GRUPO TERAPÉUTICO
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ROTIGOTINA NEUPRO? (Schwarz) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO. - Grupo específico: N04BC. ANTIPARKINSONIANOS. Dopaminérgicos: agonistas dopaminérgicos. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia (es decir, sin L-dopa) o en combinación con levodopa, es decir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de la levodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis o fluctuaciones "on-off”). LA ENFERMEDAD DE PARKINSON El parkinsonismo es un síndrome clínico descrito por primera vez en 1817 por James Parkinson en su “Ensayo sobre la parálisis agitante”, donde sistematizaba las descripciones clínicas de una serie de pacientes, que se caracterizaban por presentar un temblor continuo en estado de reposo, con rigidez muscular, adopción de posturas anormales y una notable lentitud en sus movimientos de carácter voluntario (bradicinesia). Todos estos síntomas comenzaban a desarrollarse entre los 50 y los 60 años de edad, y no parecían afectar a los sentidos ni a la inteligencia de las personas. Las bases fisiopatológicas se centran en la destrucción de la pars compacta de la sustancia negra. Los síntomas no aparecen hasta que se han perdido más del 80% de las células, y con ellas se pierde la inhibición tónica que normalmente ejercen sobre el estriado. La causa más frecuente del síndrome parkinsoniano es la idiopátic a, denominándose entonces enfermedad de Parkinson (EP). No se han esclarecido las posibles causas genéticas (aunque existen unos pocos casos familiares de causa genética evidente), ni existe evidencia infecciosa. También puede aparecer síndrome parkinsonia no producido por fármacos (por ejemplo, antipsicóticos, antieméticos, etc.), o aparecer en el contexto de diversas enfermedades como la enfermedad de Wilson, y otras de tipo neurodegenerativo (atrofia multisistémica, degeneración cortical y de ganglios basales, parkinsonismo vascular, hidrocefalia, tumores cerebrales, etc.). El descubrimiento de una sustancia química, análoga de la meperidina denominada MPTP (1metil-4- fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) que, ingerida de forma accidental o como contaminante de la meperidina utilizada por heroinómanos, induce un trastorno similar a la EP, ha llevado a la búsqueda de otros factores tóxicos medioambientales que pudieran desencadenar la enfermedad, sin éxito por el momento. La teoría del estrés oxidativo como causa del parkinsonismo está muy en boga y se ha conve rtido en la teoría más aceptada. Propone que durante el metabolismo de la dopamina (DA) endógena, mediado fundamentalmente por el enzima monoamino-oxidasa tipo B (MAO-B), se generarían radicales libres que participarían en la destrucción neuronal. A esta destrucción podría contribuir la disminución de la actividad de la enzima superóxido-dismutasa (enzima encargada de eliminar los radicales libres) en la sustancia negra, hecho que se ha descrito recientemente. El exceso de radicales libres en la sustancia negra, bien por exceso de producción, o bien por deficiente eliminación, podría conducir a la enfermedad. La relevancia de todas estas teorías está aún por establecer. Actualmente se estima que la prevalencia del síndrome parkinsoniano en la población general es del 0,3%, pasando al 1% de la población mayor de 50 años o al 3% en lo s mayores de 65 años, siendo la edad media de comienzo los 55 años. Su incidencia es de 20 casos por cada 100.000 habitantes/año, siendo ligeramente más frecuente en varones (55-60% de los casos). La edad es el factor de riesgo más importante y, dado el progresivo envejecimiento de la población, se espera que su prevalencia se incremente en el futuro. De hecho, se calcula que para el año 2040, las enfermedades neurodegenerativas sobrepasen al cáncer como segunda causa de muerte en ancianos. La EP tiene un carácter lentamente progresivo, con una supervivencia de 10 a 15 años desde su diagnóstico, aunque los síntomas iniciales y aque llos que se desarrollan en el tiempo, así como la respuesta al tratamiento, son altamente variables. Con la introducción de levodopa se consiguió aumentar el promedio de supervivencia de la enfermedad desde 8-10 años a 13-14 años. Aproximadamente el 70% de los pacientes requieren la instauración de tratamiento fa rmacológico a los dos años del inicio de la enfermedad. La mortalidad es dos a cinco veces mayor en personas afectadas que en controles de la misma edad, ocasionando una disminución de la expectativa de vida y un deterioro importante de la calidad de vida. Entre 6 a 10 años de evolución, la mortalidad es 1,6 veces mayor que en la población de igual edad. En general, los pacientes con temblor como manifestación inicial poseen mejor pronóstico y respuesta al tratamiento. Por el contrario, la mayor mortalidad la experimentan aquellos pacientes donde con la EP coexiste con demencia. Estudios epidemiológicos concluyen que, aparte de la edad, una historia familiar de EP es el predictor más importante de un aumento de riesgo de padecer la enfermedad, aunque se debe tener en consideración el posible papel de una exposición ambiental compartida. El ambiente rural se ha asociado a un mayor riesgo de padecer EP, por lo que se ha relacionado con el uso de herbicidas o pesticidas, e incluso al consumo de agua de pozos. El parkinsonismo aparece en todos los grupos étnicos, con menor incidencia en asiáticos y negros africanos y mayor en blancos. A pesar de que la incidencia de EP en negros africanos es mucho menor que en negros americanos, la prevalencia de cuerpos de Lewy (uno de los hallazgos anatomopatológicos constantes en la EP) en cerebros de nigerianos es similar a la de la población occidental, sugiriendo que la propensión al desarrollo de la EP es universal, pero que los factores locales podrían tener un papel desencadenante. El hábito de fumar es un factor que reduce el riesgo de padecer EP a la mitad, pero esta reducción en el riesgo se restringe a aquellos pacientes con EP de comienzo a edad temprana. Respecto a la relación entre la dieta y la EP, el único hallazgo de interés es un estudio holandés donde se señala que la ingesta de vitamina E era significativamente más baja en pacientes con EP que en los controles. La EP se caracteriza por la muerte progresiva de determinadas poblaciones neuronales. De ellas, la más característica es la pérdida de la población de neuronas dopaminérgicas que fo rman la pars compacta de la sustancia negra, y la presencia constante de los denominados cuerpos de Lewy en el citoplasma de las neuronas que sobreviven. Estas neuronas son las responsables de modular por diferentes vías el tálamo y su conexión con la corteza cerebral. Si bien la dopamina es el neurotransmisor más afectado existen otras importantes anomalías bioquímicas en los ganglios basales. Se precisan la pérdida de más del 80% de las neuronas dopaminérgicas para que se manifieste clínicamente la EP. Otro hallazgo patológico característico pero inespecífico son los cuerpos de Lewy, unas inclusiones hialinas eosinófilas, de diámetro algo mayor de 15 µm, con un núcleo esférico denso, positivo para ubiquitina. Sobre este núcleo se acumulan neurofilamentos. Además de los ne urofilamentos contienen contienen también enzimas (como fosfatasas y cinasas), y otras proteínas citosólicas, como sinucleína, que probablemente quedan atrapadas en los cuerpos de Lewy durante su génesis. Su mecanismo de formación, así como su importancia en la patogénesis de la EP y su papel en el proceso degenerativo aún no se conocen. En la EP se produce también la degeneración de otras poblaciones neuronales, entre las que destacan: • Neuronas del bulbo olfatorio, que se correlaciona con la anosmia del parkinsoniano. • Distintas estructuras subcorticales, como neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert, catecolaminérgicas del locus coeruleus y áreas de la corteza entorrinal. • Neuronas simpáticas y parasimpáticas ganglionares, causando disfunción autonómica. • Núcleos serotoninérgicos y noradrenérgicos, causando alteraciones del comportamiento, incluye ndo depresión que ocurre aproximadamente en el 25% de los pacientes. En humanos, la pars compacta de la sustancia negra contiene, aproximadamente, 450.000 neuronas dopaminérgicas. El mecanismo último responsable de su muerte, y concretamente la causa que hace a estas neuronas especialmente vulnerables, es desconocido, pero parecen morir por mecanismos apoptóticos y se han implicado diversos factores: 1. Neurotróficos: la administración de GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) y BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) tiene potentes efectos neuroprotectores y regenerativos sobre neuronas dopaminérgicas en modelos animales de parkinsonismo, sugiriendo la posib ilidad de que exista una disminución de su disponibilidad en la EP que llevara a la degeneración celular. 2. Inmunes: se han hallado niveles elevados de citocinas, como interleucina-1 y TNF-? , en la pars compacta de la sustancia negra, que podría contribuir a la pérdida neuronal. 3. Excitotoxicidad, de forma similar al mecanismo propuesto para otras enfermedades neurodegenerativas. La activación permanente de receptores tipo NMDA produciría un incremento de los niveles de calcio intracelular que activaría proteasas, endonucleasas, fosfolipasas y NO sintasa, lo que llevaría a la generación de radicales libres. Además, el NMDA libera hierro de la ferritina, induce peroxidación lipídica y altera la función mitocondrial. De todos estos hechos, sabemos que en la EP existe una activación de receptores tipo NMDA debido a que el núcleo subtalámico está hiperactivo, resultando un exceso de activación glutamatérgica y posible citotoxicidad en la sustancia negra. También se ha descrito un aumento de hierro en la pars compacta de la sustancia negra en la EP. 4. Disfunción mitocondrial y metabolismo oxidativo: el parkinsonismo inducido por MPTP es debido a la inhibición del complejo I (NADH-ubiquinona oxidoreductasa) de la cadena transportadora de electrones mitocondrial, llevando al colapso energético y muerte celular. En circunstancias normales existe una estrecha regulación entre la producción y detoxificación de los radicales libres producidos durante el metabolismo neuronal. En la EP existe un exceso de radicales libres (que reaccionan con ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y otras moléculas, alterando su estructura y causando daño celular) y aumento del estrés oxidativo, además de una disminución del glutatión, incluso en estadios iniciales. Los síntomas iniciales son variados. Un síntoma inicial frecuente es la aparición de dolores de cuello, espalda o extremidades, secundarios a la rigidez. También es frecuente la fatigabilidad excesiva, el temblor, caídas inexplicables o pérdida de la destreza manual. La tríada clásica de síntomas está constituida por rigidez, temblor y acinesia. Pueden observarse en el paciente: • Rigidez muscular, que puede ser constante o variable. Conlleva una mayor resistencia para la realización del movimiento pasivo de la extremidad afectada, generando una forma de rigidez “en rueda dentada”. • Temblor, que es regular y rítmico entre 4-8 ciclos/s, un temblor de reposo que aumenta con la ansiedad, disminuye o desaparece con el movimiento del miembro afecto y cesa durante el sueño. Afecta mayoritariamente a las manos, los pies, la cara, la mandíbula y los músculos de la lengua. Constituye el primer síntoma discernible en el 75% de los casos. • Bradicinesia o acinesia, que consiste en una reducción o enlentecimiento de los actos motores, tanto voluntarios como automáticos. Implica principalmente a la cara y a los músculos axiales, y se manifiesta por facies inexpresiva, disminución del parpadeo y enlentecimiento general, que afecta a la voz, la deglución y la masticación, y dificulta las actividades de la vida diaria como afeitarse, vestirse, comer o caminar. La amplitud de los movimientos también disminuye, dando lugar a un signo muy característico que es el empequeñecimiento de la escritura o microgr afía. Otras alteraciones muy características son: • Alteraciones de la marcha: durante la marcha camina con el tronco flexionado, arrastrando los pies con pasos cortos y el ritmo de marcha aumenta, como si el paciente buscase su centro de gravedad (marcha festinante). Le resulta difícil iniciar el movimiento, pero una vez iniciado, le es complicado cambiar de dirección o detenerse. • Alteración de los reflejos posturales: la postura típica es en flexión, presentando dificultad para corregir las anomalías posturales. A menudo, los enfermos también presentan disfunciones vegetativas que incluyen estreñimiento, a veces grave, hiperhidrosis, sofocaciones, dificultad para la micción (nicturia, polaquiuria y urgencia miccional, incontinencia, etc.), en el 40% de los pacientes. La sialorrea también es frecuente, pero se debe a un defecto de deglución. Otras alteraciones muy frecuentes son la depresión, que se presenta en aproximadamente el 40% de los pacientes, y la demencia. Un cierto grado de disfunción intelectual leve también es muy frecuente, con alteraciones cognitivas, de percepción o de la memoria, y en el 10% de los pacientes se presenta una demencia franca. Para valorar la progresión y gravedad de la enfermedad, la escala de Hoenh y Yahr es la más habitualmente utilizada. Consiste en seis estadíos o fases, del 0 al 5: - 0: Sin signos clínicos de enfermedad - 1: Presencia de signos unilaterales - 2: Enfermedad bilateral, sin alteración del equilibrio - 3: Enfermedad bilateral leve a moderada, con inestabilidad postural, con independencia física. - 4: Incapacidad grave, pero capaz de caminar o permanecer de pie sin ayuda. - 5: Requiere confinamiento en silla de ruedas o coma, si no dispone de ayuda. Sin tratamiento, en 5-10 años la enfermedad de Parkinson lleva al paciente a un estado de rigidez que le impide valerse por sí mismo. La muerte sobreviene frecuentemente por complicaciones de la inmovilidad, tales como tromboembolismo, neumonía o aspiraciones del contenido gástrico. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson requiere un abordaje pluridisciplinar, con medidas tanto de carácter no farmacológico como farmacológico. Entre las primeras, se considera que los grupos de soporte ofrecen una importante ayuda, tanto para los pacientes como para sus familiares y cuidadores. Es importante el mantenimiento de un adecuado estado nutricional, con una dieta rica en fibra, equilibrada en su composición, así como mantener una adecuada hidratación. Todavía no está definida claramente la indicación del tratamiento quirúrgico, aunque suele reservarse habitualmente para los cuadros de enfermedad de Parkinson idiopática, en personas menores de 50 años sin deterioros cognitivos ni otros problemas patológicos graves asociados. También puede considerarse los pacientes con síndrome “on/off” muy grave. Las técnicas quirúrgicas más empleadas son: - Técnicas ablativos: producen lesiones permanentes e irreversibles en áreas específicas que permiten mejorar algunos aspectos del movimiento en los pacientes, aunque los riesgos de complicaciones no son desdeñables (15-25% de los pacientes). Las técnicas más comunes son la palidotomía y la talamotomía. - La estimulación cerebral profunda (ECP): estimula áreas implicadas específicamente en los síntomas más dominantes. Suele tener menos complicaciones que las técnicas ablativas. Se suele estimular el globo pálido, el tálamo o los núcleos subtalámicos. - Trasplante: se han realizado trasplantes de células adrenales antólogas y de células fetales productoras de dopamina. En ambos casos, con baja eficacia y elevada morbilidad. La terapéutica farmacológica del parkinsonismo puede reducir los síntomas de forma significativa, aunque es frecuente que se consiga un control completo y permanente. Existen muchas dudas sobre si la terapia farmacológica es capaz de aumentar la supervivencia de los pacientes. Los objetivos del tratamiento son diferentes en función de la situación clínica del paciente. En los cuadros iniciales, el fin esencial consiste en mantener la autonomía del paciente, controlando los síntomas durante el tiempo mayor posible. Por su parte, en los pacientes con enfe rmedad avanzada, el objetivo primario es controlar las complicaciones derivadas del uso de los fármacos, especialmente la discinesia, las fluctuaciones motrices y las complicaciones psiquiátricas. El enfoque farmacológico se basa en la recuperación del equilibrio entre los sistemas dopaminérgico y colinérgico, que tienen funciones contrapuestas en la regulación de los movimientos voluntarios. Para ello, existen dos tácticas: incrementar la actividad dopaminérgica o reducir la actividad colinérgica, exclusivamente a nivel del sistema nervioso central. No hay constancia de que ningún fármaco actual tenga propiedades neuroprotectoras y sea capaz de retrasar o detener la progresividad de la enfermedad de Parkinson. Tampoco existe un consenso universal sobre cuál es el fármaco que debe ser inicialmente utilizado, aunque la tendencia mayoritaria es comenzar mediante levodopa o agonistas dopaminérgicos. En el caso de que la prioridad sea mejorar la disfunción motriz, es preferible la levodopa; mientras que si el objetivo es retrasar la aparición de complicaciones motrices, son preferibles los agonistas dopaminérgicos. De acuerdo con ello, los fármacos disponibles actualmente son los siguientes: • Fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica: - Precursores de dopamina: Levodopa (sola o asociada a inhibidores del metabolismo periférico por la dopa descarboxilasa: benserazida, carbidopa). - Agonistas dopaminérgicos: - derivados ergóticos. - derivados no ergóticos - Inhibidores del metabolismo de la dopamina (DA): - Inhibidores de la MAO B - Inhibidores de COMT - Facilitadores de la liberación de dopamina • Fármacos que disminuyen la actividad colinérgica: Anticolinérgicos de acción central Agentes dopaminérgicos La síntesis de dopamina (DA) comienza en el citoplasma de las neuronas dopaminérgicas a partir del aminoácido tirosina, que proviene de la dieta o de la hidroxilación de la fenilalanina. Ambos aminoácidos atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) por un proceso de transporte activo. La tirosina penetra en la célula por el transportador de aminoácidos, y es conve rtida en L-dopa (L-dihidroxi- fenilalanina o levodopa) por la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), que es la enzima limitante de la velocidad de síntesis por ser el de menor actividad de toda la cadena biosintética. La L-dopa es convertida rápidamente en DA por la enzima dopadescarboxilasa (DD), también denominada L-aminoácido descarboxilasa (LAAD). La DA penetra en el interior del gránulo de secreción por la acción de una proteína transportadora de catecolaminas situada en la me mbrana del gránulo, que se bloquea por reserpina. La liberación de dopamina desde las terminaciones nerviosas ocurre por exocitosis, proceso que se pone en marcha cuando se despolariza la membrana de la terminación nerviosa por la llegada del impulso nervioso, dando lugar a la apertura de los canales de calcio y la entrada de este ion. Una vez que la DA está en la hendidura sináptica, puede unirse a los receptores dopaminérgicos específicos (D) situados en la membrana tanto pre como postsináptica, y la terminación de su acción viene determinada fundamentalmente por la recaptación presináptica mediada por una proteína transportadora (uptake 1 o sistema U1 de recaptación presináptica). También puede difundir fuera de la hendidura sináptica y ser recaptada por el sistema postsináptico extraneuronal denominado U2 (uptake 2). La DA, una vez recaptada, es degradada por las acciones de MAO (principalmente la isoforma B) y COMT para dar lugar a 2 productos metabólicos, el ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido 3- metoxi-4- hidroxifenilacético (HVA). En los seres humanos, el HVA es el principal producto metabólico. Se han descrito 5 tipos de receptores dopaminérgicos (D1 -D5 ), que pueden dividirse en 2 familias, en base a sus propiedades farmacológicas: • La familia de receptores D1 (constituida por los receptores D1 y D5 ), cuya estimulación incrementa la síntesis de AMPc y la hidrólisis de fosfatidil- inositol. • La familia de receptores D2 (formada por los receptores D2 , D3 y D4 ) cuya estimulación inhibe la síntesis de AMPc, suprime las corrientes de calcio e incrementa corrientes de potasio activadas por receptor. Los receptores D1 y D2 son abundantes en el estriado y son fundamentales en la EP. Los D4 y D5 se localizan fuera del estriado. La expresión de D3 es baja en caudado y putamen y más abundante en el accumbens y tubérculo olfatorio. La terapia básica de la enfermedad desde hace años es la levodopa más inhibidor de dopadescarboxilasa (carbidopa, benserazida). La biodisponibilidad de la levodopa sin inhibidores de LAAD es del 30%, mientras que con ellos aumenta 2-3 veces. Son sustancias relacionadas estructuralmente con sustratos naturales de la enzima LAAD, a la que consiguen inhibir. Al no atravesar ellas mismas mismas la BHE, inhiben la LAAD en los tejidos periféricos. Su administración conjunta con levodopa resulta muy ventajosa, ya que reducen en gran medida la cantidad de levodopa que debe administrarse y contribuyen a mantener los niveles cerebrales más estables de este fármaco. Por otro lado, inhiben la producción de DA a partir de levodopa en los tejidos periféricos, lo que disminuye la aparición de reacciones adversas como náuseas, hipotensión o arritmias. El efecto es altamente beneficioso durante los primeros cinco a siete años, pero a partir de ese momento comienzan a manifestarse problemas como las fluctuaciones en la respuesta motriz y exacerbación de los efectos secundarios de la levodopa, como discinesia. Las fluctuaciones en la respuesta motriz se producen aproximadamente en el 50% de los pacientes tras 5 años de tratamiento con levodopa, alcanzando una proporción del 70% a los 15 años. Este tipo de fluctuaciones son más comunes entre los pacientes con inicio de la enfermedad en edades relativamente tempranas. Entre tales fluctuaciones se pueden incluir períodos "off", de inmovilidad o de mayor gravedad de otros síntomas parkinsonianos. Parte de los períodos "off" son predecibles, en la medida que los efectos terapéuticos de la levodopa van disipándose, en lo que se conoce como efecto "wearing off1 ". Cuanto más corta es la respuesta a la levodopa, tanto más intenso es este fenómeno. 1 El efecto "wearing off" o de disipación de la dosis puede definirse como la percepción de la pérdida gradual de movilidad a lo largo de algunos minutos (hasta una hora), cuando queda poco para la siguiente dosis de fármacos antiparkinsoniano. En otros casos no lo son, dando lugar al llamado efecto “on/off”, una alternancia rápida e impredecible de normalidad y acinesia, amén de otras formas de movimientos involuntarios anormales. Los períodos "off" pueden durar desde algunos minutos hasta varias horas. No se incluyen en los períodos "off" los denominados episodios de "congelación" ("freezing"), es decir bloqueos motrices, que impiden durante unos pocos segundos la iniciación o la continuación de un movimiento. Tampoco se incluye el temblor inducido por estrés. Estas manifestaciones son componentes de la propia enfermedad de Parkinson y ocurren incluso en ausencia de tratamiento. La discinesia implica la existencia de movimientos involuntarios, asociados fundamentalmente a la levodopa, pero susceptible de producirse con cualquier tipo de fármaco antiparkinsoniano. Las complicaciones motrices asociadas a la levodopa son consecuencia más de la degeneración de los sistemas dopaminérgicos cerebrales (que es imposible de prevenir), que de la administración repetida de levodopa (que sí puede ser modificada de acuerdo a la respuesta del paciente). También se ha sugerido que los fenómenos de discinesia y on-off podrían ser el resultado de la adaptación a variaciones en plasma y cerebro de la concentración de levodopa, que se manifiesta con alteraciones en la expresión de receptores de DA y cambios en neuronas estriatales postsinápticas, incluyendo las modificaciones de receptores de glutamato tipo NMDA. Así, cuando los niveles de levodopa se mantienen constantes mediante infusión i.v., las discinesia y fluctuaciones se reducen enormemente y la mejoría clínica se mantiene varios días tras retornar a la pauta habitual de administración de levodopa por vía oral. Esto supone que la estrategia de comenzar el tratamiento antiparkinsoniano de forma temprana con la medicación más eficaz resulta en beneficio del paciente, sin que se acelere la aparición de la fase de efectos adversos intolerables. Por consiguiente, la estrategia terapéut ica antiparkinsoniana más utilizada consiste en: 1. Tan pronto como la sintomatología de la enfermedad de Parkinson comienza a afectar significativamente la capacidad funcional, debe iniciarse la terapia correctora usando una asociación de levodopa y agonista dopaminérgico con ajuste cuidadoso de la dosis de ambos. 2. La pérdida de efecto consecuencia del progresivo agravamiento de la enfermedad se compensa aumentando la dosis, o bien distribuyendo la misma dosis de levodopa en más tomas diarias. Tradicionalmente, las oscilaciones del movimiento se controlaban manteniendo las dosis individuales de levodopa lo más bajas posible y usando intervalos de dosis cortos, de 1 a 2 h. El tratamiento adicional con agonistas dopaminérgicos, preparados de levodopa de liberación controlada u otros tipos de agentes antiparkinsonianos también han mostrado algún grado de utilidad. 3. El aumento de dosis implica aumento de los efectos secundarios. Intentar minimizarlos disminuyendo las dosis del medicamento que cause más problemas y aumentando la del otro. Las fluctuaciones en la respuesta motriz a la levodopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson también pueden ser controladas mediante la administración en infusión continua de levodopa, especialmente en los cuadros más graves. Ésta puede ser administrada de forma continua mediante dispositivos intravenosos, intragástricos o intrayeyunales. Sin embargo, puede conseguirse una estimulación dopaminérgica continua de forma más sencilla mediante la administración subcutánea de agonistas dopaminérgicos, como la apomorfina. Sea como fuere, la levodopa continua siendo el tratamiento más eficaz para los síntomas de la enfermedad de Parkinson, incrementando la esperanza de vida de los pacientes. Se ha demo strado que la supervivencia se reduce cuando la introducción de levodopa en el tratamiento se retrasa hasta la aparición de niveles significativos de discapacidad con alteración de los reflejos posturales. Los agonistas dopaminérgicos de acción directa se han instalado en el arsenal terapéutico de la EP, tanto como una alternativa a la levodopa en estadios iniciales de la enfermedad, como fármacos que complementan la acción de la levodopa y que contribuyen a reducir algunos de los efectos secundarios. Son medicamentos de estructura química parecida a la dopamina y que ejercen la misma acción que ésta sobre los receptores postsinápticos. Su efectividad sobre el control de los síntomas motores es menor que con levodopa, especialmente en lo que respecta a la rigidez y a la bradicinesia. En asociación con levodopa, acortan los periodos “off” en torno al 10-30%, aumentando los periodos “on” en un 30-60%, permitiendo reducir la dosis de levodopa en un 10-30%. Sin embargo, presentan algunas de ventajas: • Al no ser necesaria la conversión enzimática a DA, la eficacia de los agonistas dopaminérgicos no depende de la capacidad funcional de las neuronas supervivientes del haz nigroestriado, y así pueden ser más eficaces que levodopa en estadios tardíos de la EP. • Mientras que levodopa, previa transformación en DA, activará todos los receptores dopaminérgicos cerebrales, los agonistas dopaminérgicos pueden tener una cierta selectividad por distintos subtipos de receptores implicados específicamente en el control de los movimientos. • Los agonistas dopaminérgicos utilizados en la EP tienen una duración de acción mayor que levodopa y, por ello, son útiles en el tratamiento de las fluctuaciones en el estado motor del paciente relacionadas con la dosis de levodopa, siendo menos probable que induzcan los fenómenos on/off y discinesias. • Si es correcta la hipótesis patogénica de la formación de radicales libres derivados del metabolismo de la DA, los agonistas dopaminérgicos reducirán la liberación endógena de DA, así como la necesidad de levodopa exógena, y frenarían la evolución de la enfermedad. Los agonistas dopaminérgicos disponibles son: Derivados ergóticos: son derivados de la ergocriptina. La bromocriptina es el más conocido y el prototipo del grupo, mientras que pergolida y lisurida son ergolinas que carecen de cadena peptídica. Recientemente, se ha desarrollado la cabergolina, un derivado de acción prolongada. En las fases iniciales de la enfermedad, su administración es controvertida; si bien presentan menos fluctuaciones que con levodopa, también tienen peor control sintomático motor. En pacientes menores de 60 años, y por tanto con muchos años por delante de enfe rmedad, se pueden combinar dosis bajas de levodopa con dosis moderadas de bromocriptina, lisurida o pergolida, en un intento de ahorrar al máximo la levodopa y prevenir o retrasar la aparición de fluctuaciones. Se emplean para paliar los fenómenos on/off y wearing-off, que surgen durante el tratamiento con levodopa si no se consiguen mejorar con cambios en la dosificación y el ritmo de administración de levodopa, ya que por su cinética mantienen un nivel más estable de activación de receptores dopaminérgicos. Derivados no ergóticos: Ropinirol y pramipexol son agonistas de receptores D2 y D3, pero no tienen efectos sobre D1. La duración de su efecto es más larga que la de levodopa y son particularmente eficaces en el tratamiento de pacientes que han desarrollado el fenómeno on/off. Pergolida únicamente debe utilizarse como tratamiento de segunda línea, en caso de que el paciente no tolere o no responda a agonistas dopaminérgicos no ergóticos y con control mediante ecocardiograma La principal distinción entre los viejos derivados ergóticos y los nuevos agentes es su tolerabilidad y rapidez para ajustar la dosis. Mientras que el tratamiento con bromocriptina o pergolida puede causar hipertensión y, a menudo, producir náuseas y fatiga (por lo que requieren iniciar el tratamiento con dosis bajas e ir aumentando lentamente en un periodo de semanas o meses), el tratamiento con ropinirol y pramipexol puede ajustarse mucho más rápidamente (en una semana). Generalmente, producen menos alteraciones gastrointestinales que los derivados ergóticos, pero pueden producir también náuseas y fatiga; se tienen pocos datos sobre sus efectos a largo plazo. Un curioso efecto secundario observado es que algunos individuos presentan súbitos ataques de sueño durante las actividades ordinarias del día; aunque es infrecuente, resulta prudente advertir a los pacientes y, si aparece, cambiar a otro tratamiento. La apomorfina, en administración subcutánea, se emplea en el tratamiento de las fluctuaciones motoras incapacitantes que persisten en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Es un derivado sintético de la morfina, prototipo de agonista dopaminérgico pero sin efectos analgésicos. Tiene una intensa actividad emetizante por estimular la zona quimiorreceptora del área postrema. Presenta una marcada selectividad hacia la familia de receptores D2 de dopamina (D2 , D3 y D4 ), con acción tanto sobre los receptores presinápticos (autorreceptores reguladores de la liberación de DA) como postsinápticos. Estimula intensamente los receptores D1 y D2 , con alta afinidad por los autorreceptres presinápticos, por lo que puede producir sedación, que es bastante limitante, pero puede ser útil para controlar las discinesias de la levodopa. La isoenzima MAO-B es la forma predominante en el cuerpo estriado, y la encargada de la mayor parte del metabolismo oxidativo de la DA a este nivel. La selegilina es un sustrato suicida de la MAO-B, lo que la convierte en un inhibidor irreversible de la misma. A diferencia de los inhibidores inespecíficos de la MAO (como fenelzina e isocarboxazida), la selegilina no bloquea el metabolismo periférico de las catecolaminas y no produce la potenciación de la acción de las catecolaminas, que se observa cuando los pacientes que toman inhibidores inespecíficos de la MAO ingieren aminas simpaticomiméticas de acción indirecta, como la tiramina que se encuentra en ciertos quesos y en el vino. La eficacia de la selegilina se atribuye principalmente a su capacidad para inhibir el metabolismo de la DA en el estriado. Dado el interés reciente en la función potencial potencial de los radicales libres en la patogenia de la EP, se postula que la habilidad de la selegilina para inhibir el metabolismo de la DA podría conferir propiedades neuroprotectoras, ya que disminuye la producción de radicales libres asociados a la actividad enzimática de la MAO-B. Aparentemente, la selegilina no sólo retrasa la aparición de síntomas parkinsonianos en los pacientes, sino que en estudios postmortem se ha observado que las neuronas dopaminérgicas estaban mejor preservadas en aquellos pacientes que habían recibido selegilina que en aquellos otros que no lo habían hecho. En pacientes con una enfermedad más avanzada o con trastorno cognoscitivo de base, la selegilina puede intensificar los efectos motores y cognoscitivos adversos del tratamiento con levodopa. Los metabolitos de la selegilina son anfetamina y metanfetamina, que pueden causar ansiedad, insomnio y otros síntomas adversos. A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B, aumentando las reacciones adversas como náuseas, sudoración, dilatación pupilar, confusión, alucinaciones, insomnio, vértigo y cefaleas. La rasagilina también pertenece a la familia de los inhibidores selectivos de la MAO B. Sus perfiles son claramente superponibles y no se aprecia ningún elemento que sugiera una superioridad sobre selegilina. Tampoco parecen existir diferencias notables en la capacidad de interaccionar con alimentos y bebidas ricas en tiramina (con riesgo cuadros hipertensivos graves), con relación a la selegilina. A dosis terapéuticas, ambos fármacos son relativamente seguros en este sentido, frente a lo que ocurría con los antiguos IMAO inespecíficos. Una estrategia alternativa en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson pudiera ser la inhibición de otro de los enzimas responsables de la degradación de la levodopa. Si está presente un inhibidor de la LAAD, la mayoría de la levodopa será catabolizada, dentro y fuera del sistema nervioso central, central, por la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), lo que da lugar al incremento de la conversión de levodopa a 3-O-metildopa. Ésta es capaz de competir con la levodopa en el sistema de transporte activo de la barrera hematoencefálica (astrocitos), reduciendo la penetración de levodopa en el sistema nervioso central y, con ello, su capacidad de transformarse en dopamina. Los nitrocatecoles son un grupo de fármacos inhibidores selectivos y no reversibles de la enzima COMT. El fármaco más representativo de este grupo es la entacapona. Este fármaco inhibe la degradación de levodopa y DA a nivel periférico – sobre todo en el primer paso hepático –, con lo que se incrementan los niveles plasmáticos de levodopa. Se estima que la adición de entacapona al tratamiento con levodopa/carbidopa incrementa un 25-75% la biodisponibilidad de la levodopa, prolongando los efectos antiparkinsonianos de ésta y permitiendo una reducción del 30-50% en la dosis diaria de levodopa. Dentro de este mismo grupo, la tolcapona fue autorizada en España y otros países durante 1998, siendo posteriormente retirada en mismo año, debido a la detección de casos graves de hepatotoxicidad. Posteriormente, en 2005, fue rehabilitado el registro, con una serie de restricciones de uso. Actualmente está como especialidad hospitalaria (H). La amantadina es un fármaco antiviral usado en la profilaxis y el tratamiento de la gripe de tipo A, que posee además acciones antiparkinsonianas. No está claro su mecanismo de acción, aunque se ha sugerido que posiblemente favorezca la liberación de dopamina y/o inhiba la recaptación de la misma por las neuronas de la sustancia negra. Asimismo, posee propiedades anticolinérgicas y se ha demostrado una cierta actividad anti- glutamato (acción antagonista sobre receptores NMDA), lo que puede contribuir a sus efectos antiparkinsonianos. La amantadina es un antiparkinsoniano menos potente que los anteriores y con el inconveniente de perder rápidamente eficacia si se usa sola (en menos de seis meses). A su favor tiene una incidencia escasa de efectos secundarios y no ser necesario un laborioso ajuste individual de la dosis. Se suele emplear en los primeros estadios de la enfermedad o en combinación con levodopa en fases avanzadas. Agentes anticolinérgicos Los anticolinergicos (Biperideno, Triexifenidilo, Prociclidina, Metixeno) antagonizan la actividad colinérgica cerebral, exacerbada por la deficiencia de acción dopaminérgica. No obstante, hay evidencias de que, adicionalmente, estos compuestos pueden tener otros mecanismos complementarios de acción terapéutica en la EP como el bloqueo del transportador presináptico de dopamina, permitiendo que la DA liberada permanezca más tiempo en las sinapsis; el bloqueo de los receptores de NMDA, ya que se ha descrito que, en modelos animales de EP, el bloqueo de estos receptores, por una parte, revierte la acinesia y, por otra, potencia los efectos de la levodopa. Usados desde el siglo pasado, los anticolinérgicos tienen un efecto parkinsoniano relativamente débil, pero aditivo con la levodopa o la bromocriptina. Mejoran el temblor pero no tienen efecto sobre la rigidez o la bradicinesia. Se suelen utilizar en fases iniciales y sobre todo en el tratamiento de cuadros extrapiramidales inducidos por antipsic óticos, donde no debe usarse levodopa. Todos los anticolinérgicos tienen aproximadamente la misma eficacia pero ciertos pacientes toleran algunos mejor que otros. Cambiar de medicamentos en caso de efectos graves. ACCIÓN Y MECANISMO La rotigotina es un agente antiparkinsoniano de estructura no ergolínica, que actúa como agonista de los receptores dopaminérgicos. Se han descrito 5 tipos de receptores dopaminérgicos (D1 -D5 ), que pueden dividirse en 2 familias, en base a sus propiedades farmacológicas: • La familia de receptores D1 (constituida por los receptores D1 y D5 ), cuya estimulación incrementa la síntesis de AMPc y la hidrólisis de fosfatidil- inositol. • La familia de receptores D2 (formada por los receptores D2 , D3 y D4 ) cuya estimulación inhibe la síntesis de AMPc, suprime las corrientes de calcio e incrementa corrientes de potasio activadas por receptor. Los receptores D1 y D2 son abundantes en el estriado y son fundamentales en la EP. Los D4 y D5 se localizan fuera del estriado. La expresión de D3 es baja en caudado y putamen y más abundante en el accumbens y tubérculo olfatorio. Aunque la rotigotina actúa sobre todos los tipos de receptores D dopaminérgicos, muestra una afinidad y actividad entre 8 y 20 veces mayor sobre los receptores D3 que sobre los D2 , D4 y D5 , y hasta 120 veces mayor que sobre los D1 . Además de los receptores dopaminérgicos, la rotigotina también interactúa con otros receptores, tales como los adrenérgicos ? (1 y 2), serotonérgicos (5-HT1A y 5-HT7 ), colinérgicos (M2 ) y opioides (?). Desarrolla acciones in vitro de tipo agonista D3 , ? 1 y 5-HT, y antagonistas sobre ? 2 y M2 . A dosis terapéuticas antiparkinsonianas, desarrolla una significativa acción hipoprolactinémica, reduciendo de forma permanente los niveles sanguíneos de prolactina en un 50%. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La rotigotina es un agonista dopaminérgico no relacionado directamente con los ergoloides dopaminérgicos. No obstante, mantiene un evidente parecido estructural con estos últimos y, en particular, con la apomorfina. La rotigotina, como el resto de los agentes dopaminérgicos ant iparkinsonianos, ergolínicos o no, contienen la prácticamente la estructura de la dopamina en la arquitectura molecular del fármaco. La rotigotina es administrada por vía transférmica debido a que presenta una biodisponibilidad oral prácticamente nula (menos del 1%). Esto es debido a un intenso efecto metabólico de primer paso hepático, consecuencia de la marcada lipofilia de la molécula. Para soslayar este efecto metabólico hepático previo a la distribución sistémica del fármaco, se administra en forma de parches transdérmicos, facilitando la absorción a través de las estructuras cutáneas, lo que habilita una biodisponibilidad sistémica cercana al 50% (concretamente, del 46%). EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la rotigotina han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos controlados con placebo y con comparadores activos. El criterio primario de eficacia clínica empleado en los ensayos clínicos se basa en la modificación experimentada en la valoración de la escala UPDRS de los pacientes, antes, durante y tras la finalización del estudio. La escala UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale) es actualmente la escala más habitualmente utilizada en los ensayos clínicos con medicamentos antiparkinsonianos. Se trata de la compilación de varias escalas que miden aspectos específicos de la enfermedad. Con- cretamente, está forma por cinco partes, aunque no siempre se utilizan todas en la valoración clínica. La parte I (cuestiones 1 a 4) mide los aspectos psicológicos de la enfermedad (estado de ánimo, comportamiento, etc.); la parte II se refiere a las actividades cotidianas (5-17); la III valora los signos y síntomas motrices de los pacientes (18-31); la IV mide las complicaciones del tratamiento (32-42), tales como discinesias, fluctuaciones clínicas y otras complicaciones; finalmente, la V se corresponde con el estadiaje de la escala de Hoenh Yahr. En las partes I a IV cada cuestión es valorada por el neurólogo entre 0 y 4, con excepción de algunas cuestiones de la parte IV, que tienen un carácter dicotómico (SI/NO). Los dos principales ensayos clínicos con rotigotina disponibles tienen un diseño de grupos en paralelo, con aleatorización de pacientes, multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo. Se trata de pacientes – fueron aleatorizados 277 y 561 pacientes, respectivamente – con enfermedad de Parkinson en fases iniciales, con un índ ice de la escala de Hoehn Yahr igual o menor a 3. Los pacientes no estaban siendo tratados con levodopa, al menos durante los últimos seis meses ni con agonistas dopaminérgicos durante el último mes. Los pacientes recibieron en el primer estudio rotigotina, ajustándose la dosis individualmente en función de la respuesta, o placebo, durante 24 semanas. En el segundo estudio, durante ese mismo periodo de tiempo, recibieron los pacientes rotigotina, ropininol o placebo, con titulación personalizada de la posología. El criterio primario de eficacia utilizado en la Unión Europea en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que experimentaron una variación del 20% o más en la subescalas II y III de la UPDRS. En los centros situados en Estados Unidos, el criterio de eficacia fue la variación media, expresada en términos absolutos de la escala. De acuerdo con el criterio de eficacia europeo, el porcentaje de pacientes respondedores fue del 48% con rotigotina, frente a un 19% con placebo 2, en el primer estudio; en el segundo, los porcentajes de respondedores fueron del 52% con ritogotina, 70% con ropinirol y 30% con placebo 3. En cuanto al criterio de eficacia utilizado en Estados Unidos, los pacientes tratados con rotigotina experimentaron un descenso medio de 3,98 puntos en las subescalas II y III de la UPDRS, mientras que los tratados con placebo aumentaron en 1,31 puntos 4 en el primer estudio, siendo la puntuación basal en los pacientes tratados con placebo de 29,9 y de 30 en los tratados con ritogotina. En el segundo estudio, los descensos medios experimentados fueron de 2,33 (placebo), 6,83 (rotigotina) y 10,78 (ropinirol) 5. Se llevó a cabo una extensión abierta de ambos estudios hasta un máximo de 18 meses, observándose que el porcentaje de pacientes respondedores (criterio europeo) a la rotigotina era del 56%, 49% y 42%, a los 6, 12 y 18 meses, respectivamente. Los efectos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento con rotigotina son comunes aunque generalmente leves y transitorios. La incidencia comparada en los estudios clínicos indicados fue del 57% con placebo, 76% con rotigotina y 70% con ropinirol. Por lo que respecta a los efectos adversos graves, esta incidencia fue del 6%, 7% y 14%, respectivamente. Los efectos adversos más comúnmente observados con rotigotina son similares a los vistos con otros agentes agonistas dopaminérgicos, y consisten básicamente en reacciones de carácter local (asociados al empleo de los parches cutáneos), náuseas, vómitos e insomnio. Con 2 Diferencia de 28,8 puntos porcentuales, estadísticamente significativa. Diferencias estadísticamente significativas entre placebo y rotigotina (21,76), placebo y ropinirol (38,4) y rotigotina y ropinirol (16,6). 4 Diferencia estadísticamente significativa (5,28 puntos) 5 Diferencias estadísticamente significativas entre placebo y rotigotina (4,49), placebo y ropinirol (8,45) y rotigotina y ropinirol (3,96). 3 menos frecuencia se han descrito sequedad de boca, dispepsia, anorexia, sueños anómalos, alucinaciones y visiones anormales. ASPECTOS INNOVADORES La rotigotina es un agente antiparkinsoniano autorizado para el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia (es decir, sin L-dopa) o en combinación con levodopa, es decir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de la levodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis o fluctuaciones "on-off”). Tiene una estructura no ergolínica y actúa como agonista de los receptores D dopaminérgicos. Aunque la rotigotina actúa sobre todos los tipos, muestra una afinidad y actividad entre 8 y 20 veces mayor sobre los receptores D3 que sobre los D2 , D4 y D5 , y hasta 120 veces mayor que sobre los D1 . Además de los receptores dopaminérgicos, la rotigotina también interactúa con otros receptores, tales como los adrenérgicos ? (1 y 2), serotonérgicos (5-HT1A y 5-HT7 ), colinérgicos (M2 ) y opioides (?). Desarrolla acciones in vitro de tipo agonista D3 , ? 1 y 5-HT, y antagonistas sobre ? 2 y M2 . A dosis terapéuticas antiparkinsonianas, desarrolla una significativa acción hipoprolactinémica, reduciendo de forma permanente los niveles sanguíneos de prolactina en un 50%. Con el fin de evitar un efecto metabólico hepático previo a la distribución sistémica del fá rmaco (de primer paso) de la rotigotina, se administra en forma de parches transdérmicos, facilitando la absorción a través de las estructuras cutáneas, lo que habilita una biodisponibilidad sistémica cercana al 50%. Los ensayos clínicos disponibles permiten afirmar que la rotigotina es eficaz en el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson en sus primeras etapas, con porcentajes de respondedores (pacientes con un 20% o más de cambio en las subescalas II y III de la UPDRS, Unified Parkinson Disease Rating Scale) del 50%, frente a un 20-30% con placebo. Sin embargo, estos mismos datos clínicos revelan que la rotigotina es significativamente inferior al ropinirol, con porcentajes de respuesta del orden del 70%. Desde el punto de vista toxicológico, la rotigotina muestra un perfil muy similar al característicos de los agonistas dopaminérgicos, con predominio de las náuseas, vómitos y trastornos del sueño. Puede, en este sentido, ser equiparable al del ropinirol, salvo en lo relativo – obviamente – a las reacciones dermatológicas locales derivadas del parche trasdérmico. Los agonistas dopaminérgicos han dado lugar en los últimos años a varias alertas de farmacovigilancia y, muy específicamente, los agonistas dopaminérgicos, ropinirol, pramipexol y pergolida. En Panorama Actual del Medicamento (nº256, 2002) se informaba sobre los casos de sueño de aparición súbita y rápida que se presentan en los pacientes en tratamientos con fármacos agonistas dopaminérgicos. Son episodios súbitos, que pueden poner en peligro a los pacie ntes durante su actividad habitual. Después de recibir en 1999 diferentes notificaciones de episodios súbitos de sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con los nuevos agonistas dopaminérgicos pramipexol y ropinirol (Neurology 1999; 52: 1908-10) se inició un proceso de revisión, en el ámb ito de la unión Europea, para evaluar la posible relación de todos los medicamentos indicados en la enfermedad de Parkinson con estos episodios adve rsos. De este estudio se dedujo que las alteraciones súbitas del sueño pueden estar relacionadas con la misma patología de la enfermedad de Parkinson, y puede contribuir a estos episodios la interacción del fármaco agonista con la enfermedad. Por otra parte, todos los agonistas dopaminérgicos, en diferentes grados, se han asociado con casos de somnolencia, que puede ser intensa en algunos de los pacientes. Las combinaciones de varios fármacos pueden agravar este efecto adverso. Aunque entre los casos notificados espontáneamente de efectos adversos, se han comunicado episodios de sueño de comienzo súbito, de diferentes grados, para la mayoría de los agonistas dopaminérgicos, este tipo de reacciones adversas se notifican más frecuentemente con ropinirol, pramipexol y, posiblemente, con cabergolina. Asimismo, en Panorama Actual del Medicamento (nº 279, 2004) se informaba que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios había emitido una nota informativa 6, a la vez que otras agencias europeas, informando del riesgo de alteraciones valvulares cardiacas en pacientes de parkinsonismo tratados con pergolida. Aunque el riesgo de reaccio nes fibróticas en diversas localizaciones era conocido para este fármaco, datos más recientes sugerían que la frecuencia de aparición de valvulopatías era mucho mayor de la esperada. Como consecuencia, la AEMPS en coordinación con el resto de agencias europeas, procedió a modificar la ficha técnica y restringir las condiciones de uso. Desde el punto de vista toxicológico, la rotigotina muestra un perfil muy similar al característico de los agonistas dopaminérgicos. Por el momento, no se han observado los ataques de sueño, eventualmente relacionados con ropinirol y pramipexol, ni el riesgo de valvulopatías se ha manifestado, tal como ocurre con la pergolida. Sin embargo, hay que tener en cuenta que muchos de los efectos adversos asociados a los agonistas dopaminérgicos han sido observado tras varios años de uso clínico del medicamento, circunstancia que no permite descartar a la rotigotina de ello. En definitiva, la rotigotina es un nuevo agente antiparkinsoniano que se encuadra dentro de los agonistas dopaminérgicos no ergolínicos. Su eficacia ha sido contrastada, aunque el ropinirol ha demostrado ser más eficaz en la indicación autorizada. Ciertamente, la rotigotina parece plantear aspectos de cierto interés, tales como la conveniencia de una única dosis (un parche) diaria, una relativamente sencilla titulación de la dosis – algo que es difícil de comparar, precisamente atendiendo a las particularidades personales – o el perfil relativamente benigno de interacciones potenciales que presenta. Son sin duda, aspectos a tener en cuenta, aunque ya hay agonistas dopaminérgicos con similares condiciones (cabergolina, por ejemplo). En cualquier caso, los datos clínicos no benefician a la rotigotina. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Bromocriptina Lisurida Pergolida Ropinirol Pramipexol Cabergolina Apomorfina Especiali dad Parlodel Dopergin Pharken Requip Mirapexin Sogilen Apo Go Pen Laboratorio Novartis Schering Lilly SmithKlineBeecham Pharmacia Upjohn Pfizer Italfarmaco Año 1979 1990 1991 1997 1999 2001 2002 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis y coste DDD7 (mg) Coste anual (€) Ritigotina 68 1.782,50 Prami pexol 2,5 2.487,119 Ropinirol 6 885,6410 Cabergolina 3 1.542,4911 Pergolida 3 978,93 VALORACIÓN ROTIGOTINA 6 Nota informativa nº 2004/12 Dosis Diaria Definida, según la OMS. 8 Transdérmico. Aún no está establecida la dosis diaria definida oficialmente. 9 A partir de 4 envases de 0,7 mg de 100 comprimidos. 10 A partir de un envase de 1 mg y otro de 5 mg (ambos de 84 comprimidos) 11 A partir de un envase de 1 mg y otro de 2 mg (ambos de 20 comprimidos) 7 Lisurida 0,6 221,19 Bromocriptina 40 1.070,47 NEUPRO (Schwarz) Grupo Terapéutico (ATC): N04BC. ANTIPARKINSONIANOS. Dopaminérgicos: agonistas dopaminérgicos. Indicaciones autorizadas : Tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia (es decir, sin L-dopa) o en combinación con levodopa, es decir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de la levodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis o fluctuaciones "on-off”). VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna ? mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - - - Babic T, Boothmann B, Polivka J, Rektor I, Boroojerdi B, Hack HJ , Randerath O. Rotigotine transdermal patch enables rapid titration to effective doses in advanced-stage idiopathic Parkinson disease: subanalysis of a parallel group, open-label, dose-escalation study. Clin Neuropharmacol. 2006; 29(4): 238-42. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Neupro. EMEA /H/C/626. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int (visitada el 8 de enero de 2007). Morgan JC, Sethi KD. Rotigotine for the treatment of Parkinson's disease. Expert Rev Neurother. 2006; 6(9): 1275-82. Priano L, Gasco MR, Mauro A. Transdermal treatment options for neurological disorders: impact on the elderly. Drugs Aging. 2006; 23(5): 357-75. Reynolds NA, Wellington K, Easthope SE. Rotigotine: in Parkinson's disease. CNS Drugs. 2005; 19(11): 973-81. The Parkinson Study Group. A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson's disease. Arch Neurol. 2003; 60(12): 1721-8. Zareba G. Rotigotine: a novel dopamine agonist for the transdermal treatment of Parkinson's disease. Drugs Today (Barc). 2006; 42(1): 21-8.
