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Relevancia de los resultados del estudio WHI
para la atención de las mujeres posmenopáusicas
en España
51.273
Santiago Palacios, Joaquín Calaf, Antonio Cano, Juan José Parrilla
y el resto del panel de expertos de la Asociación Española para
el Estudio de la Menopausia (AEEM)*
Introducción
La revista Journal of the American Medical Association
(JAMA) publicó en su edición de julio un artículo sobre los
resultados de uno de los trabajos del Women’s Health Initiative Study (WHI), un ensayo clínico dirigido a analizar los
riesgos y beneficios del tratamiento hormonal sustitutivo
(THS) en la salud de la mujer posmenopáusica.
El Instituto Nacional de Salud (NIH) de EE.UU. anunció la
discontinuación de uno de los brazos de este estudio –el
que estudiaba el tratamiento combinado de estrógenos conjugados equinos y el progestágeno acetato de medroxiprogesterona–, debido al incremento del riesgo de cáncer de
mama y enfermedades cardiovasculares que éste presentaba según los resultados.
El objetivo principal del estudio fue conocer los mayores beneficios para la salud y los riesgos del tratamiento hormonal
combinado de estrógenos conjugados equinos y el progestágeno acetato de medroxiprogesterona, el más utilizado en
EE.UU. Se incluyó a 16.608 mujeres posmenopáusicas de
entre 50 y 79 años, con una base de útero intacta, seleccionadas por 40 clínicas norteamericanas entre 1993 y 1998,
de forma que 8.506 pacientes recibieron 0,625 mg/día de
estrógenos equinos conjugados y 2,5 mg/día de acetato de
medroxiprogesterona vía oral, y 8.102 pacientes recibieron
placebo.
En mayo de 2002, después de 5,2 años de seguimiento, la
comisión de datos y monitorización recomendó el cese de la
utilización de este tratamiento, ya que las estadísticas más
recientes del cáncer de mama indicaban que los riesgos de
la utilización eran superiores a los beneficios.
El impacto de este estudio ha sido tan importante que ha
obligado al análisis detallado de sus resultados y la valoración de su aplicabilidad en España.
La Asociación Española para el Estudio de la Menopausia
(AEEM) convocó a 19 expertos durante los días 18 y 19 de
octubre en Javea (Alicante) para analizar el estudio WHI y
llegar a las siguientes conclusiones.
Riesgo de cáncer de mama: aplicabilidad en España
El estudio se interrumpió al alcanzar una cifra prefijada de diferencias de cáncer de mama diagnosticadas entre el grupo
tratado y el grupo control. Estas diferencias significan un au-
*El resto del panel de expertos de la Asociación Española para el Estudio de la
Menopausia (AEEM) son los siguientes: José Manuel Bris, María Jesús Cancelo, Antonio de Castro, Magdalena Durán, José María Fernández Moya, Eduardo Fernández Villoria, Andrés Forteza, Dolores Juliá, Montserrat Manubens,
Nicolás Mendoza, Carmen Menéndez, Mercedes Muelas, Francisco Quereda,
Rafael Sánchez Borrego y Francisco Vázquez.
Correspondencia: Dr. Santiago Palacios.
Instituto Palacios. Antonio Acuña, 9. Local. 28009 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 4-7-2002; aceptado para su publicación el 1-10-2002.
146
Med Clin (Barc) 2003;120(4):146-7
mento del riesgo relativo (RR) de 1,26 (1,00-1,59), es decir, 8
casos más en el grupo tratado por 10.000 mujeres/año. Hay
que señalar que la incidencia de cáncer de mama en el grupo
placebo era inferior a la de la población general de EE.UU. Por
otra parte, en todos los países mediterráneos, como España, la
incidencia de cáncer de mama es por lo menos 5 puntos inferior que en EE.UU. a lo largo de la vida. Además, estas diferencias son discretamente inferiores a las conocidas hasta
ahora por metaanálisis de estudios observacionales.
Las sustancias utilizadas se escogieron en función de su importancia en EE.UU. Deberíamos señalar que el uso de la
combinación de los estrógenos conjugados equinos y el
acetato de medroxiprogesterona es testimonial en España.
Asimismo, el estudio se realizó sobre una muestra en la que
más de 2/3 de las mujeres tenía entre 60 y 79 años de
edad, mientras en España el número de mujeres que reciben algún tipo de THS es muy bajo.
Prevención primaria de enfermedad cardiovascular:
aplicabilidad en España
Este estudio no consiguió demostrar la utilidad de esta formulación de THS en este grupo poblacional (edad media de
63,2 años y dos de cada tres mujeres con edad entre 60 y
79 años) en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular, que era el objetivo principal del ensayo.
Respecto a los efectos sobre el riesgo de cardiopatía isquémica, se apreció un aumento significativo del RR de 1,29
(1,02-1,63), y se presentaron 37 casos anuales frente a 30
por cada 10.000 mujeres, es decir, 7 casos más en el grupo
tratado por 10.000 mujeres/año. La mayoría de estos casos
fueron infartos no mortales.
Se observó un aumento significativo del riesgo de ictus, con
un RR de 1,41 (1,07-1,85). Se presentaron 29 casos frente
a 21 por 10.000 mujeres/año, es decir, 8 casos más en el
grupo tratado por 10.000 mujeres/año. Esta diferencia se
apreció desde el segundo año y se mantuvo durante los
años restantes del estudio.
Sobre el riesgo de tromboembolia venosa se halló un aumento significativo, con un RR de 2,11 (1,58-2,82); se presentaron 34 frente a 16 casos por 10.000 mujeres/año, es decir,
18 casos más en el grupo tratado por 10.000 mujeres/año.
La mayor parte de los episodios cardiovasculares fueron no
mortales y no se observaron diferencias en la mortalidad
cardiovascular entre los grupos (15 muertes frente a 13 por
10.000 mujeres/año).
La edad y los años de menopausia de las pacientes incluidas en el estudio no son comparables a los de las de las
mujeres que inician THS en España.
Este estudio ha sido desarrollado en un grupo poblacional
con un promedio de 13 años de posmenopausia. Un 34,2%
de mujeres eran obesas (índice de masa corporal superior a
30 kg/m2), un 4,4% recibía tratamiento por diabetes mellitus y un 35,7% recibía tratamiento por hipertensión o tensión arterial superior a 140/90 mmHg.
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PALACIOS S, ET AL. RELEVANCIA DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO WHI PARA LA ATENCIÓN DE LAS MUJERES POSMENOPÁUSICAS EN ESPAÑA
La asociación y la pauta utilizadas en este estudio son metabólicamente diferentes de la mayoría de las utilizadas en España, lo cual incrementa la dificultad de la extrapolación de
estos hallazgos a la población española. Aunque existen claras diferencias tanto en los hábitos de vida como en el tratamiento terapéutico de la mujer menopáusica entre la población española y la norteamericana del estudio, hasta la
aparición de otros datos debe aceptarse que el THS no
debe emplearse con el único fin de la prevención primaria
cardiovascular.
Efecto protector sobre los factores osteoporóticos
y otros beneficios
Por otra parte, este estudio mostró un efecto protector de
esta formulación de THS sobre las fracturas osteoporóticas.
El RR para las fracturas de cadera fue de 0,66 (0,45-0,98),
lo que representa 5 fracturas de cadera menos por cada
10.000 mujeres/año. El RR para las fracturas vertebrales
fue de 0,66 (0,44-0,98), lo que representa 6 fracturas vertebrales menos por 10.000 mujeres/año.
Este estudio también demuestra de forma significativa una
reducción en el diagnóstico de cáncer colorrectal clínico, el
RR es de 0,63 (0,43-0,92), es decir, 6 casos menos por
10.000 mujeres/año.
Se demostró que la dosis de gestágeno administrada protegió del riesgo potencial de neoplasia de endometrio inducida por el estrógeno (RR 0,83 [0,47-1,47]). Aunque en el
grupo tratado se observaron menos casos de cáncer de endometrio, la diferencia no alcanzó valores de significación
estadística.
Recomendaciones generales sobre el uso de estrógenos y
gestágenos en el THS
Después de la reciente comunicación de los primeros datos
del WHI parece oportuno revisar y actualizar las recomendaciones generales sobre la prescripción del THS.
¿A quién?
Es preciso señalar que los citados hallazgos, que se refieren
a una población con una edad media de 63 años, no parecen en principio extrapolables a las mujeres con menopausia precoz, perimenopáusicas y posmenopáusicas recientes
de menor edad. Con las evidencias actuales se debe aceptar que no existe indicación de THS para la prevención, primaria o secundaria, de la enfermedad cardiovascular.
Se mantiene la indicación en: a) mujeres con menopausia
precoz; b) mujeres con sintomatología climatérica (síndrome neurovegetativo, atrofia urogenital); c) mujeres con menopausia reciente y con alto riesgo de osteoporosis, aunque
existen alternativas que pueden ser consideradas, por lo
que habrá que valorar de modo individualizado cada caso
en función de la relación riesgo/beneficio; d) mujeres con
riesgo elevado de osteoporosis que no toleren otras opciones terapéuticas, y e) mujeres que por su propia decisión
elijan el THS como opción terapéutica con un conocimiento
adecuado de los riesgos y beneficios.
Con las evidencias actuales se debe aceptar que no existe
indicación de THS para la prevención primaria o secundaria
de la enfermedad cardiovascular.
¿Con qué estrógeno y gestágeno?
Los estrógenos disponibles presentan diferente perfil metabólico y farmacocinético. No existen datos concluyentes
para la elección del estrógeno a emplear. La rama del estudio WHI que sigue en curso permitirá conocer mejor los
efectos de los estrógenos conjugados equinos. Por lo tanto,
podrá emplearse cualquiera de los estrógenos habituales.
Según la evidencia actual, la única finalidad de la asociación de gestágeno es la protección endometrial en presencia de útero o en casos concretos, como la endometriosis y
el adenocarcinoma de endometrio en estadios iniciales.
Existen diferencias metabólicas y en el perfil de efectos clínicos entre los distintos gestágenos disponibles. No hay datos concluyentes para la valoración del riesgo-beneficio del
gestágeno a emplear, pero hay evidencia de que la progesterona natural puede presentar ventajas respecto al acetato
de medroxiprogesterona.
¿Cómo?
Existen diferentes vías de administración tanto del estrógeno
como del gestágeno que presentan distintos perfiles metabólico y farmacocinético. La vía no oral parece ofrecer algunas ventajas, pero su relación riesgo-beneficio no se ha demostrado a largo plazo. En la elección de la vía se debería
tener en cuenta, básicamente, la opinión de la mujer y otros
factores (dislipemia, intolerancia, hipertensión, enfermedad
biliar, atrofia urogenital). Debe tenderse a emplear la dosis
mínima eficaz. En la actualidad hay datos que han demostrado que dosis inferiores a las estándar (las empleadas en
el estudio WHI) pueden conseguir un alivio de los síntomas
y mantener la masa ósea.
¿Desde cuándo y hasta cuándo?
El tratamiento se debería iniciar en el momento en que se
presente la indicación y mantenerse mientras persista y los
beneficios superen a los riesgos. Los datos del estudio WHI
y otros estudios previos apoyan la seguridad del empleo del
THS, al menos durante los primeros 4-5 años. Los aspectos
relacionados con la duración del tratamiento no son aplicables a mujeres con menopausia precoz ni temprana.
Conclusión
Los datos comunicados del estudio WHI han incrementado
el grado de evidencia sobre los riesgos y beneficios del THS.
Sin embargo, no parecen modificar de manera sustancial la
actuación en la prescripción de este tratamiento en España.
A tenor de los resultados obtenidos puede deducirse que en
la actualidad no existe indicación de THS para la prevención de la enfermedad cardiovascular. Finalmente, la individualización de las decisiones en la prescripción o suspensión del THS en cada mujer es esencial. Se deberá informar
y valorar los beneficios y riesgos conocidos.
Med Clin (Barc) 2003;120(4):146-7
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