meta-análisis de comparaciones indirectas

META-ANÁLISIS DE
COMPARACIONES
INDIRECTAS
¿Y SI NO HAY COMPARACIONES
CABEZA A CABEZA?
Comparaciones de tratamientos mixtos
Multiple-treatments meta-analysis
Agustín Ciapponi – Sebastián Garcia Martí
OBJETIVO
Comprender los fundamentos conceptuales,
la necesidad, las aplicaciones y limitaciones
de los meta-análisis de comparaciones
indirectas fundamentalmente a partir de
ejemplos prácticos
Jerarquía de la evidencia
científica para intervenciones
Calidad de la evidencia
alta
Revisiones sistemáticas / Meta-análisis
Ensayos Clínicos Aleatorizados
Revisiones sistemáticas de estudios observacionales
Estudios controlados no aleatorizados
Estudios de cohorte
Casos-controles
Serie de casos
baja
Estudios fisiológicos / Observaciones no sistemáticas
Jerarquía de la evidencia
científica para intervenciones
Sin evidencia
directa
Calidad de la evidencia
alta
Múltiples
intervenciones
Meta-análisis en Red
Revisiones sistemáticas / Meta-análisis
Ensayos Clínicos Aleatorizados
Estudios controlados no aleatorizados
Estudios de cohorte
Casos-controles
2 intervenciones
Revisiones sistemáticas de estudios observacionales
Serie de casos
baja
Estudios fisiológicos / Observaciones no sistemáticas
Comparaciones Indirectas
Interés en A vs B
Datos disponibles A vs C, B vs C
Bucle o “loop” de evidencia abierto
2da
?
Alendronato (A)
ECAs
▼50%
NA
ECAs
▼35%
=
Pl=acebo (C)
?
línea
Risedronato (B)
-Comparador
es elegido por
su efectividad
relativa
-Modificadores
de efecto
La credibilidad depende de la
“la asunción de similitud” o de
“transitividad”
Violación de la asunción
1ra línea
Consistencia
entre evidencia Directa e Indirecta
¿≠ estadísticamente Chequear
errores de
significativa?
Bucle o
“loop” de
evidencia
cerrado
extracción
No
I
D
¿≠ clínica o
sintetizar?
metodológicamente
significativas?
Sintetizar agregando‘extra’ loopspecific random effect (Higgins et
al. 2012, Lu & Ades 2006) más para
reflejar la inconsistencia que para
ajustar por ella.
Subgrupos y metaregresión
Comparar múltiples tratamientos

Resulta impráctico comparar directamente cada una de
múltiples alternativas

Es posible la comparación simultanea de múltiples tratamientos
Evidencia D + I
I
D
D

OR > 1 significa que la intervención de arriba es superior
¿Cuán seguras son las comparaciones indirectas?
 Song
y col. buscaron meta-análisis hasta el año 2000
que permitieran hacer tanto comparaciones directas
como indirectas.
 Para
las comparaciones indirectas usaron el método
de Bucher.
 Calcularon
las discrepancias y su error estándar
Sólo 3 de 44 resultaron significativamente
diferentes (sobre o subestimando)
+ EVIDENCIA EMPÍRICA
• Song (2011) examinó 112 redes independientes
de 3 tratamientos y detectó 16 casos (14%) de
discrepancias estadísticamente significativas.
• Veroniki (2013) examinó 315 bucles y hasta al
10% eran inconsistente
→ Depende el estimador de heterogeneidad
→ La inconsistencia es más probable en bucles con
comparaciones de un solo estudio
• Veroniki et al (2013) examinó 40 redes y 12,5%
fueron estadísticamente incompatibles
¿Cuán frecuentemente se reportan en la
literatura médica?
Network Meta-Analys*:ti,ab,kw
Network Metaanalys*:ti,ab,kw
Network Metanalys*:ti,ab,kw
Indirect comparis*:ti,ab,kw
Ranking de revistas que publican MAR
# ref.
192
1. Value in Health
2. Cochrane Database of Systematic 34
Reviews
20
3. Health technology assessment
4. Cochrane Colloquium (Abstracts)
18
16
5. Current Medical Research and Opinion
15
6. The Lancet*
7. Journal of the American College of 14
Cardiology
14
8. Prescrire international
9. Annals of Oncology
13
12
10. European Heart Journal
* Los otros 4 “top journals”
publicaron escasamente: NEJM (3),
Annals of Internal Medicine (6),
JAMA (4), and Plos Medicine (0).
Utilizaremos un caso para ilustrar cómo se lleva a
cabo meta-análisis de la red y sus limitaciones
¿Cuál es la mejor evidencia
disponible sobre antihipertensivos de
1ra línea en términos de enfermedad
CV mayor y mortalidad?
Meta-análisis en red de antihipertensivos de 1ra línea
que permite combinar comparaciones directas (cabeza
a cabeza) + indirectas (con ensayos que tienen un
tratamiento en común)
FUENTE Y SELECCIÓN DE ESTUDIOS
 Meta-análisis
anteriores, MEDLINE, y revisiones del ´95
al 2002.
 ECA >400/personas-año (controles: placebo/notratados u otros tratamientos activos) a largo plazo
que determinaron que evaluaran enfermedad CV >
como resultado (incluyó estudios ≠ inglés y factoriales,
excluyó estudios con: IAM o IC; cese tabáquico o
hipolipemiantes).
EXTRACCIÓN DE DATOS
2
revisores independientes
RESULTADOS EVALUADOS
 IAM
fatal, no fatal
 ACV
fatal y no fatal
 IC
y
muerte coronaria
fatal y no fatal
 Eventos
Cardiovascular mayores (los 3
anteriores + mortalidad por otras
enfermedades CV)
 Mortalidad
CV
 Mortalidad
Total
Network Meta-análisis de antihipertensivos de 1ra línea
(192.478 pacientes seguidos en promedio 3-4 años)
12.5-25mgdía HCTZ o Clortalidona ( 50 mg/día de inicio = alta-dosis y
no se presenta por estar en desuso)
Diuréticos + BB vs
Placebo fue como
BB vs Placebo ()
No hubo  Sig, Dihidrop. vs Nodihidrop. => analizadas juntas
Ej.: COMPARACIÓN DIRECTA

INSIGHT: Diuréticos RR ACV 1,11 vs BC
RR IC 0,46
Comparación Indirecta

RR ACV 0,65
SHEP: Diuréticos RR IC 0,53 vs Placebo

SYS-EUR: Placebo RR ACV 1,69 vs BC
RR IC 1,33
ACV 0,65 x1,69 = 1,10 IC 0,53 x1,69 = 0,70
 1,11
 0,46
Heterogeneidad (Incoherencia) importantepara IC
Para combinar comparaciones directas e indirectas
- Los mismos supuesto para directos e indirectos
- Asunción de “consistencia" (o "coherencia“)
Asunciones
Homogeneidad
Homogeneidad y
similitud de
ensayos
Homogeneidad,
similitud de
ensayos y
consistencia de la
evidencia
Dos grupos de ensayos usados en la
comparación indirecta ajustada
Combinación de
ensayos que
comparan A con C
Combinación de
ensayos que
comparan B con C
Comparación de
ensayos cabeza a
cabeza
Combinación de
ensayos que
comparan A con B
Comparación indirecta ajustada de ensayos que
comparan A con B usando C como comparador común
Comparación o combinación de las estimaciones
directa e indirecta de la comparación A con B
RR < 1 implica que los Diuréticos superan al comparador
3 fuentes   combinables
* => mejor que Placebo
Los diuréticos a bajas-dosis se asociaron a < TA que otros
antihipertensivos (ninguna  estadísticamente significativa)
CONCLUSIONES del MAR
Los diuréticos a bajas -dosis son los
antihipertensivos de 1ra línea más eficaces
previniendo la morbimortalidad CV
Los futuros ECCA deberían usar diuréticos a bajas dosis como comparación standard
Evidencia disponible sobre los tratamientos
antitabáquicos: terapia de reemplazo nicotínico
(NRT), antidepresivos, vareniclina y combinaciones
Pero…. ¿Cuál es el mejor tratamiento?
MAR: combinaciones directas e indirectas
Placebo
NRT
Vareniclina
Antidepresivos +
NRT
Antidepresivos
Con comparaciones directas
Comparison with
Vareniclina
Varenicline
Antidepresivos
Antidepressants
NRT
Tratamientos
Treatments
NRT
antidepressant
NRT++Antidepresivos
1.54
(1.02-2.31)
NRT++NRT
NRT
NRT
1.28
(0.82-1.99)
1.62
(1.00-2.63)
NRT
antidepressant
NRT++Antidepresivos
1.70
(1.41-2.04)
Vareniclina
Varenicline
1.34
(0.71-2.56)
Antidepressants
Antidepresivos
.5
.75
1 1.33
4
2
.5
.75
Odds ratio
comparación
Tratamientos
1 1.33
2
4
.5
Odds ratio
1 1.33
4
2
.5
.75
Odds ratio
Antidepressants
Antidepresivos
NRT + NRT
1.34
(1.00 -1.78)
1.16
(0.85 -1.58)
NRT +Antidepresivos
1.30
(0.98 -1.73)
1.29
(0.96 -1.74)
1.12
(0.81 -1.55)
Vareniclina
1.17
(0.98 -1.39)
1.16
(0.97 -1.38)
Antidepresivos
1.01
(0.88 -1.15)
.75
1 1.33
Odds ratio
2
4
2
NRT
+ antdepressant
Antidepresivos
NRT +
Varenicline
Vareniclina
1.35
(1.04 -1.75)
.5
1 1.33
Odds ratio
Con comparaciones indirectas
cambian estimaciones + nuevas
with
NRT
.75
.5
.75
1 1.33
Odds ratio
2
4
.5
.75
1 1.33
Odds ratio
2
4
1.04
(0.71 -1.52)
.5
.75
1 1.33
Odds ratio
2
Comparación directa: NRT vs Antidepresivos
NRT+NRT
buspirone
1.12
1 comparación
1.54, I2=46%
5 comparaciones
1.28, I2=0%
3 comparaciones
1.85, I2=13%
67 comparaciones
0.73, I2=0%
2 comparaciones
rimonabant
NRT
1.36, I2=0%
2 comparaciones
control
1.63, I2=0%
4 comparaciones
1.14, I2=63%
6 comparaciones
4.85
1 comparación
antidepressants
+NRT
Evidencia directa
(3 ensayos)
I =82%
1.88, I2=19% 52.68,
comparaciones
29 comparaciones
2
1.28
1 comparación
1.34 (0.71, 2.56)
I2=43.7%
Antidepressivos
clonidine
varenicline
1.70, I2=0%
3 comparaciones
.5
1
1.5 2 2.5
NRT superior Antidepresivos
superior
Comparación indirecta 1: NRT vs
Antidepresivos
NRT+NRT
buspirone
1.12
1 comparación
1.54, I2=46%
5 comparaciones
0.73, I2=0%
2 comparaciones
1.28, I2=0%
I2=13%
1.85,
3 comparaciones
67 comparaciones
rimonabant
NRT
1.36, I2=0%
2 comparaciones
control
1.63, I2=0%
4 comparaciones
1.14, I2=63%
6 comparaciones
Evidencia indirecta
1.01 (0.81,1.27)
4.85
1 comparación
antidepressants
+NRT
Evidencia directa
(3 ensayos)
1.34 (0.71, 2.56)
I2=43.7%
.5
1
1.5 2 2.5
NRTsuperior Antidepresivos
superior
1.28
1 comparación
2.68, I =82%
1.88, I2=19%
5 comparaciones
29 comparaciones
2
Antidepresivos
varenicline
1.70, I2=0%
3 comparaciones
clonidine
Comparación indirecta 2: NRT vs
Antidepresivos
NRT+NRT
buspirone
1.12
1 comparación
Bucle aún
más indirecto
1.54, I2=46%
5 comparaciones
0.73, I2=0%
2 comparaciones
1.28, I2=0%
1.85, I2=13% 3 comparaciones
67 comparaciones
rimonabant
NRT
1.36, I2=0%
2 comparaciones
control
1.63, I2=0%
4 comparaciones
1.14, I2=63%
6 comparaciones
Evidencia indirecta
4.85
1 comparación
antidepressants
+NRT
antidepressants
+NRT
0.85 (0.38, 1.92)
Evidencia directa
(3 ensayos)
1.28
1 comparación
1.34 (0.71, 2.56)
I2=43.7%
2.68, I2=82%
clonidine
5 comparaciones
1.88, I2=19%
29
comparaciones
Antidepresivos
.5
1
1.5 2 2.5
NRTsuperior Antidepresivos
superior
Vareniclina
1.70, I2=0%
3 comparaciones
5 Vías para comparar indirectamente : NRT vs Antidepresivos
1
NRT + NRT
2
buspirona
1 comparación
3
4
2 comparaciones
5 comparaciones
3 comparaciones
5
NRT
rimonabant
67 comparaciones
placebo y
control no placebo
2 comparaciones
3 comparaciones
4 comparaciones
6 comparaciones
1 comparación
5 comparaciones
antidepresivos
+ NRT
29 comparaciones
1 comparación
vareniclina
antidepresivos
3 comparaciones
clonidina
5 Vías para comparar indirectamente : NRT vs Antidepresivos
1
1.01 (0.81, 1.27)
2
0.85 (0.38, 1.92)
3
0.89 (0.29, 2.77)
4
1.56 (0.54, 4.49)
5
1.31 (0.25, 6.76)
+D
NRT + NRT
buspirona
1 comparación
2 comparaciones
5 comparaciones
3 comparaciones
NRT
rimonabant
67 comparaciones
2 comparaciones
placebo y
control no placebo
3 comparaciones
4 comparaciones
6 comparaciones
1 comparación
clonidina
5 comparaciones
29 comparaciones
antidepresivos
+ NRT
1 comparación
vareniclina
antidepresivos
3 comparaciones
NRT vs. Antidepresivos para abstinencia ≥6 meses
NRT+NRT
Vía
1
1.54, I2=46%
2
5 comparaciones
1.85, I2=13%
3
67 comparaciones
Evidencia buspirone
indirecta
1.12
1 comparación
1.28, I2=0%
3 comparaciones
1.34, I2=44%
3 comparaciones
.5
4.85 NRT
1 comparación
1
superior
1.5 2 2.5
6.76)
1.63, I2=0%
4 comparaciones
Antidepresivos
superiores
2
2.68, I =82%
5 comparaciones
clonidine
1.88, I2=19%
29
comparaciones
3 ensayos
combinados
1.28
1 comparación
I2= 43.7%
1
1.36, I2=0%
2 comparaciones
1.31 (0.25,
control
Evidencia directa
.5
NRT superior
0.89rimonabant
(0.29, 2.77)
1.56 (0.54, 4.49)
5
1.34 (0.71, 2.56)
0.85 (0.38, 1.92)
4
NRT
1.14, I2=63%
6 comparaciones
1.01 (0.81, 1.27)
0.73, I2=0%
2 comparaciones
1.5 2 2.5
Antidepresivos
superiores
Antidepresivos
vareniclina
1.70, I2=0%
3 comparaciones
NRT vs. Antidepresivos para abstinencia ≥6 meses
NRT+NRT
Vía
1
Evidencia buspirone
indirecta
1.12
1 comparación
1.01 (0.81, 1.27)
I2=46%
1.54,
2
5 comparaciones
1.85, I2=13%
3
67 comparaciones
0.89rimonabant
(0.29, 2.77)
4
NRT
1.56 (0.54, 4.49)
5
1.14, I2=63%
6 comparaciones
0.85 (0.38, 1.92)
0.73, I2=0%
2 comparaciones
1.28, I2=0%
3 comparaciones
1.36, I2=0%
2 comparaciones
1.31 (0.25,
control
.5
1.34, I2=44%
3 comparaciones
4.85 NRT
1 comparación
1
superior
1.5 2 2.5
6.76)
1.63, I2=0%
4 comparaciones
Antidepresivos
superiores
2
2.68, I =82%
Evidencia directa
5 comparaciones
0.98
(IC95% 0.85-1.13)
3 ensayos
combinados
1.28
1 comparación
1.34 (0.71, 2.56)
Antidepresivos
I2= 43.7%
.5
NRT superior
1
clonidine
1.88, I2=19%
29
comparaciones
vareniclina
1.70, I2=0%
3 comparaciones
1.5 2 2.5
Antidepresivos
superiores
NRT vs. Antidepresivos para abstinencia ≥6 meses
Estimación combinada
1.01
(95% 0.88-1.15)
NRT+NRT
Vía
1
1.54, I2=46%
2
5 comparaciones
1.85, I2=13%
3
67 comparaciones
Evidencia buspirone
indirecta
1.12
1 comparación
1.28, I2=0%
3 comparaciones
0.85 (0.38, 1.92)
0.89rimonabant
(0.29, 2.77)
4
NRT
1.56 (0.54, 4.49)
5
1.14, I2=63%
6 comparaciones
1.01 (0.81, 1.27)
0.73, I2=0%
2 comparaciones
1.34, I2=44%
3 comparaciones
1.36, I2=0%
2 comparaciones
1.31 (0.25,
control
.5
4.85 NRT
1 comparación
1
superior
1.5 2 2.5
6.76)
1.63, I2=0%
4 comparaciones
Antidepresivos
superiores
2
2.68, I =82%
Evidencia directa
5 comparaciones
0.98
(IC95% 0.85-1.13)
1.88, I2=19%
29
comparaciones
3 ensayos
combinados
1.28
1 comparación
1.34 (0.71, 2.56)
I2= 43.7%
.5
NRT superior
1
1.5 2 2.5
Antidepresivos
superiores
Antidepresivos
vareniclina
1.70, I2=0%
3 comparaciones
clonidine
Condiciones para realizar
inferencias válidas sobre
múltiples tratamientos
Meta/análisis
En Red
Convencional
Sí
Sí
Sí
Sí
(▼heterogeneidad =▲combinabilidad)
Sí
Sí
Buen ajuste del modelo
estadístico (Considera inconsistencias
Sí
Sí
Alta validez interna / bajo riesgo
de sesgo
Bajo riesgo de sesgo de reporte
Baja diversidad clínica
entre diferentes tipos de evidencia)
¿QUÉ HEMOS APRENDIDO DE LOS META-ANÁLISIS EN RED?

Los Meta-análisis en Red de aprovechan todas las posibles
comparaciones indirectas ante la ausencia de las directas o presencia
de múltiples comparaciones.

Su uso complementa pero no sustituye las comparaciones directas

Algunas comparaciones indirectas pueden ser relativamente directas y
otras muy indirectas

Si las comparaciones indirectas con bucles cerrados proveen muchos
más datos, éstas pueden dominar comparación combinada final

Cuánto más indirecta sea el bucle, menor será el peso en el análisis
combinado

Se requiere apoyo estadístico experto y experiencia para realizar MAR

Los Meta-análisis en Red pueden ser informativos y útiles, pero dadas las
asunciones, la confianza de la estimación global no siempre es alta