Terapia génica cutánea para enfermedades hereditarias de la piel

Terapia génica cutánea para enfermedades hereditarias de la piel
Fernando Larcher Laguzzi (España) Dr. en Bioquímica de la Universidad de Buenos
Aires, Jefe de la Unidad de Modelos de Enfermedad cutánea del Ministerio de Ciencia e
Innovación de Madrid en España
La terapia génica consiste en la incosporacion de una o mas copias de un gen
normal en células germinales o somáticas, en las cuales el mismo gen
endógeno anormal
La terapia génica es un conjunto de procesos destinados a la introducción de una o mas
copias de un gen normal en células germinales o somáticas, en las cuales el mismo gen
endógeno anormal (mutado) provoca una deficiencia funcional que origina una
enfermedad. Este concepto se extiende a la introducción de un gen codificador de una
proteína con una acción sistémica, antitumoral o antivírica
Los genes se pueden incorporar a los tejidos de diferente forma (Tabla 1); en nuestro
laboratorio empleamos la modalidad in vitro ex vivo.
Tabla 1: Terapia génica, clasificación
Modalidad de introducción del gen
In Vivo: directamente en el tejido
In Vitro: células aisladas que luego de trasplantan al paciente
Duración del efecto
Transitorio: no requiere modificación génica de las células madre del tejido
Permanente: implica modificación génica de las células madre
La mayoría de los resultados obtenidos hasta el momento son preclínicos aunque la
terapia génica para enfermedades raras como la epidermolisis bullosa es un hecho en al
menos un caso (Michele De Luca y Maviglio, 2006).
Las experiencias en nuestro laboratorio se llevan a cabo en modelos de enfermedad
desarrollados en animales. Se realiza al paciente una biopsia de piel y se cultivan
queratinocitos y fibroblastos. Este producto se ensambla en un equivalente cutáneo que
se puede trasplantar a un sistema experimental en animales de laboratorio (ratones
inmunodeficientes) y así se desarrolla el modelo de enfermedad a estudiar.
Fundamentalmente estudiamos enfermedades con alteraciones en el sistema de adhesión
de la epidermis a la dermis. Uno de los primeros casos estudiados fue el de la
epidermolisis bullosa distrófica. Una vez incorporados a los ratones los equivalentes
cutáneos con las células con mutación del gen del colágeno VII se desarrollada la
enfermedad en los animales. En el segundo paso se introduce el vector génico de
corrección codificador del colágeno VII y se nota la positividad para colágeno VII en la
inmunofluorescencia. El trasplante de estos equivalentes cutáneos normales a los
ratones corrige el defecto y ya no se forman las ampollas.
También se ha estudiado la terapia génica en xeroderma pigmentoso, una enfermedad
en la cual se encuentra alterado el proceso de reparación del ADN con tendencia al
desarrollo de cáncer de piel. Siguiendo un procedimiento similar al anterior se observo,
en un paciente, la corrección del daño inducido por las radiaciones UV en los
queratinocitos.
Recientemente se ha investigado la terapia génica en el síndrome de Netherton, una
ictiosis por defectos en la cronificación. A nivel histológico se observa acantosis con
hiperplasia. En el año 2000 se logro clonar el gen responsable de la codificación de la
proteína Lekti, inhibidora de la proteolisis de los desmosomas inducida por la serina
proteasa. La ausencia de Lekti determina sobre regulación de la descamación de la
epidermis. Los pacientes con Netherton carecen de Lekti. Mediante terapia génica se
logro revertir el fenotipo.
La terapia con vectores retrovirales no esta exenta de riesgos como por ejemplo los
fenómenos de oncogénesis insercional. Para obviar este inconveniente se están
probando nuevos vectores cuya expresión deriva de secuencias de genes estructurales de
los queratinocitos (p.ej.: promotor queratina 14) la ventaja es que con estos vectores
dirigidos se puede expresar el gen deseado en el estrato de interés.
Palabras clave: terapia génica