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Presentamos este Simposio Gador APSA 2008 sobre el eje convocante de “La mente en el cuerpo.” Sean mis primeras palabras de agradecimiento a la casa Gador por su invitación, a ustedes por la presencia y a los distinguidos colegas por sus aportes a este encuentro. Adoptamos el título de conceptos vertidos por Antonio Damasio quien planteaba que “…la mente está encarnada en el cuerpo, no sólo en el cerebro”. Que el cerebro es parte del sistema inmunológico y es, también, una glándula y un blanco endocrino. Y que, recíprocamente, “…el sistema inmunológico y endocrino son parte funcional del sistema nervioso central.” Aludiendo, de este modo, a que los sistemas integradores y reguladores de nuestro organismo trabajan no sólo unidos, sino también en coordinación o en descoordinación según los estados de salud y enfermedad. Este simposio se enhebra en la cadena de eventos científicos realizados en el marco de la consiliencia, un concepto que tomamos de Edward Wilson que sostiene la vigencia de “Un esfuerzo que ha hecho de la interdisciplina una necesidad elemental y de la consiliencia un marco integrador, entendiendo a ésta como la suma de sucesos y teorías de campos diferentes en un terreno común de explicación”. El destino final de nuestros esfuerzos es ahondar nuestra comprensión de la unidad de la mente y el cuerpo. Nos propulsa la necesidad de conciliar saberes e integrar conocimientos, confiamos estar avanzando por la via regia de la interdisciplina en la espiral evolutiva de las Neurociencias. Dr. Carlos A. Soria Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit Presidente de la Asociación Argentina de Psicofarmacología “Alostasis, carga alostática y regulación epigenética” D i s e r t an t e : D r . Car l o s So r i a Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit. Presidente de la Asociación Argentina de Psicofarmcalogía. Material extractado del XXIV Congreso Argentino de Psiquiatría (APSA) 17 al 20 de Abril de 2008 - Sheraton, Mar del Plata Mi presentación abordará tres tópicos de alguna manera encadenados, Alostasis, carga alostática y regulación epigenética. Lo haremos desde el marco de la consiliencia, la unidad en la ciencia, incluyendo en esto una perspectiva evolutiva y etológica. Este Simposio se ensambla dentro del Proyecto GEMA-20811. GEMA alude al acrónimo en inglés de “Modulador epigenético GADOR, el número 20, refleja los 20 años que ha cumplido alprazolam, la molécula sobre la que venimos trabajando específicamente y 8-11, al proyecto que se extenderá, Dios mediante, desde el año 2008 hasta el 2011. Este proyecto incluye, entre otras cosas, la medición de parámetros de carga alostática, es decir, la traducción práctica y clínica de lo que los Profesores Medina y Vázquez han planteado desde los niveles moleculares. Literalmente, comprobar el impacto que tienen los factores epigenéticos sobre las medidas de carga alostática y, también, valorar en qué cuantía podemos realizar una eficaz intervención farmacológica sobre ellos. Queremos expresar, también, nuestro especial agradecimiento al Profesor Bruce McEwen cuya carta en relación a este simposio tienen ustedes en el material que se les ha brindado, quien ha realizado un generoso y benevolente seguimiento de nuestro Proyecto. Extendemos, asimismo, nuestro reconocimiento al Profesor Robert Sapolsky quien, más recientemente, se ha sumado en una asesoría no sólo gratuita, sino extremadamente complaciente con nuestra labor. Dicho esto, comenzamos desde la definición de estrés. El estrés cumple con el primer mandato, el primer mandato de cualquier organismo -2- es sobrevivir. El estrés puede ser definido como una amenaza -real o implícita- para la integridad fisiológica o psicológica del individuo. Estrés o amenaza real representan lo mismo para todo ser vivo, aún para los más elementales, en tanto que, la amenaza implícita -que incluye la dimensión psicológica- involucra solamente a los seres humanos. La amenaza desencadena una respuesta -la respuesta de estrés- que es básicamente defensiva y que cumple con un estatuto preservacional, la adaptación, medio por el cual se logra sobrevivir. Quien primero se ocupó de esto fue Walter Cannon que puso en escena las catecolaminas y nos dejó la idea de lucha o huida como respuestas primarias, un concepto que, si bien es real resulta incompleto cuando lo aplicamos a los seres humanos. Será completado por Henri Laborit al incluir la inhibición de la acción. Hay circunstancias en las que no podemos huir ni luchar y quedamos paralizados. Es cuando usamos el lenguaje potencial “Lo mataría, lo mandaría…”, pero no lo puedo ni matar ni mandar. Quien, finalmente, se llevó gran parte del crédito fue Hans Seyle con su “síndrome general de adaptación”. Cuando planteamos los conceptos de alostasis y carga alostática, el primer cuestionamiento que suele hacerse es que, tal vez, se trate de “viejos vinos en nuevos odres”, de que estaríamos renombrando o recategorizando una nomenclatura bastamente conocida. Fundamentaremos los por qué alostasis y carga alostática suponen una superación conceptual del concepto de estrés. Alostasis, carga alostática y regulación epigenética - Dr. Carlos Soria término, sancionado por el uso, se conserva pero debemos adicionarle los sistemas reguladores e integradores del organismo que se sumaron con la evolución: sistema nervioso central, endocrino, inmunológico, sistema nervioso autónomo y cardiovascular, todos ellos participan en la respuesta de estrés. La detección del estresor genera, según Seyle, una reacción de alarma, la respuesta de estrés -la adaptación o resistencia- que al sostenerse en el tiempo conduce a una fase de agotamiento por depleción. Sapolsky certeramente señala que el planteo es incorrecto, si contemplamos la variable temporal veremos que estos sistemas no se agotan, se perpetúan, convirtiendo en el largo plazo a la alarma benéfica inicial en una fuente de daño potencial. Estos sistemas dinámicos transmutan un equilibrio en otra forma de equilibrio posterior. Cuando estudiamos el genoma, la epigenética y el marco ecológico donde discurre la existencia de cualquier organismo, comprobamos lo que señalara Heráclito desde la filosofía “Sólo el cambio es permanente”. El genoma es un escenario dinámico en constante evolución, la genética al igual que la epigenética y la ecología no tratan de estados en equilibrio, tratan de cambios, cambios y cambios. Lo que faltaba en el esquema de Seyle es el enorme dinamismo de los sistemas que operan en nuestra interioridad. El proceso de homeostasis comprende los fenómenos destinados a proteger al individuo y restaurar el equilibrio corporal. En un sentido muy estricto alude a procesos elementales de organismos elementales: ph, temperatura, equilibrio ácido base, etc., pero no refleja la realidad funcional de organismos más complejos. El -3- Sterling y Eyer, como neurofisiólogos, comenzaron a cuestionar las ideas de Seyle al estudiar las variaciones de la tensión arterial. Planteaban algo muy sencillo: cada mañana al incorporarnos de la cama necesitamos hacer un cambio en nuestra tensión arterial y esto no significa necesariamente una situación de estrés es, simplemente, un cambio que nos adapta a una nueva situación. Adoptaron un concepto que proviene del budismo zen, la adaptación a través del cambio. Alostasis literalmente significa el mantenimiento de la estabilidad u homeostasis a través del cambio. Alude a un cambio que realizamos en condiciones de normalidad en respuesta a un desafío habitual, a lo que podríamos llamar un estrés agudo. Estamos o procuramos estar, en permanente equilibrio pero también estamos perennemente exigidos a ejecutar cambios para preservar esa situación. Si en este balancín se agrega un estresor los mecanismos alostáticos nos permitirían a través de un cambio adaptarnos a la nueva situación. Pero si el estrés es sostenido o si la respuesta falla todo el aparato de soporte comienza a padecer. Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008 sentido del daño. En el corto plazo cumple una función adaptativa, al servicio de la homeostasis y de la sobrevivencia, es una alarma benéfica, pero en el largo plazo supone un costo, una carga alostática y puede desembocar en todas las enfermedades relacionadas al estrés. Este sufrimiento, esa carga corporal, ya implica patología, deja de ser alostasis para convertirse en carga alostática. La adaptación benéfica se ha transmutado en una forma de enfermar e ingresamos en otro terreno conceptual, carga alostática significa una medida de riesgo acumulado a través de los múltiples sistemas de regulación y a través del tiempo. Integra el costo que paga el organismo en su esfuerzo adaptativo. Remarco riesgo acumulado y el factor temporal. Salimos del marco agudo, incluimos el largo plazo y particularmente la adaptación forzada. Decíamos que un estresor genera una respuesta de estrés y aquí aparece el elemento dual de la respuesta de estrés que puede operar en el sentido de protección o en el -4- Agreguemos la perspectiva evolutiva. Sabemos que hay vida en el planeta desde hace unos 4.000 millones de años, que el género homo apareció hace unos 3.000 millones de años y que nuestra especie sapiens se integra a la espiral evolutiva hace unos 150 mil años. Hace 10 mil años el dominio de la agricultura y la domesticación de algunos animales nos sustrajo de nuestra vida de carroñeros, cazadores y recolectores dando impulso a lo que conocemos como civilización. Hasta entonces nuestra adaptación evolutiva al ambiente se hacía por selección de respuestas emocionales. Desde el punto de vista neurofisiológico una emoción supone un cambio interior que promueve una conducta al servicio de la adaptación. Estos cambios han quedado imbricados en nuestro genoma como reservorio de las mejores estrategias de adecuación al ambiente, que ha sufrido cambios dramáticos a partir de nuestro ingreso en estos 10 mil años de civilización produciendo una suerte de “genoma lag”, de retraso en el genoma, y esto hace que pervivan respuestas ancestrales. Los movimientos que se generan en nuestro Alostasis, carga alostática y regulación epigenética - Dr. Carlos Soria organismo cuando somos perseguidos por un predador carecen de sentido en un mundo civilizado, el tigre dientes de sable puede ser un jefe de oficina y la sabana el ámbito laboral. La huida no es eficiente y quedamos en inhibición de la acción por que nuestras respuestas neurobiológicas ancestrales, genéticamente determinadas, dependen del genoma que no se modifica tan rápido como lo hace la civilización. Lo que aportó la era genómica a la comprensión del funcionamiento del cerebro es que, hasta ahora, nuestro estudio se basaba primordialmente en un modelo computacional centrado en el procesamiento de la información. Con la genómica nuestro interés se desplazó de la información a los microcircuitos implicados en la respuesta emocional que aluden a un concepto evolutivo sencillo: un grupo de células que procesa información más rápido que las vecinas. Volvamos a lo evolutivo e incluyamos lo ecológico, nuestro foco actual no es tanto la información sino cómo esos microcircuitos procesan la información. Estos circuitos primarios observables en organismos muy primitivos sostienen las respuestas de alarma y miedo mediatizados por catecolaminas, el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y, particularmente, por el cortisol. Cuando en la escala evolutiva las distintas especies se van organizando aparece la jerarquización social y el rango social, se responde no sólo a la amenaza proveniente del exterior sino también al miedo a perder el lugar dentro de una escala social. Aquí se suman a los anteriores neurotransmisores la serotonina y particularmente la testosterona. Nos vamos complejizando y hace 200 millones de años aparecen los animales de sangre caliente y con ellos los mamíferos. Con los mamíferos aparece el largo vínculo afectivo que supone la tarea de maternizar y una tercera fuente de estrés: el miedo a la pérdida del vínculo de seguridad. Se suman otras hormonas a la cascada de la respuesta defensiva, oxitocina, vasopresina y persiste el cortisol. Hace 150 mil años aparece el homo sapiens, a partir de una mutación, una pifia genética que nos permite hablar. Y surge el lenguaje como actividad simbólica, generando un segundo sistema de señales. Tenemos entonces el miedo a la amenaza externa, a la pérdida de jerarquía social, a la privación del vínculo de seguridad y se suma una cuarta causa de tribulación, la anticipación simbólica. Somos el único animal que se preocupa debido a nuestra capacidad para futurizar. Desde este punto puede haber no sólo una disrupción entre circuitos sino entre sistemas, entronizándose la posibilidad de una disfunción córtico-límbica. Con esto decimos que el ensamble entre la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal se puede disregular y esto se vincula con la función simbólica que nos ha dado nuestra capacidad de hablar. ¿Y cómo ocurrió esto? En el cromosoma 7 un gen, el FOXP2, nos otorga la capacidad para el habla y el lenguaje. Hace 200 mil años adquirimos la conformación anatómica moderna, dos cambios en el ADN nos han permitido los movimientos finos en la boca, lengua, laringe y músculos faciales. Nuestros cercanos parientes, los hominoides, permanecieron igual, nosotros tomamos un camino diferente. Por medio de la activación y desactivación de genes conseguimos la expresión de una proteína que activa el circuito del lenguaje. De esta manera, por la expresión oral, logramos el pasaje de grandes cantidades de información una generación a la siguiente. De cara a la supervivencia esta transmisión de estrategias adaptativas supuso una enorme ventaja. Ahora bien, ¿qué nos interesa a nosotros desde el Proyecto GEMA? Estudiar a aquellos sujetos que por razones genéticas o epigenéticas van a presentar neuroticismo, una vulnerabilidad general a padecer ansiedad y síntomas depresivos bajo estrés. Evaluar en ellos desde los sistemas primarios hasta los de mayor complejidad. Desde el punto de vista evolutivo, los sistemas implicados en la respuesta general de alarma han variado poco; desde los vertebrados hasta los humanos estos genes, -5- Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008 neurotransmisores, receptores y circuitos primarios registran muy poca variación. Como dice Ledoux: “En lo que se refiere a identificar y responder al peligro, el cerebro no ha cambiado mucho. En algún sentido somos lagartos emocionales”. Tomamos, entonces, a nuestros lagartos emocionales impregnados de neuroticismo y los comenzamos a estudiar ¿Qué evaluamos? En primer lugar a las hormonas del estrés a las que técnicamente denominamos mediadores primarios: adrenalina, noradrenalina y glucocorticoides. Estos mediadores del estrés tienen importancia en salud y en enfermedad cuando, su cantidad es anómala, la duración de su acción se prolonga o la coordinación entre ellos se disloca. La persistencia en el tiempo y la descoordinación suelen ser las principales causas de enfermedad. Para estudiar los mediadores de carga alostática seguimos a McEwen quien señala que se trata de una red de regulación no lineal en la que cada mediador regula la actividad de los demás, es decir, que mantienen una regulación recíproca y, con frecuencia, de manera bifásica. Tenemos elementos pro vida y elementos pro muerte, a menudo contraponiéndose. Varían su secreción acorde a ritmos diurnos, coordinados por los ciclos de luz y oscuridad o por el patrón de sueño y vigilia. Alteraciones en este patrón temporal son causa primordial de patofisiología, estos mediadores pueden causar daño per se o acelerando el proceso de enfermar. Para ejemplificar, cuando nos asustamos o estamos bajo estrés, el sistema nervioso simpático y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal se ponen en marcha. De inmediato movilizamos las reservas energéticas y frenamos el sistema inmunitario, las citoquinas proinflamatorias. Frenamos la inmunidad innnata no la adquirida, para evitar respuestas desmesuradas. Luego se pondrán en marcha medidas antagónicas para frenar lo anterior, por ejemplo, el parasimpático frena al simpático e influye también sobre la respuesta inmune. Lo complejo al estudiar estos sistemas es que tomamos medidas transversales -una instantánea de un momento dado- y -6- estos sistemas dinámicos requieren múltiples medidas a través del tiempo para poder captar y reflejar la esencia y los efectos de su movilización. Esta necesidad de medir muchoselementos-muchas-veces impone el evitar las medidas invasivas. Afortunadamente, hemos desarrollado técnicas de medición en saliva lo que hace que sean muy sencillas de obtener ¿Qué ocurre si estos sistemas se disregulan? Vamos a tener alteraciones metabólicas como diabetes tipo II, obesidad o síndrome metabólico; en el sistema nervioso central alteraciones de la cognición y exacerbación del envejecimiento; a nivel cardiovascular facilitación del daño endotelial, ateroesclerosis e hipertensión; a nivel inmunológico, enfermedades por hiperactividad o supresión. Para ilustrarlo de un modo muy sencillo, frente a una situación de estrés debiéramos disparar la respuesta de alarma y luego de un tiempo, por contraregulación, desactivarla. Sabemos que hay personas que nacen con dificultades para poner en marcha su sistema defensivo. Por ejemplo, en el sindrome de Shy-Drager no pueden segregar adecuadamente catecolaminas o en la enfermedad de Adisson no pueden producir adecuadamente cortisol. Frente a una situación amenazante, en lugar de la respuesta defensiva, hipertensora, desfallecen. O bien tenemos personas que poseen ambos padres con hipertensión arterial y que desde el genoma, por medio de las catecolaminas, generan una respuesta hipertensiva que no consiguen desactivar. Por otra parte tenemos sujetos que desde lo psicológico reciben segundos impactos repetidos presentando elevaciones cíclicas y sostenidas del cortisol. En otro grupo podemos encontrar fallas en la desactivación de la respuesta de alarma, el parasimpático no cumple su función o desde el genotipo existen variables alélicas SS de la región promotora del transportador de serotonina o versiones VAL-NET del factor neurotrófico derivado del cerebro. No pueden frenar la alarma que surge desde la amígdala o no pueden integrar la información tranquilizadora que llega desde Alostasis, carga alostática y regulación epigenética - Dr. Carlos Soria el hipocampo o la corteza frontal. Así, mientras unos no pueden iniciar una correcta respuesta defensiva, otros no la pueden desactivar. Tenemos distintos escenarios donde la carga alostática se puede manifestar. Hemos señalado que el cerebro es producto del neurodesarrollo y que por influencias epigenéticas estamos a sujetos a neuroplasticidad y neuroadaptación. Un gran aporte de McEwen fue la observación del proceso de neurogénesis en el gyrus dentado del hipocampo y, esto es más reciente, otro grupo ha comprobado que el sistema olfatorio de los mamíferos está en permanente apoptosis y renovación. En las hembras se produce un incremento exponencial de las neuronas olfativas al inicio del embarazo que alcanza su máxima expresión en las cercanías del parto y sustenta el imprinting de los olores de la descendencia en el cerebro de la madre y su bebé. Esto explicaría las náuseas del embarazo, la sensibilidad de las embarazadas a ciertos olores, su aversión a determinados alimentos y su particular apetencia por otros, los conocidos “antojos”. Centrándonos nuevamente en las medidas de carga alostática, estamos estudiando sistemas regulatorios e integradores del organismo, estamos buscando información de mediadores alostáticos, evaluamos parámetros fisiológicos –en reposo y actividad-, valoramos sistemas dinámicos que operan dentro de un rango de respuesta a estímulos. El antecedente histórico de estos exámenes es el Mac Arthur Succesful Study, que realizó Seeman sobre un amplio rango de parámetros fisiológicos de actividad. Estudió múltiples sistemas regulatorios, la información fue sometida a depuración estadística y comprobó que el riesgo es máximo cuando se da una suma de factores. Mostró que la elevación extrema de uno de ellos es menos significativa que la concurrencia relativamente elevada de varios factores. Comenzamos a entender que la elevación de un valor, aún a niveles muy altos, es menos trascendente que la sumatoria de muchos en módica cuantía. Comprendimos que la medición de la carga alostática tenía el valor de una evaluación holística de riesgo. Por primera vez teníamos la posibilidad de prevenir, de medir factores de riesgo y, con ello, de anticiparnos. Por primera vez, enfatizo, podíamos hacer profilaxis, intervenciones preventivas. Desde el punto de vista conceptual empezamos a hacer una jerarquización de medidas integradoras sobre mediadas aisladas e incluimos la variable temporal como algo sustancial. Evaluamos sistemas multidimensionales, buscando desentrañar subsistemas, de modo de comprender el impacto secuencial, multietápico y policausal del proceso de enfermar. Toda la serie de cascadas y de afluentes que van concurriendo a provocar la enfermedad. Para entenderlo mejor: alostasis está ligada a normalidad y carga alostática a enfermedad. Son conceptos mecanísticamente enlazados. Los mediadores primarios, los que se segregan en la respuesta de alarma aguda, van a generar efectos primarios; un susto va a liberar catecolaminas y elevar la tensión arterial. Los efectos primarios van a provocar efectos secundarios, una hipercortisolemia va a despoblar al hipocampo de neuronas, va a desacoplar los receptores 5-HT1A de sus segundos mensajeros quitándonos la capacidad de resiliencia. El incremento de la apoptosis nos puede dejar una atrofia del hipocampo y ésta un impacto cognitivo permanente, un resultado terciario, que es lo que conocemos como enfermedad actual. Estamos estudiando cada uno de los elementos de esa cascada y viendo cómo podemos intervenir. A los mediadores primarios adrenalina, noradrenalina y cortisol, les hemos agregado la dehidro-epiandrosterona por que funciona como un contrarregulador funcional del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Seeman y McEwen generaron un algoritmo de las medidas de carga alostática y -quiero remarcar- que no se trata de evaluaciones de alta complejidad, sino la lúcida combinación de técnicas de sencilla implementación. La presión arterial diastólica y sistólica, como indicador de actividad cardiovascular, -7- Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008 el índice cintura-cadera como parámetro de cortisolemia y depósito anormal de grasa alrededor de la cintura con su riesgo de diabetes tipo II. Colesterol HDL y LDL, como indicadores del metabolismo intermedio, niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada que nos están informando sobre el metabolismo de la glucosa en los 30 a 120 días previos, el sulfato de dehidro-epiandrosterona, el cortisol urinario nocturno que alude a las 12 horas anteriores del eje H-H-A y la excreción de adrenalina y noradrenalina que reportan sobre las 12 horas anteriores de actividad del sistema nervioso simpático. Estas medidas de carga alostática se han sistematizado en 10 ítems evaluables, 3 de riesgo cardiovascular, tensión arterial diastólica-sistólica y pulso; 4 ítems de riesgo metabólico, colesterol total, hemoglobina glicosilada e índice de masa corporal; y 3 ítems de riesgo inflamatorio, fibrinógeno, albúmina y proteína C reactiva. Desde el punto de vista clínico, carga alostática se ha asimilado a “Medida de vulnerabilidad al estrés”, tradicionalmente hemos estudiado fenotipos vulnerables al estrés. Hoy, estamos tratando de ligar estos fenotipos, estas manifestaciones exteriores, a factores epigenéticos y a endofenotipos, a lo que subyace en la interioridad. Los estudios fenotípicos en general son estudios de asociación restringida en donde se estudia una variable-un fenotipo. Al integrar variables múltiples estamos conformando fenotipos compuestos y lo que más nos interesa es delimitar índices fenotípicos que nos darían una variable dimensional de los fenotipos. Vamos a estudiar rasgos para conformar clusters, agrupamientos, que nos sugieran “este sujeto tiene mucho riesgo de padecer una patología cardiovascular, metabólica o inmunológica” y, finalmente, en el futuro ligar estos endofenotipos al genotipo y a variables alélicas diferenciales. Entendemos a la epigenética como la influencia del estilo de vida sobre los genes, o como la encarnación del entorno. Estamos encontrando algunas opciones para atenuar el costo que -8- pagamos por nuestra existencia. Algunos autores encontraron que alprazolam podía mitigar la ansiedad a través del GABA y que, después de unos días, podía descender los niveles plasmáticos de noradrenalina y cortisol. Con nuestro grupo hemos monitoreado en saliva el MOPEG, el principal catabolito de noradrenalina en sujetos con neuroticismo y hemos observado que se encontraba descendido en pacientes con síntomas depresivos y que aparecía elevado en pacientes con síntomas de ansiedad. Y que ambos grupos mostraban una reducción del MOPEG tras una semana de tratamiento con alprazolam. Es decir que no sólo verificamos la acción gabaérgica y la ansiolisis de 6 horas sino que comprobamos un impacto sobre los mediadores primarios del estrés -noradrenalina y cortisol- tras una semana de tratamiento. Esto nos llevó a pensar que podíamos estar incidiendo con alprazolam sobre un endofenotipo y que, en el largo plazo, podíamos modular los sistemas catecolaminérgicos centrales y el cortisol. Nos hemos interesado en sujetos que padecen de neuroticismo y que se encuentran bajo condiciones de adversidad social. Sabemos que la adversidad social se integra a nivel de los receptores 5-HT1A que se encuentran en gran cantidad en las neuronas piramidales del hipocampo y resultan cruciales en la dotación de resiliencia al organismo. Muy cercanos a estos se encuentran los receptores a glucocorticoides que ejercen gran influencia sobre los 5-HT1A. Conocemos, también, que en caso de una neurotransmisión insuficiente en este nivel habrá ansiedad y comportamientos de evitación, los elementos característicos del neuroticismo. La activación del eje H-H-A de manera fásica altera la neurotransmisión hipocámpica de 5-HT1A al desacoplar al receptor 5-HT1A de su sistema mensajero intracelular, la proteína G. Distintos ejemplos abonan esta línea de investigación: las personas que han sufrido experiencias negativas tempranas como abuso y negligencia presentan una perenne vulnerabilidad a padecer síntomas de ansiedad y depresión, determinados por una persistente expresión del gen del CRF que se traduce en Alostasis, carga alostática y regulación epigenética - Dr. Carlos Soria una sostenida actividad del CRF a lo largo de la vida. Otras consecuencias del maltrato en la infancia se traducen en elevaciones persistentes de la testosterona verificable en adolescentes que han padecido abuso o negligencia infantil y en una anómala actividad de la dopamina-B-hidroxilasa. Por otro lado, encontramos personas que pueden padecer alternativamente trastorno de angustia, depresión o epilepsia del lóbulo temporal y que conforman un cluster, un agrupamiento, clínicamente disímil pero con una base genética común. Si estos grupos son expuestos a altos niveles de corticoides o a los mediadores del estrés van a presentar una regulación descendente de los 5-HT1A y una regulación ascendente de los 5-HT2 que representan, además, los datos más concretos de cambios receptoriales observables en la depresión. Es decir que, puestos en situaciones de desafío marchan directamente a la claudicación. Los antidepresivos pueden revertir esta situación receptorial: regular al alza los 5-HT1A y descender los 5-HT2. Resumiendo: estamos viendo que la adversidad social suele acompañarse de descenso de los 5-HT1A, de incremento de cortisol y de MOPEG, esto es, de expresiones de carga alostática. Estamos comprobando que el alprazolam después un tiempo -7 días- puede descender el MOPEG y el cortisol, estamos evaluando, además fibrinógeno, hemoglobina glicosilada y testosterona que parecen movilizarse en situaciones de adversidad social. En todas las especies el descenso en la jerarquía social genera descenso de los 5-HT1A e incremento de los 5-HT2, una constelación receptorial y funcional cercana a la depresión que se acompaña de expresiones muy manifiestas, así, ciertos peces que padecen derrotas experimentan cambios neuroendocrinos manifiestos en mutaciones de su coloración. En los reptiles -esto lo estudió MacLean- la derrota agónica se acompaña de un cambio en la coloración de la piel. En los monos vervet hay un cambio en la coloración de los testículos en tanto que, las hembras -9- derrotadas presentan supresión ovárica e hipercolesterolemia y, lo más interesante, sus descendientes sufren un retraso en la maduración sexual. Los derrotados parecen perder el derecho de reproducirse o de seguir perpetuándose. Wilson señala que “Es en especies cada vez más avanzadas donde paradójicamente las organizaciones sociales son más conflictivas y con menor grado de cohesión, altruismo y cooperación”. Ramos Mejía planteaba que “Nunca es más animal el hombre que cuando se defiende”. Es decir que cuando nos sentimos agredidos se ponen en juego los circuitos más primarios. El Mariscal Foch decía, en 1914, “Noventa mil hombres vencidos se retiran ante noventa mil hombres vencedores sólo porque han sufrido demasiado, porque no creen en la victoria, porque se han desmoralizado, porque están al extremo de su resistencia moral. Han perdido el valor y la confianza”. Apliquemos lo que hemos aprendido hasta aquí: los vencedores mostrarán un incremento del 5-HIIAA (5hidroxiindoacético) en su lóbulo frontal, tendrán liberaciones pulsátiles de testosterona que les darán la euforia propia del vencedor. Sus corticoides tendrán pulsos ordenados y dentro de rangos de normalidad. Los vencidos tendrán un aplanamiento en la curva de testosterona y si la usan será para despertar más agresividad. ¿Qué podemos pensar de los derrotados? ¿Qué sienten miedo? Sí, porque es una reacción humana inevitable. Sentirán ansiedad por que han perdido su jerarquía social. Extrañarán su casa y su mamá y Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008 desearán retornar a un vínculo de seguridad. La anticipación simbólica les hará padecer temores de futuros sufrimientos, mucho mayores de los que sufren ya. Reseñando la cuestión de los glucocorticoides y su impacto en el cerebro: cuando uno tiene un susto ¿qué necesita?, ¿qué es lo primordial? Lo primordial es poner en marcha el sistema muscular. Si no tiene músculos no se puede defender. Para movilizar los músculos se requiere energía, para disponer de energía es que existen los glucocorticoides. Pueden promover la conversión de lípidos y proteínas en carbohidratos útiles. Después de un período de actividad van a incrementar el apetito, la actividad locomotora y las conductas de búsqueda de alimentos, regulan esencialmente las conductas de ingreso y gasto de energía en consonancia con insulina y glucagon. Lo central es que más allá de su actividad sobre circuitos cerebrales van incidir sobre la motivación y la cognición. Un sujeto que tenga despoblados sus receptores y neuronas en la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal tendrá una disfunción córtico-límbica. Será alguien con dificultades para procesar información, incapaz de resiliencia y carente de plasticidad frente a situaciones nuevas. Las investigaciones del Profesor De Kloet nos ilustraron sobre algo: en las depresiones psicóticas es frecuente el hallazgo de estructuras narcisistas y estructura narcisista se define por su falta de flexibilidad. El sujeto con su cerebro despoblado de conexiones neuronales e incapaz de hacer nuevos enlaces dendríticos sólo puede responder de modo estereotipado, perpetuando su imposibilidad de adaptación saludable a la realidad. Antoine de Saint-Exupery planteaba “Sólo la victoria une, la derrota no sólo separa al hombre de los demás hombres, sino que lo separa de sí mismo”. ¿A qué aludía? A que se ingresa en un estado de alienación. La etimología de la palabra alienación proviene de allii-allaá, una voz árabe que significa “ser otro”. Uno sufre una disfunción córtico-límbica y pasa a ser una persona enajenada de sí misma. En 30 - 10 - segundos se encenderá la luz de la sala y estaré sometido a vuestro escrutinio. Si de alguna manera con su aprobación ratifican que soy lo que mi madre me auguró, tendré liberaciones tónicas de testosterona -podré bailar y cantar- y dispondré de gran entusiasmo para participar en otro Simposio. Si, contrariamente, vuestro silencio y reprobación me castiga me inducirá a pensar que ésta es un profesión plagada de riesgos a los que nunca más me debiera exponer. “Impacto neurobiológico del estrés y su terapéutica” D i s e r t a n t e : D r . G u s ta v o V á z q u e z Profesor Titular de Neurociencias de la Universidad de Palermo. Vice-Presidente de la Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica. Material extractado del XXIV Congreso Argentino de Psiquiatría (APSA) 17 al 20 de Abril de 2008 - Sheraton, Mar del Plata Como la memoria depende mucho del reforzamiento, vamos a dar conceptos que ya fueron tratados e intentaremos ampliarlos. La alostasis es el mantenimiento de la homeostasis o el proceso de adaptación frente a los eventos de la vida diaria, siendo el cortisol, la adrenalina y las citoquinas las sustancias químicas mediadoras de la alostasis. Estas sustancias tienen un efecto positivo como generador de la adaptación, pero si se mantienen elevadas con el tiempo producen cambios acumulativos que llevan a la alteración orgánica negativa (carga alostática). Debemos recordar que aunque trabajamos en el campo de la salud mental, el estrés afecta al organismo en su totalidad y no solamente al sistema nervioso. Se observa, entonces que el estrés crónico compromete a todo el cuerpo, como por ejemplo: :: Desmineralización ósea :: Acumulación de grasa abdominal :: Insulino-resistencia Tanto los factores neurotróficos como los neurotransmisores (por ejemplo, la dopamina y el glutamato), las interleuquinas, y los procesos inflamatorios cumplen su rol dentro del impacto del estrés sobre el sistema nervioso. Intentaremos entender como funciona este complejo sistema de manera integrada: ante un neurotransmisor (adrenalina) que actúa sobre su receptor metabotrópico, se activan segundos mensajeros que generan la activación de una protein kinasa específica (PKs). Todo esta cascada de activación lleva básicamente, a través de la fosforilación de factores de transcripción, a la síntesis de diferentes proteínas, como por ejemplo el CREB. Esta no es la única vía que permite actuar sobre el núcleo celular, sino que también los factores neurotróficos por otra vía distinta, el sistema de receptores de tirosin kinasa (Trk), también producen el mismo efecto. Las hormonas esteroides, como los glucocorticoides, por medio de receptores que se encuentran dentro de la célula, (intraneuronales e intranucleares), llegan todos al mismo camino de síntesis del CREB. :: Aumento de la reactividad plaquetaria (mayor riesgo de enfermedad cardiovascular) ¿Cuáles son los sistemas que median la alostasis? :: Sistema nervioso autónomo (adrenalina y glutamato) :: Sistema inmune (citoquinas) :: Sistema neuroendocrino (cortisol) - 11 - Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008 :: Se incrementan con el tratamiento antidepresivo ¿Qué es el CREB? Es una proteína de unión en respuesta al AMPc. Es decir, es un factor de transcripción que se expresa por la fosforilación mediada por PKs (PKA y calcio dependientes), a su vez también generada por serotonina y noradrenalina. El incremento de la función y expresión del CREB genera la regulación de genes ¨target¨: :: Factor de unión a receptor TK (TrkB) :: Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) Ambas moléculas ejercen acciones tróficas sobre neuronas específicas, incrementando la función y la supervivencia de las mismas. Los factores neurotróficos son una gran familia de sustancias químicas fundamentales no sólo para el desarrollo del cerebro embrionario, sino también como se está viendo desde los últimos años hasta la fecha, se encuentran involucrados en la supervivencia neuronal del cerebro adulto. Con los años el número de factores neurotróficos ha ido incrementándose como por ejemplo: BDNF, neurotrofinas, IGF, EGF y FGF, citoquinas, etc. Todos estos factores son importantes en mayor o menor medida para el mantenimiento de las neuronas en el cerebro adulto, pero el que más se ha estudiado y más se menciona es el BDNF, debido a que tiene mayor concentración y se encuentra más distribuido en todo el sistema nervioso central. ¿Cuáles son algunas de las propiedades que tienen estos factores neurotróficos y el BDNF en particular? :: Potencian el crecimiento, la arborización y la supervivencia de neuronas corticales y de neuronas monoaminérgicas :: Incrementan la conectividad sináptica de las neuronas hipocampales :: Tienen propiedades antidepresivas en modelos depresivos conductuales :: El estrés down regula el BDNF en el hipocampo, es decir que disminuye su concentración intracelular No solamente se ve afectado el hipocampo en el estrés crónico, sino también la amígdala y la corteza prefrontal produciéndose un remodelado estructural a causa del estrés sostenido. Esto conlleva a alteraciones en el aprendizaje y la memoria, relacionadas con el impacto en el hipocampo, acompañadas con un aumento de la ansiedad y del miedo, condiciones propias del estrés, y una alteración en la toma de decisiones, es decir, en las funciones ejecutivas. El aumento de los glucocorticoides secundarios a estrés va a producir atrofia de las espinas dendríticas, del árbol dendrítico, y de las neuronas piramidales CA3 que están relacionadas con las funciones cognitivas y con el sistema del eje HPA, ya que regulan la liberación de CRF o de CRH; hay una doble regulación: a través de los circuitos glutamatérgicos por los receptores NMDA y a través de los circuitos serotonérgicos y gabaérgicos. - 12 - Impacto neurobiológico del estrés y su terapéutica - Dr. Gustavo Vázquez Los antidepresivos producen un aumento del BDNF a través de acciones serotoninérgicas y noradrenérgicas, revirtiendo la disminución del BDNF y el aumento de los glucocorticoides secundarios a estrés. Esto producirá que la atrofia o la muerte neuronal secundaria al estrés crónico, en individuos vulnerables, se revierta con un incremento de la supervivencia y del crecimiento neuronal. Es importante tener en cuenta que no todos los que sufren un estrés crónico van a desarrollar un cuadro psiquiátrico, un episodio psicótico o un cuadro afectivo o ansioso, si no hay factores genéticos o epigenéticos en el medio que los predispongan. Esto ha llevado a algunos investigadores, entre ellos a Ronald Duman, ha postular la teoría neurotrófica de la depresión: ¨los diferentes agresores ambientales (por ejemplo, el estrés sostenido) pueden dañar poblaciones específicas de neuronas y contribuir así a la patofisiología de la depresión en individuos vulnerables...¨. Esto puede producirse tanto por la presencia de una herencia genética o por haber sufrido en un momento algún evento previo (accidente cerebrovascular, hipoxia, cuadro diabético) que dejen a estas células hipocampales en riesgo de generar una atrofia y posteriormente sintomatología de tipo depresivo. En el concepto de psicopatología de los trastornos psiquiátricos mayores, en la actualidad, no hay un gen que sea exclusivo de una enfermedad determinada sino que se considera la existencia de múltiples alelos de susceptibilidad para la enfermedad, que se van a traducir en alteraciones proteicas intracelulares que a su vez se traducirán en disregulaciones de sistemas neuronales. Esta disregulación en los sistemas neuronales provocarán la signo-sintomatología clínica que posteriormente diagnosticaremos como enfermedad. Por supuesto que todo este circuito depende de la interacción a favor o en contra de la aparición de la enfermedad del medio ambiente (psicológico, hormonal o farmacológico). Muchos autores consideran que el estrés ambiental provoca un remodelado a nivel neuronal-cerebral secundario al estrés repetitivo. Esto genera que el sistema nervioso esté menos capacitado para futuras situaciones de estrés, quedando con una menor capacidad de afrontamiento. De esta manera, ante menores estresores ambientales se vuelve a producir otro episodio (esto se ve en la enfermedad bipolar, en los cuadros psicóticos y en los trastornos depresivos unipolares y por ansiedad). Entonces, ¿cuál sería el target terapéutico para nosotros? Podemos actuar a nivel de los síntomas pero sabemos que los fármacos actúan sobre los receptores y las moléculas neurotransmisoras que van a modificar las proteínas intracelulares, modificando también la expresión genética neuronal. En el diagrama que se conoce como el ABC de la señalización intracelular (relacionado con las PKs principales: A, B y C), se observa un esquema donde vemos diferentes receptores que se comunican por las vías neuronales intracelulares con el núcleo celular y esto va a producir la disregulación en diferentes genes de nuestro ADN. Ciertas señales intracelulares por medio de fosforilación proteica van a producir la transcripción de sustancias como - 13 - Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008 C-Fos y C-Jun conocidas como genes de respuesta inmediata; de mantenerse estas condiciones ambientales consolidan su síntesis formando heterodímeros, que posteriormente producen la disregulacion de genes de respuesta tardía. muerte celular programada) en su interior que se conoce como apoptosis. Este mecanismo está bloqueado por la presencia de factores neurotróficos. Estos factores producen, a través de mecanismos intracelulares, la síntesis de la proteína BCL-2 que a su vez bloquea al factor activador de la apoptosis (Apaf-1) y mantiene a las caspasas inactivas. Si del medio celular de cultivo sacamos los factores neurotróficos, la concentración de BCL-2 intracelular disminuye a tal punto que el Apaf-1 se activa y produce la activación de la primera de las catorce caspasas. Las caspasas son enzimas que terminan digiriendo a la célula, es decir que producen la muerte celular. Actualmente, se están estudiando qué producen los fármacos dentro de la célula y no si bloquean un receptor o aumentan un neurotransmisor, sino como modifican la concentración de todas estas sustancias como por ejemplo la proteína de linfoma de células B 2 o BCL-2. La proteína BCL-2 es una proteína neuroprotectora que: :: Promueve la regeneración axonal en el cerebro de los mamíferos Por otro lado, la glicógeno sintetasa kinasa 3beta (GSK-3b) es una enzima que tiene efectos deletéreos sobre la célula, es decir tiene un efecto opuesto a la BCL-2: :: Protege a las neuronas de agresores ambientales (isquemias focales y tóxicos) :: Disminuye los procesos de formación del citoesqueleto neuronal :: Disminuye la translocación nuclear de los receptores para glucocorticoides, es decir protege a la célula de la acción de los glucocorticoides :: Produce la fosforilación de la proteína tau y beta-catenina :: Aumenta el potencial de membrana mitocondrial (aumenta la capacidad respiratoria celular) :: El aumento de su concentración intracelular induce apoptosis y su inhibición la previene Las células tienen un mecanismo de suicidio (o - 14 - :: Promueve la activación de las caspasas Hoy sabemos que no solamente los antidepresivos, sino también algunos estabilizantes del ánimo y algunos antipsicóticos atípicos, producen el incremento celular de la concentración de estas proteínas, enzimas protectoras como la BCL-2, y la disminución de la concentración de estas enzimas deletéreas promoviendo la supervivencia celular y el crecimiento neuronal. BDNF pg/ug de proteínas Impacto neurobiológico del estrés y su terapéutica - Dr. Gustavo Vázquez Ausencia Abuso Sexual Abuso Físico Trauma El interior celular hay factores que tienden a la supervivencia celular (BDNF, BCL-2) y otros que tienden a la muerte celular (GSK-3b, las caspasas, proteína tau). El estrés crónico disbalancea este sistema a favor de aquellas sustancias deletéreas, así como también lo hacen los factores genéticos, del desarrollo o del proceso mismo de la enfermedad. En un estudio con pacientes bipolares se demostró que todos tenían un nivel de concentración de BDNF bajo en comparación con los controles sanos. La relación de la concentración plasmática del BDNF con la concentración cerebral es de 0,89. De esta manera, se puede inferir que si es baja la concentración en plasma también lo será en el sistema nervioso. Estos autores encontraron una diferencia al separar a aquellos pacientes bipolares que habían tenido traumas infantiles previos de los que no los habían tenido, o por lo menos no lo recordaban. Aquellos pacientes que habían sufrido, anteriormente, abusos físicos o sexuales u otro tipo de traumas, presentaban niveles significativamente más bajos de BDNF que los pacientes bipolares que no los habían sufrido. Y en estos casos no hubo diferencia en cuanto a la clínica ni a la terapéutica que estaban recibiendo, es decir que aquí evidentemente hay un factor epigenético que produce una mayor vulnerabilidad de estos sujetos a la enfermedad. - 15 - Los astrocitos son células fundamentales en el SNC ya que aportan tanto los factores neurotróficos como la energía a las células neuronales. Los astrocitos envuelven los capilares sanguíneos, absorben la glucosa (primer paso metabólico), se genera el ciclo de Krebs en su interior y luego la célula neuronal consigue la energía a partir del lactato y piruvato producidos en el astrocito. Asimismo, los astrocitos extraen del medio extracelular el exceso de potasio y de glutamato y poseen receptores para serotonina y noradrenalina. Otros Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008 Ante una alteración astrocitaria, como demuestran muchos estudios de estrés crónico, podemos inferir: :: Reducción en la capacidad metabólica neuronal :: Reducción en la concentración de factores neurotróficos :: Aumento de glutamato extracelular que producirá efectos deletéreos Como sabemos, ante concentraciones óptimas de glutamato, se favorecerá la transmisión sináptica, la potenciación a largo plazo, el aprendizaje y la memoria. Pero si la concentración es excesiva se produce la atrofia y la muerte neuronal por activación del receptor NMDA y aumento del calcio intracelular, entre otros. Los antidepresivos no sólo protegen a la célula de la muerte celular sino también que estimulan la neurogénesis. Es decir que la neurogénesis parecería ser necesaria para la acción terapéutica de los antidepresivos. Se ha demostrado que los péptidos inhibidores de la GSK-3b producen un aumento en la concentración intracelular del substrato beta-catenina tiempo dependiente, el aumento de este substrato promueve la neurogénesis y la supervivencia celular. Entonces, la inhibición de la GSK-3b y el incremento de la proteína beta-catenina reducen la conducta depresiva en los modelos animales. No solamente mejorarían la performance cognitiva en la memoria del aprendizaje sino que también reducen los síntomas depresivos. Los estabilizantes del ánimo, principalmente el valproato y el litio, también tienen efectos sobre enzimas como la BCL-2. El bloqueo de éstas va a producir una atrofia y una muerte neuronal en la corteza prefrontal. - 16 - Trasladando a la clínica un estudio del Dr. Montes (en Mar del Plata) sobre el seguimiento de 20 pacientes bipolares, comparados con controles sanos, tratados con estabilizantes del ánimo a lo largo, vemos una recuperación significativa de la estructura cerebral del complejo hipotálamo-amigdalino (medido por RMN cerebral), que acompaña a la recuperación sintomática. Entonces, hasta qué punto se puede llegar a pensar que la recuperación orgánica cerebral, o de estructuras cerebrales específicas, también es el motivo de una recuperación sintomática y sostenida de los pacientes?. Finalmente, los antipsicóticos atípicos también estimulan la neurogénesis, provocando un aumento en la concentración celular del hipocampo. Esto ha sido demostrado para risperidona, olanzapina y clozapina. En cambio el haloperidol (contra el control sano) produce una reducción significativa en la cantidad de células nuevas, o inhibición de la neurogénesis cerebral. Muchas gracias por su atención.
