22,15,16. Estos cuatro estudios
fueron un ensayo en monoterapia de 24 semanas (n = 159)2; dos ensayos de adición
a sulfonilureas de 24 semanas (n = 494)2, y un ensayo de adición a diversos agentes
antidiabéticos orales de 52 semanas (tabla 1). Los resultados de estos cuatro estudios demostraron de manera uniforme un descenso de la HbA1c de 0,5-0,7 % respecto a placebo. Los sujetos con DM2 en los estudios en monoterapia y adición a
sulfonilureas2 fueron ingresados en el centro de investigación clínica (CIC) durante 12 horas (07.00 a 19.00 h) y recibieron comidas estandarizadas para el desayu-
4 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes
Tabla 1. Ensayos de eficacia de fase 3 de mesilato de bromocriptina
n
Monoterapia
Añadido a SU
Añadido a diversos ADO
Duración
(meses)
HbA1c
basal
(%)
Cambio en HbA1c
mayor que
con placebo (%)
Valor de p
159
 6
8,7
–0,56
494
 6
9,4
–0,55
< 0,0001
3.095
12
8,3
–0,6 a –0,9
< 0,01-0,001
< 0,02
ADO: antidiabético oral; HbA1c: hemoglobina glucosilada; SU: sulfonilurea.
no, la comida y la cena (17.00 h). En relación con el placebo, el mesilato de bromocriptina redujo de forma significativa las concentraciones de glucosa, AGL y
triglicéridos en ayunas y después del desayuno, la comida y la cena, sin cambios en
el nivel sérico de insulina o el peso corporal.
En los estudios en monoterapia y adición a sulfonilureas, se llevó a cabo un análisis preespecificado en los individuos con respuesta al mesilato de bromocriptina (descenso mínimo de la HbA1c respecto al valor basal: 0,3 % en la semana 8) frente a todo el grupo tratado con este fármaco (figura 2). En los ensayos en monoterapia
Cambio en HbA1c (%)
0,4
Añadido a SU
0,4
SU +
placebo
0
*
–0,4
††
–0,8
–1,2
SU +
MBrom
**
**
††
0
8
**
Monoterapia
†
0
†
**
**
††
††
–0,4
Placebo
†
MBrom
††
††
††
16
Semanas
Con respuesta
a MBrom
24
††
–0,8
0
††
††
Con respuesta
a MBrom
††
8
††
16
24
Semanas
Figura 2. Cambio en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c)
en sujetos diabéticos tratados con mesilato de bromocriptina
(grupo total) y sujetos tratados con placebo.
Nota: Los sujetos con respuesta a mesilato de bromocriptina (definida como una reducción de la HbA1c ≥ 0,3 %
en la semana 8) tuvieron un descenso de la HbA1c significativamente mayor (ΔHbA1c: 1,0 % mayor que placebo)
que el grupo total1.
MBrom: mesilato de bromocriptina; SU: sulfonilurea. *p < 0,01, **p < 0,001, †p < 0,04 para los pacientes con
respuesta a mesilato de bromocriptina frente al grupo total con tratamiento activo; ††p < 0,0001 para los pacientes
con respuesta a mesilato de bromocriptina frente a placebo.
2,0
1,5
HR: 0,45
IC 95 %: 0,205-0,996
p < 0,05
Porcentaje acumulado (%)
Porcentaje acumulado (%)
Mesilato de bromocriptina: un agonista dopaminérgico D2 simpaticolítico 5
Placebo
1,0
0,5
MBrom
0
0
3
6
Meses
9
12
5
4
ECV (%, n)
MBrom: 1,8 % (n = 37)
Placebo: 3,2 % (n = 32)
3
HR: 0,45
IC 95 %: 0,37-0,96
p = 0,036
Placebo
2
1
0
0
MBrom
3
6
Meses
9
12
Número con riesgo
MBrom
Placebo
2.0541.822 1.691
1.016950 898
1.453
79
Figura 3. Gráficos de Kaplan-Meier en los pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 (DM2)
Izquierda: Gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento cardiovascular (infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular y mortalidad cardiovascular) en sujetos con DM2 tratados con mesilato de bromocriptina
o placebo durante 52 semanas14.
Derecha: Gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento cardiovascular (infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular, hospitalización por angina o ICC, revascularización coronaria y fallecimiento) en 3.070 sujetos
con DM2 tratados con mesilato de bromocriptina o placebo durante 52 semanas15.
ECV: episodio cardiovascular; IC: intervalo de confianza; HR: hazard ratio; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva;
MBrom: mesilato de bromocriptina.
y adición a sulfonilureas, los decrementos en la HbA1c respecto al valor basal fueron
de –0,65 y –0,63 %, respectivamente, y los individuos con respuesta representaron el 63 y el 65 % de todo el grupo tratado2. En estos ensayos, la diferencia de HbA1c
entre los individuos con respuesta y los tratados con placebo fue de 1 % (figura 2).
En un gran ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 52 semanas de duración, se añadió mesilato de bromocriptina al tratamiento de pacientes con DM2 mal controlada (HbA1c > 8,3 %) que estaban recibiendo uno o dos
agentes antidiabéticos orales (ADO)14-16. El descenso de la HbA1c respecto a placebo osciló entre 0,6 y 0,9 % y fue similar entre los individuos que no habían respondido a ningún ADO; a metformina ± ADO; a metformina + sulfonilurea, y a tiazolidindiona ± ADO (figura 3)16-18.
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
En los ensayos en monoterapia y adición de mesilato de bromocriptina a sulfonilureas2, los efectos secundarios que se produjeron con mayor frecuencia en el grupo
tratado que en el grupo placebo fueron náuseas (32 frente a 8 %), astenia (12 frente
a 6 %), estreñimiento (11 frente a 4 %), mareos (12 frente a 8 %), cefalea (13 fren-
6 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes
te a 9 %), somnolencia (4,3 frente a 1,3 %) y rinitis (13 frente a 4 %). En general,
estos efectos secundarios fueron leves y transitorios. En los ensayos agrupados de
fase 3 con mesilato de bromocriptina, se produjeron efectos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento en el 24 % de los sujetos con intervención activa y el 9 % de los que recibieron placebo. Esta diferencia estaba determinada por
los efectos digestivos, principalmente náuseas. No se observó un incremento de los
efectos graves en el grupo con mesilato de bromocriptina en comparación con placebo. Tampoco hubo diferencias en la incidencia de hipoglucemia entre ambos grupos en ninguno de los ensayos.
ENSAYO DE SEGURIDAD POR TODAS LAS CAUSAS
Un gran ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 52 semanas
de duración (n = 3.070) evaluó la seguridad global y cardiovascular del mesilato de
bromocriptina en pacientes con DM2 tratados con dieta exclusivamente, uno o dos
ADO o insulina únicamente o con un ADO16. La incidencia de efectos adversos graves fue del 8,6 % en el grupo con mesilato de bromocriptina frente al 9,6 % en el
grupo con placebo (hazard ratio [HR]: 0,89; p = no significativo [NS]). Treinta y dos
(3,2 %) pacientes diabéticos en el grupo placebo y 37 (1,8 %) en el grupo con mesi­
lato de bromocriptina experimentaron un episodio cardiovascular preespecificado
(infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina, hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva [ICC], revascularización coronaria
y mortalidad) (HR: 0,60; intervalo de confianza [IC] del 95 % bilateral: 0,37-0,96;
p = 0,036) (figura 3). Utilizando el criterio de episodios cardíacos adversos mayores
(infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y mortalidad cardiovascular), la
HR se redujo en el grupo con mesilato de bromocriptina en comparación con los
sujetos tratados con placebo (HR: 0,45; IC del 95 % bilateral: 0,205-0,996; p < 0,05)
(figura 3). A juzgar por el resultado cardiovascular compuesto, sería necesario tratar
a 79 pacientes diabéticos durante un año para evitar un evento cardiovascular.
Todavía no se han elucidado los mecanismos por los cuales la bromocriptina
redujo los eventos cardiovasculares. En el ensayo de seguridad cardiovascular16, la
bromocriptina redujo la HbA1c un 0,6 % (p < 0,0001), la presión arterial sistólica/
diastólica en 2/1 mmHg (p < 0,02), la frecuencia cardíaca en 1 latido/min (p = 0,02)
y los triglicéridos plasmáticos en 0,08 mmol/l (p = 0,02). Sin embargo, estos cambios fueron discretos, y parece improbable que expliquen el descenso del 40 % en
el resultado cardiovascular compuesto. En estudios en animales, la bromocriptina
atenúa el efecto de la hiperactividad simpática del SNC sobre los vasos19,20, y se ha
demostrado in vitro un efecto inhibidor directo de la bromocriptina sobre la proliferación estimulada por mitógenos de células de músculo vascular en ratas y células de músculo liso aórtico en humanos21. En ratas con hipertensión espontánea
alimentadas con una dieta rica en grasas, la bromocriptina redujo los niveles patológicamente elevados de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y la NOS inducible (iNOS)22. En el momento actual, no está claro si el efecto beneficioso de
Mesilato de bromocriptina: un agonista dopaminérgico D2 simpaticolítico 7
16
la bromocriptina en la reducción de los eventos cardiovasculares se relaciona con
su efecto sobre cualquiera de estos procesos patológicos o con factores de riesgo
aterosclerótico.
ADVERTENCIAS
Aunque infrecuente, puede aparecer hipotensión ortostática, sobre todo al comenzar el tratamiento con mesilato de bromocriptina, y se recomienda la valoración
de los signos vitales ortostáticos antes de instaurar la terapia. Con bromocriptina
(Parlodel®) se han descrito alucinaciones, confusión y trastornos psiquiátricos, aunque no se ha observado ninguno de estos efectos adversos en los ensayos de mesilato de bromocriptina.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
El mesilato de bromocriptina es un agonista de los receptores de dopamina, y su uso
concomitante con antagonistas de los receptores de dopamina (clozapina, olanzapina, ziprasidona) o metoclopramida puede reducir su eficacia. Si se administra en
combinación con fármacos relacionados con el cornezuelo del centeno, el mesilato
de bromocriptina puede aumentar la incidencia de efectos secundarios relacionados
con aquellos (náuseas, vómitos) o reducir la eficacia de la terapia ergótica cuando se
emplea para tratar migrañas. No se recomienda el uso de agentes ergóticos en las seis
horas anteriores o posteriores a la administración de mesilato de bromocriptina. El
mesilato de bromocriptina es metabolizado extensamente por el CYP3A4 hepático, y los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 pueden aumentar o reducir
los niveles plasmáticos de mesilato de bromocriptina. Así pues, hay que extremar las
precauciones al administrar mesilato de bromocriptina con estos fármacos (p. ej., inhibidores de proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], antimicóticos azólicos). Los agonistas de los receptores de dopamina están indicados para
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, hiperprolactinemia y acromegalia.
Puesto que en los pacientes que toman estos fármacos no se conocen la efectividad
y la seguridad del mesilato de bromocriptina, no se recomienda su uso. Dado que
el ingrediente activo se fija en gran medida, puede aumentar la fracción no fijada
de otros fármacos con una alta fijación a proteínas (salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecid) y alterar su eficacia y el riesgo de efectos colaterales.
USO EN EL EMBARAZO, MADRES LACTANTES
Y POBLACIÓN PEDIÁTRICA
Puesto que el mesilato de bromocriptina no se ha estudiado en mujeres embarazadas ni en pacientes pediátricos, está contraindicado en tales poblaciones. La bro-
8 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes
mocriptina inhibe la lactación, y el mesilato de bromocriptina está contraindicado en las mujeres lactantes.
CONCLUSIÓN
Como monoterapia o en combinación con otros ADO, la bromocriptina de liberación controlada (mesilato de bromocriptina) causa un descenso de 0,6-0,7 % en
la HbA1c y reduce las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y AGL en los pacientes con DM2. En un estudio de seguridad de 52 semanas, el mesilato de bromocriptina redujo en un 40 % el criterio compuesto de riesgo cardiovascular. Otras
ventajas del mesilato de bromocriptina son la ausencia de hipoglucemia, ya que no
estimula la secreción de insulina; la neutralidad sobre el peso; el hecho de que no sea
necesario reajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal moderada; la
ausencia de edema e ICC, y el perfil favorable de efectos secundarios.
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