Continuación y bibliografía
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© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 576 Desarrollo y función de las gónadas & e576-1 Al principio del primer trimestre, la gónada fetal indiferenciada, bipotencial, surge como un engrosamiento de la cresta urogenital, cerca del riñón y la corteza suprarrenal en desarrollo. A las 6 semanas de gestación, la gónada contiene células germinales, células estromales que se convertirán en las células de Leydig en los testículos o en las células de la teca, intersticiales o hiliares en el ovario, y células de soporte que se diferenciarán a células de Sertoli en los testículos o a células de la granulosa en los ovarios. En ausencia de un factor determinante testicular, que se cree que es el SRY (región determinante del sexo en el cromosoma Y), la gónada se diferencia en ovario. Se piensa que el SRY puede suprimir un supuesto factor 2 que funciona como represor del desarrollo masculino. Es necesaria una dotación cromosómica 46,XX para el desarrollo de los ovarios normales. Tanto el brazo largo como el corto del cromosoma X contienen genes para el desarrollo normal del ovario. El locus DSS (Dosage Sensitive/Sex reversal) asociado al gen DAX1 (DSS hipoplasia suprarrenal en el cromosoma X), que está ausente en pacientes con hipoplasia suprarrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotropo ligados al cromosoma X, es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares y actúa como represor de la expresión de los genes masculinos. DAX1 actúa uniéndose a un receptor nuclear relacionado SF-1 (factor esteroidogénico-1). In vitro, el gen señalizador WNT4 estimula la expresión de DAX1, lo que provoca la supresión de la síntesis de andrógenos en las mujeres XX. Los WNT son ligandos que activan vías de transducción de señales mediadas por receptor y están implicados en la modulación de la expresión génica, así como en el comportamiento, la adhesión y la polaridad celulares. Una clave de su papel en humanos ha ido esclarecida por una mutación con pérdida de función del gen WNT4 que fue encontrada en una mujer 46,XX de 18 años. Tenía ausencia de estructuras derivadas del aparato mülleriano (útero y trompas de Falopio), agenesia renal unilateral y signos clínicos de exceso de andrógenos. Las mutaciones del gen del tumor de Wilms 1 (WT1), incluido el empalme alternativo, también podrían afectar a la diferenciación sexual. Las mutaciones de WT1 se asocian con el síndrome de DenysDrash (insuficiencia renal de inicio precoz con genitales externos anómalos y tumor de Wilms). La haploinsuficiencia de una forma de tres aminoácidos (KTS) de WT1 se ha implicado en la disgenesia gonadal de los pacientes con síndrome de Fraser (glomerulopatía progresiva de inicio tardío y disgenesia gonadal 46,XY). Las mutaciones de los genes FOXL2 y SF1 se asocian a insuficiencia ovárica. Otros genes autosómicos también participan en la organogénesis ovárica normal y en el desarrollo testicular. Varios trastornos con disgenesia gonadal están asociados con anomalías groseras de cromosomas tanto autosómicos como sexuales. Una deleción que afecta al brazo corto del cromosoma X produce las anomalías somáticas típicas del síndrome de Turner. El desarrollo de los testículos requiere el brazo corto del cromosoma Y; se ha identificado en esta localización un factor determinante testicular, y su gen se ha clonado y denominado SRY. Durante la meiosis masculina, el cromosoma Y debe segregarse del cromosoma X, de modo que los cromosomas X e Y no se presentan en el mismo espermatozoide. La mayor parte del cromosoma Y se compone de secuencias específicas de Y que no se emparejan con el cromosoma X. Sin embargo, una pequeña parte del cromosoma Y comparte secuencias con el cromosoma X y sí existe emparejamiento en esta región. Los genes y las secuencias de esta área se recombinan entre los cromosomas sexuales, comportándose como genes autosómicos. Por ello, se utiliza el término región seudoautosómica para describir esta porción del cromosoma, indicando esta denominación el comportamiento genético de estos genes. El gen SRY se localiza en una porción de 35 kb proximal a la región seudoautosómica del cromosoma Y. Contiene un grupo proteico no histónico con alta movilidad (secuencia HMG), lo cual sugiere que el SRY puede ser un regulador transcripcional de otros genes implicados en la diferenciación sexual. La cresta gonadal se forma alrededor de los 33 días de gestación. El gen SRY se detecta a los 41 días, alcanza su máxima expresión a los 44 días, cuando los cordones testiculares son visibles por primera vez, y persiste en la edad adulta. Otros genes que se encuentran en los autosomas son importantes en este proceso. SOX9, un gen relacionado con SRY que contiene una región homóloga con la secuencia 9 del grupo de alta movilidad (secuencia 9 del HMG) del SRY, se localiza en el cromosoma 17. Las mutaciones en este gen producen inversión del sexo XY y displasia camptomélica. El factor esteroidogénico 1 (SF-1) en el cromosoma 9q33 es importante en el desarrollo suprarrenal y gonadal, así como en el desarrollo de las neuronas secretoras de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo. El gen del tumor de Wilms (WT1), especialmente la isoforma (KST) en el cromosoma 11p13, es necesario para el desarrollo gonadal, suprarrenal y renal precoces. El factor 9 de crecimiento fibroblástico (FGF-9), GATA-4, XH-2 y SOY9 también son importantes. Cuando los procesos de recombinación genética en los cromosomas sexuales se extienden más allá de la región seudoautosómica, el ADN específico de X e Y puede ser transferido entre los cromosomas. Dichas recombinaciones aberrantes producen cromosomas X que portan SRY, por lo que se desarrollan varones XX, o cromosomas Y que han perdido el SRY, lo que da lugar a mujeres XY. El SRY actúa como un regulador de la transcripción para aumentar la proliferación celular, atraer las células intersticiales del mesonefros adyacente hacia la cresta genital y estimular la diferenciación de las células de Sertoli. Éstas actúan como organizadoras de las líneas celulares esteroidogénicas y germinales produciendo la hormona antimülleriana (AMH), que hace que el sistema de conductos femeninos involucione. Estas células expresan niveles bajos de SRY. Para ver más genes implicados en el desarrollo sexual, consúltese la tabla 576-1. FUNCIÓN DE LOS TESTÍCULOS Los niveles de gonadotropina coriónica placentaria presentan un pico a las 8-12 semanas de gestación y estimulan en las células fetales de Leydig la secreción de testosterona, el principal producto hormonal de los testículos. La testosterona es convertida entonces por la enzima 5a-reductasa en su metabolito más potente, la dihidrotestosterona. Este período inicial es crucial para la virilización normal y completa del feto XY. Los defectos en este proceso producen diferentes formas de desarrollo masculino atípico (cap. 582.2). Tras la virilización, los niveles fetales de testosterona disminuyen, y se mantienen a niveles más bajos en la última mitad del embarazo por la hormona luteinizante (LH) secretada por la hipófisis fetal; esta secreción de testosterona mediada por LH es necesaria para el crecimiento continuo del pene y en cierto grado también para el descenso testicular. Como parte de la transición normal de la vida intrauterina a la extrauterina, quizá como consecuencia del descenso súbito de las hormonas maternas y placentarias, el recién nacido experimenta un aumento transitorio posnatal de gonadotropinas y esteroides sexuales. Esto es la llamada minipubertad. En los varones, se produce un pico de LH y testosterona a los 1-2 meses de edad y se alcanzan niveles prepuberales a los 4-6 meses de edad. La hormona foliculoestimulante (FSH) y la inhibina B alcanzan su mayor nivel a los 3 meses de edad y disminuyen hasta niveles prepuberales a los 9 y 15 meses, respectivamente. Sin embargo, domina el aumento de LH. Por el contrario, en las niñas predomina la elevación de FSH. Se produce un pico de FSH hacia los 3-6 meses de edad, disminuye hacia los 12 meses, pero permanece detectable durante 24 meses. Bajo la influencia de la LH, el estradiol tiene un pico a los 2-6 meses de edad. La respuesta de la inhibina B es variable, alcanza un pico entre los 2-12 meses de edad y permanece por encima de niveles prepuberales hasta los 24 meses. La elevación neonatal puede ser importante para la maduración posnatal de las gónadas, la estabilización de los genitales externos masculinos y quizá también para la identidad y los comportamientos sexuales. La elevación posnatal de LH y testosterona se encuentra ausente o amortiguada en los lactantes con hipopituitarismo, criptorquidia y síndrome de resistencia completa a los andrógenos (SRCA). El desarrollo de la secreción pulsátil nocturna de LH marca el comienzo de la pubertad. PROTEÍNA GEN N.° EN LA BASE DE DATOS OMIM LOCUS HERENCIA GÓNADA ESTRUCTURAS MÜLLERIANAS GENITALES EXTERNOS CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS/FENOTIPOS VARIANTES Tumor de Wilms, anomalías renales, tumores gonadales (síndromes WAGR, de Denys-Drash y de Frasier) Los fenotipos más graves constan de insuficiencia suprarrenal primaria; los más leves tienen una disgenesia gonadal parcial aislada; las madres portadoras de una mutación en SF-1 tienen insuficiencia ovárica prematura TDS 46,XY Trastornos del desarrollo gonadal (testicular): trastornos de genes únicos WT1 FT 607102 11p13 AD Testículo disgenético Femeninos o ambiguos SF1 (NR5A1) FT del receptor nuclear 184757 9q33 AD/AR Testículo disgenético Femeninos o ambiguos SRY FT 480000 Yp11.3 Y Femeninos o ambiguos SOX9 FT 608160 17q24-25 AD Testículo disgenético u ovotestis Testículo disgenético u ovotestis Femeninos o ambiguos DHH Molécula de señalización 605423 12q13.1 AR Testículo disgenético + Femeninos ATRX Helicasa (¿remodelación de la cromatina?) FT 300032 Xq13.3 X Testículo disgenético – 3003382 Xp22.13 X Testículo disgenético – Femeninos, ambiguos o masculinos Ambiguos Femeninos o ambiguos Femeninos o ambiguos + Ambiguos Retraso mental – Hipoplasia de células de Leydig ARX Trastornos del desarrollo gonadal (testicular): cambios cromosómicos que implican a genes candidatos clave DMRT1 FT 602424 9p24.3 Deleción Testículo disgenético monosómica DAX1 (NR0B1) FT del receptor nuclear 300018 Xp21.3 dupXp21 Testículo disgenético u ovario WNT4 Molécula de señalización 603490 1p35 dup1p35 Testículo disgenético Trastornos de la síntesis o acción hormonal LHGCR Receptor de proteínas G 152790 2p21 AR Testículo DHCR7 Enzima 602858 11q12-13 AR Testículo – Femeninos, ambiguos o micropene Variables StAR Proteína de la membrana mitocondrial 600617 8p11.2 AR Testículo – Femeninos CYP11A1 Enzima 118485 15q23-24 AR Testículo – Femeninos o ambiguos HSD3B2 Enzima 201810 1p13.1 AR Testículo – Ambiguos Displasia camptomélica (las reordenaciones 17q24 producen fenotipos más leves que las mutaciones puntuales) El fenotipo grave en un paciente incluía neuropatía minifascicular; otros pacientes presentan disgenesia gonadal aislada a-talasemia, retraso mental Lisencefalia ligada al X, epilepsia, inestabilidad térmica Retraso mental Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: cara tosca, sindactilia de los dedos 2. y 3. del pie, retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, anomalías cardíacas y viscerales Hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita (insuficiencia renal primaria), insuficiencia puberal Hiperplasia suprarrenal congénita (insuficiencia renal primaria), insuficiencia puberal HSC, insuficiencia suprarrenal primaria, androgenización parcial debida a " DHEA e576-2 & Parte XXVI Sistema endocrino Tabla 576-1 GENES IMPLICADOS EN LOS TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL (TDS) © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. TABLA 576-1 GENES IMPLICADOS EN LOS TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL (TDS)—cont'd PROTEÍNA N.° EN LA BASE DE DATOS OMIM GENITALES EXTERNOS CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS/FENOTIPOS VARIANTES Enzima 202110 10q24.3 AR Testículo – Femeninos, ambiguos o micropene POR (P450 oxidorreductasa) Donante de electrones de la enzima CYP 124015 7q11.2 AR Testículo – Masculinos o ambiguos HSD17B3 Enzima 605573 9q22 AR Testículo – Femeninos o ambiguos SRD5A2 Enzima 607306 2p23 AR Testículo – Ambiguos o micropene AMH Molécula de señalización 600957 AR Testículo + Masculinos normales Receptor de AMH Receptor transmembrana serina-treonina cinasa FT del receptor nuclear 600956 19p13.313.2 12q13 AR Testículo – Masculinos normales HSC, hipertensión debida a " corticosterona y 11desoxicorticosterona (excepto en el déficit aislado de 17,20-liasa) Características mixtas de déficit de 21-hidroxilasa, déficit de 17a-hidroxilasa/17,20-liasa y déficit de aromatasa; en ocasiones se asocia con displasia esquelética de Antley-Bixler Androgenización parcial en la pubertad, " de la relación androstendiona:testosterona Androgenización parcial en la pubertad, " de la relación testosterona:DHT Síndrome de persistencia del conducto mülleriano; masculino Genitales externos, criptorquidia bilateral 3130700 Xq11-12 X Testículo – Femeninos, ambiguos, micropene o masculinos normales Receptor de andrógenos LOCUS HERENCIA GÓNADA ESTRUCTURAS MÜLLERIANAS CYP17 GEN 480000 608160 Yp11.3 17q24 Translocación dup17q24 Testículo u ovotestis ND – – Masculinos o ambiguos Masculinos o ambiguos 201810 1p13 AR Ovario + Clitoromegalia CYP21A2 Enzima 201910 6p21-23 AR Ovario + Ambiguos CYP11B1 Enzima 20210 8q21-22 AR Ovario + Ambiguos POR (P450 oxidorreductasa) Donante de electrones de la enzima CYP 124015 7q11.2 AR Ovario + Ambiguos CYP19 Enzima 107910 15q21 AR Ovario + Ambiguos Receptor de glucocorticoides FT del receptor nuclear 138040 5q31 AR Ovario + Ambiguos HSC, insuficiencia suprarrenal primaria, androgenización parcial debida a " DHEA HSC, espectro fenotípico desde formas con pérdida grave de sal asociadas a insuficiencia suprarrenal hasta formas virilizantes simples con función suprarrenal compensada, " 17hidroxiprogesterona HSC, hipertensión debida a " 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona Características mixtas de déficit de 21-hidroxilasa, déficit de 17a-hidroxilasa/17,20-liasa y déficit de aromatasa; en ocasiones se asocia con displasia esquelética de Antley-Bixler Androgenización materna durante el embarazo, ausencia de desarrollo mamario en la pubertad, excepto en los casos parciales " ACTH, 17-hidroxiprogesterona y cortisol; ausencia de supresión con dexametasona (paciente heterocigoto para una mutación de CYP21) ACTH, corticotropina; AD, autosómica dominante (con frecuencia mutación de novo); AR, autosómica recesiva; FT, factor de transcripción; HSC, hiperplasia suprarrenal congénita; ND, no determinada; WAGR, tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitales y retraso mental; X, ligada al cromosoma X; Y, ligada al cromosoma Y. Se incluyen las reordenaciones cromosómicas que, probablemente, incorporan genes clave. De Lee PA, Houk CP, Ahmed SF y cols.: International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex, Pediatrics 118:e488/e500, 2006. Capítulo 576 Desarrollo y función de las gónadas & e576-3 TDS 46,XX Trastornos del desarrollo gonadal (ovárico) SRY FT SOX9 FT Exceso de andrógenos HSD3B2 Enzima Espectro fenotípico desde un síndrome de resistencia completa a andrógenos (genitales externos femeninos) y resistencia parcial a andrógenos (ambiguos) a genitales masculinos normales/infertilidad e576-4 & Parte XXVI Sistema endocrino [(Figura_1)TD$IG] Figura 576-1 Biosíntesis de andrógenos. Las líneas discontinuas indican defectos enzimáticos asociados con alteraciones de la diferenciación sexual 46XY. La línea discontinua vertical indica un defecto en la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Una sola enzima, P450c17 o CYP17, cataliza tanto la actividad 17a-hidroxilasa como la 17,20-liasa. En las células diana específicas, el 6-8% de la testosterona se convierte, por la acción de la 5a-reductasa, en dihidrotestosterona, un andrógeno más potente (fig. 576-1), y alrededor del 0,3% se transforma en estradiol por la aromatasa. Aproximadamente la mitad de la testosterona circulante está ligada a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y la otra mitad a la albúmina; sólo un 2% circula en forma libre. Los niveles plasmáticos de SHBG son bajos al nacimiento, aumentan rápidamente durante los primeros 10 días de vida y después permanecen estables hasta el inicio de la pubertad. La hormona tiroidea puede participar en este aumento fisiológico, porque los recién nacidos con atireosis (ausencia de glándula tiroides) tienen niveles muy bajos de SHBG. La hormona antimülleriana (AMH, llamada previamente sustancia inhibitoria mülleriana [SIM]), la inhibina y la activina son miembros de la superfamilia de los factores de crecimiento del factor transformador del crecimiento-b (TGF-b). En este grupo, que tiene más de 45 componentes, también se incluyen las proteínas morfogénicas óseas (BMP). Los miembros de la superfamilia TGF-b están implicados en la regulación de los procesos de desarrollo y de múltiples enfermedades humanas, como las condrodisplasias y el cáncer. La AMH, una hormona glucoproteica homodimérica codificada por un gen en el cromosoma 19, es el producto que antes se secreta por las células de Sertoli del testículo fetal. Se produce como una prohormona y su fragmento carboxiterminal necesita ser eliminado antes de ser activa. La transcripción de AMH se inicia por SOX-9, que actúa mediante la secuencia HMG, mientras que su expresión se estimula por la unión de SF-1 a su promotor e interactuando después con SOX-9, WT-1 y GATA-4. La AMH se une a dos receptores distintos serina/treonina, cada uno de los cuales tiene un único dominio transmembrana. El receptor activado tipo 1 transmite la señal a través de mediadores intracelulares de la familia SMAD. El gen del receptor de AMH (en el cromosoma 12) se expresa en las células de Sertoli. En las mujeres se expresa en las células del conducto mülleriano fetal y en las células de la granulosa fetales y posnatales. Durante la diferenciación sexual en los varones, la AMH produce la involución de los conductos müllerianos: los precursores embriológicos del cérvix y el útero. Trabaja junto con SF-1 para producir la involución de las trompas de Falopio. La AMH se secreta en los varones en las células de Sertoli durante la vida fetal y posnatal. En las niñas, se secreta en las células de la granulosa desde la semana 36 de la gestación hasta la menopausia, pero en niveles más bajos. La concentración plasmática más alta de AMH se produce en los varones al nacimiento, mientras que en las niñas se produce en la pubertad. Después de la pubertad ambos sexos presentan concentraciones plasmáticas similares de AMH. La inhibina es otra hormona glucoproteica secretada por las células de Sertoli de los testículos y las células de la granulosa y la teca en el ovario. La inhibina A consta de una subunidad a disulfuro ligada a una subunidad b-A, mientras que la inhibina B consta de la misma subunidad a ligada a una subunidad b-B. Las activinas son dímeros de las subunidades B, bien homodímeros (BA/BA, BB/BB) o heterodímeros (BA/BB). Las inhibinas inhiben de forma selectiva la secreción hipofisaria de FSH, mientras que las activinas la estimulan. Se ha demostrado mediante inmunoanálisis específicos para las inhibinas A o B que la inhibina A está ausente en los varones y presente en las mujeres sobre todo en la fase lútea. La inhibina B es la forma principal de inhibina en los varones y en las mujeres durante la fase folicular. La inhibina B puede utilizarse como marcador de la función de las células de Sertoli en los varones. La FSH estimula la secreción de inhibina B en ambos sexos, pero sólo en los varones existen también pruebas de una regulación independiente de gonadotropinas. Los niveles de inhibina B se están estudiando en niños con varias formas de alteraciones gonadales y puberales. Al igual que la inhibina y la activina, la folistatina (una proteína glucosilada de cadena única) se produce en las gónadas y otros tejidos como el hipotálamo, el riñón, la glándula suprarrenal y la placenta. La folistatina inhibe la secreción de FSH principalmente mediante la unión a activinas, por lo que bloquea los efectos de las activinas tanto en el ovario como en la hipófisis. Muchos péptidos adicionales actúan como mediadores del desarrollo y la función de los testículos: neurohormonas como la hormona liberadora de hormona del crecimiento, la GnRH, la hormona liberadora de corticotropina, la oxitocina, la arginina vasopresina, la somatostatina, la sustancia P y el neuropéptido Y; factores de crecimiento como los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) y las proteínas transportadoras de IGF, el TGF-b y los factores de Capítulo 576 Desarrollo y función de las gónadas & e576-5 crecimiento de fibroblastos, derivado de plaquetas y nervioso; péptidos vasoactivos y citocinas derivadas del sistema inmunitario, como el factor de necrosis tumoral y las interleucinas IL-1, IL-2, IL-4 e IL-6. Los patrones clínicos de los cambios puberales varían ampliamente (caps. 12 y 555). En el 95% de los niños, el aumento de los genitales comienza entre los 9,5 y los 13,5 años de edad, y alcanza la madurez a los 13-17 años. En una minoría de niños sanos, la pubertad comienza después de los 15 años de edad. En algunos niños, el desarrollo puberal se completa en menos de 2 años, pero en otros puede durar más de 4,5 años. El estirón puberal se produce más tarde en los niños que en las niñas. La edad media de producción de semen (espermarquia) es 14 años. Este hecho se produce en la mitad de la pubertad a juzgar por el vello púbico, el tamaño testicular, el estirón puberal y los niveles de testosterona. En el momento de la espermarquia, los niveles nocturnos de FSH son similares a los del varón adulto; la primera eyaculación consciente se produce aproximadamente en el mismo momento. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. FUNCIÓN DE LOS OVARIOS Sin la presencia del producto del gen SRY, la gónada indiferenciada puede identificarse histológicamente como un ovario en la semana 10-11 de gestación. Los ovocitos están presentes desde el 4. mes de gestación y alcanzan un máximo de 7 millones a los 5 meses de gestación. Para su mantenimiento normal, los ovocitos necesitan que las células de la granulosa formen los folículos primordiales. Durante el desarrollo folicular existen receptores funcionales de FSH (pero no de LH) en los ovocitos de los folículos primarios. Para el mantenimiento de los ovocitos son necesarios cromosomas X normales. A diferencia de las células somáticas, donde sólo un cromosoma X es activo, en las células germinales ambos se encuentran activos. Al nacimiento, los ovarios contienen aproximadamente 1 millón de folículos activos, que disminuyen hasta 0,5 millones en la menarquia. Desde entonces, disminuyen a un ritmo de 1.000/mes, e incluso más rápido a partir de los 35 años de edad. Las hormonas del ovario fetal provienen en su mayoría de la unidad fetoplacentaria. Como en los varones, la secreción máxima de gonadotropinas se produce en la vida fetal y después de nuevo a los 2-3 meses de edad, con niveles mínimos a los 6 años de edad. Tanto en la lactancia como en la infancia, los niveles de gonadotropinas son más elevados en las niñas que en los niños. Los estrógenos más importantes producidos por el ovario son el 17-estradiol (E2) y la estrona (E1); el estriol es un producto metabólico de estos dos, y los tres estrógenos pueden encontrarse en la orina de mujeres maduras. Los estrógenos también derivan de los andrógenos producidos por la glándula suprarrenal y las gónadas (v. fig. 568-1). Esta conversión explica por qué en ciertos tipos de trastornos de la diferenciación sexual masculina se produce feminización en la pubertad. En el déficit de 17-cetosteroide reductasa, por ejemplo, el bloqueo enzimático produce un aumento muy importante de la secreción de androstendiona, la cual se convierte en los tejidos periféricos en estradiol y en estrona. Estos estrógenos, sumados a los que directamente son secretados por el testículo, producen ginecomastia. El estradiol producido a partir de la testosterona en el síndrome de resistencia completa a los andrógenos produce feminización completa en individuos XY. Los estrógenos regulan muchas actividades funcionalmente diferentes en múltiples tejidos. Existen dos receptores de estrógenos distintos con diferentes patrones de expresión. El ovario también produce progesterona, un esteroide progestacional; la corteza suprarrenal y el testículo sintetizan progesterona como precursor de otras hormonas suprarrenales y testiculares. En el ovario se han identificado muchas otras hormonas con efectos autocrinos, paracrinos e intracrinos. Entre ellas se incluyen las inhibinas, las activinas, la relaxina, los factores de crecimiento IGF-1, TGF-a y TGF-b y las citocinas. Los niveles plasmáticos de estradiol aumentan lentamente pero de forma mantenida según avanza la maduración sexual, y se correlacionan bien con la evaluación clínica del desarrollo puberal, la edad ósea y los niveles crecientes de FSH. Los niveles de LH no aumentan hasta que los caracteres sexuales secundarios están bien desarrollados. Los estrógenos, como los andrógenos, inhiben la secreción de LH y de FSH (retroalimentación negativa). En las mujeres, los estrógenos también provocan el aumento de la secreción de LH que se produce en la mitad del ciclo menstrual. La adquisición de la capacidad para esta retroalimentación positiva es otro hito en la maduración de la pubertad. La edad promedio de la menarquia en las niñas norteamericanas es de 12,5-13 años, pero el intervalo de lo «normal» es amplio, de manera que un 1-2% de las niñas «normales» no ha tenido la menstruación a los 16 años de edad. La edad del comienzo de los signos de pubertad varía: los estudios recientes sugieren edades más tempranas de lo que antes se creía, especialmente en la población afroamericana de Estados Unidos (cap. 555). La menarquia suele correlacionarse estrechamente con la edad ósea. La maduración y el cierre de las epífisis son al menos parcialmente dependientes de estrógenos, como se ha demostrado en un varón de 28 años con masculinización normal y crecimiento continuo por un cierre incompleto de las epífisis, en el que se demostró una resistencia completa a los estrógenos debida a un defecto en el receptor de estrógenos. MEDIOS DIAGNÓSTICOS La mejoría en las determinaciones específicas y sensibles de hormonas hipofisarias y gonadales, que pueden ser medidas en pequeñas cantidades de sangre, ha contribuido al rápido avance en la comprensión de las interacciones hipotálamo-hipofisario-gonadales normales y anormales. En lactantes varones, las determinaciones de LH, FSH y testosterona pueden detectar los defectos hipofisariotesticulares. La integridad de las células de Leydig en la infancia puede ser determinada mediante la respuesta de la testosterona tras la administración de gonadotropina coriónica humana (5.000 UI diarias durante 3 días). La integridad y la madurez del eje hipotálamohipofisario-gonadal en ambos sexos pueden ser evaluadas mediante determinaciones seriadas de los niveles de esteroides sexuales, LH y FSH después de la administración de un análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas (aGnRH). Se ha demostrado que una determinación ultrasensible de LH diferencia a los niños con una pubertad retrasada de aquellos con un hipogonadismo hipogonadotropo completo, pero no parcial. Se han descrito niveles normales de inhibina B en lactantes varones. La inhibina B puede ser un marcador de espermatogénesis y también de tumores, como los de células de la granulosa. La inhibina puede estar implicada en la supresión tumoral. Las determinaciones de receptores de estrógenos pueden ser clínicamente útiles en el tratamiento de varias neoplasias ováricas. Las determinaciones de AMH son útiles en la evaluación de los niños con gónadas no palpables y trastornos del desarrollo sexual. MEDIOS TERAPÉUTICOS Los efectos estrogénicos de los hidrocarburos aromáticos polihalogenados (HCAPH) pueden ser en parte debidos a la inhibición de la sulfatación del estradiol por la estrógeno sulfotransferasa (SULT1E1), una importante vía de inactivación de estradiol. Los estrógenos naturales administrados por vía oral son rápidamente destruidos por las enzimas gastrointestinales y hepáticas; por ello suelen administrarse en forma de ésteres o conjugados. Las preparaciones orales más utilizadas son los estrógenos conjugados equinos y el etinil estradiol. También se utilizan los parches cutáneos con estrógenos para la absorción transdérmica. Gracias a una mejor comprensión de las interacciones entre los estrógenos y sus receptores, se ha sintetizado una nueva clase de compuestos llamados moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE). Por ejemplo, el raloxifeno, un derivado no esteroideo del benzotiofeno, actúa como un agonista estrogénico en el hueso y en el hígado, y como un antagonista en la mama y en el útero. Los andrógenos, como la testosterona, pueden administrarse generalmente por vía intramuscular como ésteres de acción prolongada (más frecuentemente enantato o cipionato) debido a su potencia y a su estabilidad en la respuesta. Los parches transdérmicos de e576-6 & Parte XXVI Sistema endocrino testosterona y los geles aplicados sobre la piel se han utilizado hasta el momento principalmente en los adultos con hipogonadismo debido a la dificultad para titular la dosis necesaria durante la infancia y la adolescencia. Las preparaciones orales, como la metiltestosterona o la fluoximesterona, no producen una respuesta androgénica tan potente, y pueden ser hepatotóxicas. El undecenoato de testosterona, otra preparación oral, se emplea en Europa, pero no en EEUU. Se están desarrollando preparaciones de testosterona sublinguales (microesferas o gránulos) y bucales (de absorción a través de la mucosa oral). 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