Complicaciones neurológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal

REVISIÓN
Complicaciones neurológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
221.387
Pedro Emilio Bermejoa y Aurora Burgosb
a
Servicio de Neurología. bServicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.
Aunque la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se han considerado tradicionalmente como enfermedades limitadas a la mucosa del
tubo digestivo, se ha demostrado que frecuentemente se acompañan
de diferentes trastornos extraintestinales. Entre éstos, hay una evidencia creciente de que también se manifiestan en el sistema nervioso,
tanto central como periférico. Aunque algunas de estas complicaciones neurológicas se conocen desde hace tiempo, como la enfermedad
cerebrovascular, las vasculitis y los procesos de origen autoinmunitario, como las neuropatías o la desmielinización cerebral, otras sólo se
han descrito recientemente. Con excepción de alguna de estas complicaciones, como la enfermedad tromboembólica, la mayoría de los datos de que disponemos proceden de casos clínicos individuales y series de casos. En este artículo pretendemos revisar la evidencia
existente sobre las manifestaciones neurológicas de estas 2 variantes
de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Palabras clave: Enfermedad inflamatoria intestinal. Colitis ulcerosa.
Enfermedad de Crohn. Epilepsia. Ictus. Vasculitis.
Neurological complications of inflammatory bowel disease
Although ulcerative colitis and Crohn’s disease have traditionally been
considered to be inflammatory diseases limited to the gastrointestinal
tract, it has been shown that both pathologies are frequently accompanied by various extraintestinal disorders. There is an increasing evidence that they may also manifest in the nervous system, including
the peripheral and the central parts. Although some of these neurological complications have been known for a long time, such as cerebrovascular disease, vasculitis and autoinmune processes including
neuropathies and cerebral demyelination, others have been recently
described. With the exception of some of this complications such as
the thromboembolism, evidence for a casual relationship relies merely
on single case reports or case series. In this article, we try to review
the existing evidence on neurological manifestations of both variants
of inflammatory bowel disease.
Key words: Inflammatory bowel disease. Ulcerative colitis. Crohn’s
disease. Epilepsy. Stroke. Vasculitis.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un proceso inflamatorio crónico del tracto gastrointestinal de etiología
desconocida. Incluye 2 variantes que se diferencian en las
localizaciones afectadas, la anatomía patológica, la clínica,
las complicaciones y las enfermedades que asocian. Éstas
son la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC).
Esta separación no siempre es tan clara, y se ha propuesto
el término de colitis indeterminada para referirse a un proceso inflamatorio crónico del tracto gastrointestinal con las
características de ambas1.
Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo.
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Isla de Arosa, 37, 2.º B. 28035 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 7-9-2007; aceptado para su publicación el 26-10-2007.
666
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
Hasta ahora, se desconoce la fisiopatología, aunque se han
involucrado diferentes mecanismos en el desarrollo de esta
enfermedad2. Las distintas posibilidades son: a) una reacción a una infección intestinal persistente; b) un defecto de
la capacidad de barrera de la mucosa intestinal ante ciertos
antígenos, y c) una alteración de la respuesta inmunitaria a
determinados antígenos.
La prevalencia de las manifestaciones extraintestinales depende de las diferentes series publicadas, varía desde el
6,23 al 46,6%4, y aparecen tanto en la EC como en la CU.
Además, al parecer, la presencia o no de estas manifestaciones extraintestinales varía dependiendo del área geográfica, la localización de las lesiones en el intestino, la duración
y el tratamiento de la enfermedad. Las complicaciones más
frecuentes de la EII, además de la afectación del tracto gastrointestinal, son dermatológicas, reumatológicas, oculares,
hepatobiliares y genitourinarias. Aunque no son muy numerosas, es importante tener en cuenta las manifestaciones
neurológicas, dado que pueden ser muy graves e irreversibles sin un tratamiento inicial apropiado. La prevalencia de
la afectación neurológica no se conoce muy bien, hay algunos trabajos que la sitúan entre un 20 y un 30%, y en muchos casos puede preceder al diagnóstico de la enfermedad
intestinal5,6. Además, parece que la afectación subclínica
del sistema nervioso podría ser incluso superior, ya que se
ha descrito que las lesiones de sustancia blanca y la afectación subclínica del sistema nervioso autónomo se encuentran casi en la mitad de los pacientes7,8.
Fisiopatología de las complicaciones neurológicas
Se han descrito 6 mecanismos diferentes según los cuales la
EII puede afectar al sistema nervioso central o periférico. Estos mecanismos podrían actuar solos o en combinación. Son
los siguientes: a) malabsorción y deficiencia de vitaminas y
minerales; b) formación de agentes tóxicos metabólicos; c)
infecciones como complicación de la inmunodepresión; d)
efectos secundarios del tratamiento; e) tromboembolia asociada, y f) alteraciones inmunológicas9. Esta variedad de formas de afectación del sistema nervioso permite, a la vez, un
amplio espectro de manifestaciones clínicas (tabla 1).
Ictus
Tanto la EC como la CU tienen un riesgo incrementado de
enfermedad tromboembólica, fundamentalmente cuando la
enfermedad está activa. Las consecuencias clínicas pueden
ser muy variadas, entre las que destacan trombosis venosas
profundas, embolias pulmonares y embolias arteriales.
Ello es debido a un estado de hipercoagulabilidad de origen
multifactorial. Entre estos factores destacan: un incremento
de los valores de fibrinopéptido A, de los factores V y VIII y
del fibrinógeno; el aumento de la formación de tromboplastina, y la presencia de un déficit de antitrombina III y de
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
TABLA 1
Complicaciones neurológicas asociadas a la enfermedad
inflamatoria intestinal (EII)
Enfermedad cerebrovascular arterial
Trombosis de senos venosos
Vasculitis del sistema nervioso central
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
Epilepsia
Polineuropatías
Plexopatías
Mononeuritis múltiple
Esclerosis múltiple
Mielopatía
Miopatía
Miastenia gravis
Esclerosis múltiple
Síndrome de Melkersson-Rosenthal
Encefalitis
Meningitis
Empiemas subdurales y epidurales
Pérdida de audición neurosensorial
Edema del disco óptico
Depresión
Ansiedad
Fobias
Trastorno obsesivo compulsivo
Cuadros de malabsorción
Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
Efectos secundarios del tratamiento de la EII
proteína S libre. También se ha relacionado a un fenómeno
autoinmunitario con elevación de los títulos de anticuerpos
anticardiolipina10,11 y a hiperhomocisteinemia secundaria a
un defecto de vitamina B612. Se han comprobado alteraciones cuantitativas y cualitativas de las plaquetas13 y un incremento del factor de Von Willebrand, el cual es un potente
mediador de la adhesión y la agregación plaquetarias, tanto
en la fase de actividad como de remisión de la enfermedad14,15. Otros datos que podrían tener relación, aunque
precisan aclararse, son unos valores elevados de trombopoyetina16, de lipoproteína (a)17 y posibles anomalías anatómicas o funcionales en el endotelio vascular que lo hacen más
reactivo a diversos mediadores de la inflamación. Estas alteraciones se han observado en mayor o menor medida en las
2 variantes de la EII, aunque los accidentes cerebrovasculares parecen ser más frecuentes en la CU.
Determinadas citocinas, como la interleucina (IL) 1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣) podrían activar la cascada de la coagulación, lo que explicaría que la administración de factores anti-TNF-␣, como el infliximab, pueda
disminuir la actividad de los factores protrombóticos, además de producir una remisión clínica de la enfermedad18,19.
La frecuencia de complicaciones tromboembólicas en la EII,
en un estudio llevado a cabo en 7.199 pacientes, mostró
una prevalencia del 1,3%, aunque los que mostraron alteraciones cerebrales fueron muchos menos. La incidencia
anual de accidentes tromboembólicos se sitúa entre el 0,520
y el 6,7%21, según las series estudiadas, lo que indica un
riesgo relativo respecto a la población general de 3,622. La
edad de presentación de los ictus es muy variable y no se
han mostrado diferencias en cuanto al sexo. Parece que
tampoco guardan relación con el tiempo de evolución de la
enfermedad ni con la gravedad de ésta, sino sólo con el grado de actividad23. En este sentido, los valores de IL-6 se han
correlacionado positivamente, tanto con el grado de actividad de la enfermedad como con la trombocitosis24.
El mayor riesgo de tromboembolia parece ser independiente
de otras complicaciones, como la inmovilización, las intervenciones quirúrgicas o el tratamiento con glucocorticoides.
En estudios post mórtem, la incidencia de tromboembolia
sistémica fue 6 veces superior que en la población general,
lo que indica que puede haber un porcentaje importante de
casos no diagnosticados25.
La enfermedad vascular cerebral se puede manifestar de
forma muy variada. Es más frecuente el origen arterial, aunque se han descrito también trombosis venosas26. Los síntomas que pueden aparecer dependen del territorio en el que
se producen y de la extensión de la lesión. Se han comunicado tanto infartos de arterias grandes, incluidos los territorios anterior y posterior, como infartos lacunares. También
se han descrito casos de vasculopatía retiniana, tanto arterial27 como venosa28,29, y se han comunicado casos de trombosis de las venas retinianas tras el tratamiento con infliximab en pacientes con EC30.
La trombosis de los senos cerebrales es menos frecuente
que la enfermedad arterial, aunque en la bibliografía también se ha descrito a pacientes tanto con EC31 como con
CU32, y, al igual que en la enfermedad arterial, esta última
es la más frecuente. La trombosis de senos cerebrales se ha
descrito incluso en pacientes en aparente remisión de la enfermedad, por lo que no parece que se relacione tanto con
la actividad de la enfermedad como la afección arterial, y se
ha recomendado iniciar tratamiento anticoagulante desde el
momento inicial. Algunos autores proponen que el origen de
los microtrombos son las venas pélvicas y femorales, y que
posteriormente éstos pueden alcanzar la circulación venosa
del sistema nervioso central a través del plexo vertebral de
Bastón33.
Recientemente, se ha propuesto una asociación entre la CU
y la púrpura trombótica trombocitopénica, la cual asocia un
riesgo de trombosis de arterias cerebrales de grande y pequeño calibre34,35.
Vasculitis del sistema nervioso central
Dentro del término vasculitis se engloba un grupo amplio y
heterogéneo de enfermedades, cuyo denominador común
es la inflamación de la pared vascular. En la EII se han descrito vasculitis asociadas a distintos órganos y sistémicas,
además de la vasculitis aislada del sistema nervioso central36. Sin embargo, al igual que en el resto de las otras
complicaciones neurológicas (excepto para las tromboembólicas), la epidemiología no está clara, ya que faltan estudios sistemáticos.
Respecto a la patogenia de la vasculitis, parecen estar implicados mecanismos autoinmunitarios y se ha propuesto
una relación con determinados grupos de antígenos de histocompatibilidad (HLA), la citotoxicidad mediada por linfocitos y el depósito de inmunocomplejos37,38. En este sentido,
en la CU hay unos anticuerpos diferentes de los de la EC
que pueden explicar un comportamiento clínico diferente.
Mientras que en la segunda los más típicos son los anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), en la CU
destacan los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo con
patrón perinuclear (p-ANCA) atípicos39. El término atípico
hacer referencia a que carecen de actividad contra la mieloperoxidasa (MPO), como es el caso de los p-ANCA, lo cual
se ha relacionado con el riesgo escaso para desarrollar vasculitis sistémica40. Sin embargo, parece que hay controversias en este punto, dado que recientemente se ha publicado el caso de un paciente con p-ANCA con especificidad
para MPO y lesiones isquémicas de la sustancia blanca en
un paciente con CU41. El TNF-␣ también se ha implicado en
las vasculitis mediadas por los p-ANCA42.
Al igual que en las complicaciones trombóticas, la vasculitis
también puede ser una causa de ictus en la EII. Afecta preferentemente a los vasos de calibre mediano y grande, por
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
667
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
lo que las manifestaciones pueden ser muy diversas, dependiendo de la localización y la extensión del territorio infartado. A pesar de que el tratamiento del ictus por vasculitis no está claro, se ha propuesto anticoagulación43. Esta
complicación es más frecuente en la CU, aunque también
se han descrito casos de vasculitis del sistema nervioso
central en la EC44. En el seguimiento angiográfico de estos
pacientes, se han observado tanto progresiones como remisiones de la enfermedad45. Además, la vasculitis parece ser
independiente del grado de actividad de la EII e incluso
puede ser la manifestación inicial de ésta.
En la bibliografía hay algunos casos de angeítis necrotizante46. Éste es un hallazgo anatomopatológico similar al
ocurrido en la encefalomielitis aguda diseminada hemorrágica, la cual parece ser el resultado de una respuesta autoinmunitaria transitoria dirigida contra la mielina u otros autoantígenos. Se ha propuesto que la CU podría actuar por
un mecanismo patológico similar, ya que se caracteriza por
un defecto en las funciones de las barreras epiteliales que
permiten la entrada de antígenos de la luz intestinal y una
estimulación secundaria de las reacciones inflamatorias e
inmunitarias patológicas47.
Cuatro tipos de vasculitis con nombre propio se han relacionado con la EII (arteritis de Takayasu, granulomatosis de
Wegener, arteritis de la arteria temporal y el síndrome de
Cogan). A continuación, recogemos las características principales de estas enfermedades y de su relación con la EII.
La arteritis de Takayasu o síndrome del arco aórtico es un
proceso inflamatorio crónico que afecta a la aorta y a sus
principales ramas, como las carótidas, subclavias o arterias
renales. Los síntomas más frecuentes son los fenómenos isquémicos referidos al sistema nervioso central, aunque, como
en otras vasculitis, pueden haber síntomas que reflejan la
presencia de una inflamación subyacente, como fiebre, malestar general, astenia y dolor en la arteria afectada. En la denominada fase oscura de la enfermedad, puede dar lugar a
síntomas derivados de la hipoperfusión en los territorios distales de las arterias afectadas, como visión borrosa, amaurosis
fúgax o accidentes isquémicos transitorios en el caso de la
carótida. Se ha relacionado tanto a la EC48 como a la CU49,50,
y esta última se ha asociado al HLA-B52 y al haplotipo DR251.
La granulomatosis de Wegener es una enfermedad multisistémica caracterizada por la formación de granulomas y vasculitis necrotizante, que se suele manifestar por la tríada de
sinusitis, infiltrados pulmonares y glomerulonefritis. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo con patrón citoplásmico (c-ANCA) son muy específicos de la enfermedad, aunque su concentración no guarda relación con la actividad
de ésta. Se ha descrito asociada a la EC52 y el tratamiento se
realiza con ciclofosfamida y glucocorticoides.
La arteritis de la arteria temporal, cuya forma de presentación más habitual es cefalea, fiebre, anemia y elevación de
la velocidad de sedimentación globular, se ha relacionado
con la CU, aunque únicamente se han publicado casos aislados53,54.
El síndrome de Cogan es una arteritis sistémica que cursa
con queratitis intersticial no sifilítica y síntomas auditivos y
vestibulares. En algunos casos puede cursar con trombosis
venosa cerebral y neuropatía periférica. Se ha descrito asociado con la EC y tiene una buena respuesta a los corticoides55.
Esclerosis múltiple
Hay numerosas evidencias a favor de una asociación entre
la esclerosis múltiple y la EII, tanto para la EC como para la
CU. Esta relación se describió por primera vez en 198256, y
668
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
desde entonces la mayor parte de los casos se han comunicado de forma aislada57-59. Se han publicado tanto pacientes con EII que desarrollan esclerosis múltiple, como al contrario, y ambas entidades comparten similitudes en cuanto
a su epidemiología, como la edad de aparición, el curso clínico en forma de brotes y la distribución geográfica. Se ha
indicado un riesgo relativo respecto a la población general
de esclerosis múltiple y de neuritis óptica de 1,54 en la EC y
de 1,75 en la CU60. El mecanismo fisiopatológico común
continúa siendo desconocido, pero parecen estar implicados factores genéticos61,62, inmunológicos –como el factor
de necrosis tumoral y su receptor63–, y ambientales, como
el virus Jamestown Canyon (JC)64. Un estudio reciente ha
puesto de manifiesto el posible papel de la vitamina D en el
desarrollo de estas 2 enfermedades65. También se ha propuesto que la sulfasalazina, a largo plazo, pudiera favorecer
la aparición de esclerosis múltiple66.
A pesar de toda esta evidencia, son necesarios más estudios para un conocimiento adecuado de la fisiopatología de
ambas enfermedades y su verdadera relación. Por otro lado,
la EII se ha relacionado con otras enfermedades inflamatorias crónicas, además de la esclerosis múltiple, lo que apoyaría la idea de un origen inmunológico común67.
Hay un único caso descrito que asocia esclerosis múltiple,
EC y síndrome de Charcot-Marie-Tooth68, el cual ya se había
descrito en la EC sin esclerosis múltiple69. Nuevamente se
han involucrado mecanismos autoinmunitarios para la asociación de estas enfermedades.
Epilepsia
Aunque la asociación entre la epilepsia y la EII se ha descrito en algunos artículos de revisión, casos aislados y pequeñas series de casos, parece que es poco frecuente70, y la
mayoría de los casos se refieren a la EC.
La patogenia no está clara y se han propuesto las vasculitis
como causa fundamental71. En modelos animales de inflamación intestinal, se ha demostrado una disminución del
umbral convulsivo, que podría estar relacionado con el número mayor de crisis comiciales observado en los pacientes, aunque tampoco queda claro por qué se produce72.
Entre los casos aislados descritos destacan el de un paciente que presentó crisis secundarias a un estado de hipomagnesemia, por un síndrome de intestino corto tras varias
intervenciones quirúrgicas por una EC73, y el de crisis epilépticas repetidas secundarias al uso del interferón pegilado
usado en el tratamiento de esta enfermedad74.
Se ha propuesto que en pacientes con CU el estatus epiléptico puede dar lugar a secuelas mayores que en los pacientes sin enfermedad intestinal75.
Pérdida de audición neurosensorial
Esta alteración representa otra manifestación inmunológica
de la EII76. La pérdida de oído es generalmente silente y de
altas frecuencias, lo que puede explicar el número bajo de
casos comunicados, casi siempre como casos aislados. Por
lo tanto, esta alteración debería estudiarse en los pacientes
con EII y buscarse de manera particular. Además, se ha recomendado el diagnóstico lo más temprano posible, ya que
el tratamiento con glucocorticoides e inmunodepresores ha
demostrado ser efectivo y revierte la pérdida auditiva en las
fases iniciales de la enfermedad77. Se ha observado tanto en
la EC como en la CU, aunque parece ser más frecuente en
esta última78,79.
Esta pérdida auditiva no se ha relacionado con el sexo, la
actividad de la enfermedad, las localizaciones afectadas, la
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
historia de medicación ni la coexistencia con otras manifestaciones extraintestinales. La edad del paciente, la extensión y la duración de la enfermedad tampoco se han
relacionado de forma significativa, aunque sí hay una tendencia80.
Edema de la papila
Se trata de una complicación que pueden presentar tanto
los pacientes con CU como con EC81-83. Clínicamente cursa
con una disminución de la agudeza visual y cefalea, y en la
exploración del fondo del ojo se observa un edema bilateral
en el disco óptico. Puede preceder a una neuropatía isquémica del nervio óptico o a un pseudotumor cerebri. Ambas
complicaciones se han descrito tanto como forma de inicio,
como durante el curso de la enfermedad.
Se desconoce la patogenia de la neuritis óptica isquémica,
aunque se han propuesto, como posibles mecanismos, el
estado de hipercoagulabilidad que acompaña a la EII o una
vasculopatía autoinmunitaria de vaso pequeño.
Una de las posibles causas del pseudotumor cerebri es la
retirada de los glucocorticoides. A pesar de ser muy poco
frecuente, se han comunicado tanto casos de pacientes con
EC, como con CU, que han presentado esta complicación
tras la retirada de estos fármacos84. El hecho de que un porcentaje importante de estos pacientes esté tratado con glucocorticoides indica la necesidad de tener en cuenta esta
complicación. Además, se aconseja descartar una trombosis de los senos venosos durales, una anemia ferropénica y
una hipertensión intracraneal benigna como otros mecanismos posibles. Se han descrito buenas respuestas clínicas a
la acetazolamida a dosis de 750 mg/día85.
Mielopatía
La mielopatía es otra de las posibles complicaciones de la
EII, y se ha descrito tanto asociada a la CU como a la EC.
Clínicamente, se presenta como una paraparesia espástica
simétrica que se puede desarrollar sin anomalías en la resonancia magnética. Como para otras manifestaciones del sistema nervioso central, se ha propuesto una inflamación de
la médula por una alteración del sistema inmunitario. Sin
embargo, también se han establecido relaciones con la
toma de medicación, como el caso de fármacos contra el
TNF-␣86 y con deficiencias nutricionales. Más aún, es muy
posible que las mielopatías o mielitis transversas descritas
en la bibliografía puedan formar parte de una alteración del
sistema nervioso central más amplia, como por ejemplo una
esclerosis múltiple o una vasculitis87. También hay algunos
casos de encefalomielitis asociadas, aunque son menos frecuentes que la afectación medular aislada.
Enfermedad del sistema nervioso periférico
Hay varias teorías etiopatogénicas sobre la afectación del
sistema nervioso periférico, entre las que destacan la vasculitis de los vasos que nutren los nervios periféricos y la hipovitaminosis carencial, fundamentalmente por falta de ácido
fólico88 o vitamina B12. También se ha propuesto un origen
autoinmunitario, como lo indica la asociación entre el síndrome de Guillain-Barré y la EII89.
Otra de las posibles causas, aunque menos frecuente, es la
toma crónica de metronidazol, fundamentalmente asociada
a tratamientos a largo plazo, aunque en algunos casos se ha
comunicado en pacientes que han seguido ciclos cortos
con dosis elevadas. Puede producir polineuropatías, tanto
motoras como sensitivas y autonómicas, aunque este último
caso es el menos frecuente. Suelen ser reversibles tras la
suspensión del fármaco90.
Hay una enorme variabilidad en lo referente a la afectación
del sistema nervioso periférico, y se han descrito polineuropatías de diversos tipos: sensitiva, motora, autonómica o
mixta, axonal o desmielinizante, agudas o crónicas91. También se han publicado mononeuritis múltiples92, plexopatías
braquiales y neuropatías craneales.
La afectación del sistema nervioso periférico parece ser más
frecuente en la CU, en la que se ha estimado una incidencia del 1,9%93. Por su parte, la EC se ha asociado más a
determinados tipos, como el síndrome de Guillain-Barré,
siempre comunicado como casos aislados, y las polirradiculoneuropatías desmielinizantes inflamatorias crónicas94. Estos 2 trastornos, aunque menos frecuentes, también se han
descrito en la CU95.
El tratamiento de estos pacientes es controvertido. Se ha indicado que la presencia de bloqueos de la conducción y de
hallazgos compatibles con degeneración axonal en las mononeuritis múltiples en el electromiograma pueden ser secundarios a vasculitis, lo cual podría indicar una tratamiento
diferente, aunque esto todavía no está claro. Por otro lado,
se ha encontrado un aumento de proteínas en el líquido
cefalorraquídeo de los pacientes con distintas formas de
afectación del sistema nervioso periférico, aunque la interpretación de momento es dudosa96. Del mismo modo, el
tratamiento en estos pacientes no está claro y se han descrito casos de buena respuesta con glucocorticoides y mesalazina97. También se han comunicado casos de pacientes
en los que la polineuropatía es la forma de inicio de la EII98.
En los pacientes con EII, además de una posible neuropatía
vegetativa, en ocasiones se ha comprobado la existencia de
una hiperreflexia autonómica, cuya presencia se correlaciona de forma significativa con un grado mayor de inflamación intestinal y un mayor número de manifestaciones sistémicas. Además, parece que esta hiperreflexia autonómica
está relacionada con la duración o la gravedad de la enfermedad99.
El síndrome de Melkersson-Rosenthal se ha asociado únicamente a la EC y hay casos en los que es la primera manifestación de la enfermedad100. Se caracteriza por la asociación
entre parálisis facial recurrente, edema facial y lengua escrotal, aunque no es necesario que estas 3 manifestaciones
estén presentes a la vez. Generalmente, primero aparecen
los episodios de parálisis facial, que suelen presentarse antes de los 20 años de edad. Posteriormente, aparece el edema facial con predominio del labio superior, que en un principio revierte, aunque posteriormente se hace persistente.
La lengua escrotal se observa sólo en un 30-35% de los casos101,102.
Se ha descrito también lumbociática en un paciente con
EC, en relación con una infiltración linfocitaria del plexo
lumbosacro y por la inflamación del íleon terminal. Mejoró
clínicamente tras la resección ileal103.
La formación de fístulas y abscesos en la EC puede dar lugar a complicaciones neuromusculares que aumentan la
morbimortalidad, y se estima que están presentes en un
4%104 de los pacientes. Los abscesos musculares son los
más frecuentes, fundamentalmente en el psoas105 y en el
glúteo106, mientras que otros, como raquídeos intradurales y
extradurales, son excepcionales. Los abscesos presacros
también son muy raros y pueden cursar con dolores lumbares, con o sin afectación neurológica, y con o sin un síndrome febril asociado. Entre las posibles complicaciones de estos abscesos, se encuentran las meningitis secundarias107,
los empiemas subdurales o epidurales108, la vejiga neurógena109 y las ciatalgias110.
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
669
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Miastenia gravis
Manifestaciones psiquiátricas
La miastenia gravis se ha asociado tanto a la CU como a la
EC111,112, y abarca desde formas oculares a formas generalizadas113. El nexo de unión entre estas enfermedades parece relacionado con la producción de anticuerpos. La
miastenia también se ha asociado a otras enfermedades
autoinmunitarias, como la alopecia, el liquen plano, el vitíligo y el lupus eritematoso sistémico. De la misma forma, la
EII también se asocia a otros trastornos autoinmunitarios,
como la colangitis esclerosante, los trastornos del tiroides,
el vitíligo, la diabetes mellitus tipo 1, la anemia perniciosa,
la esclerodermia y la artritis reumatoide. Se ha estimado
una prevalencia del 9,4% de trastornos autoinmunitarios
en la EII114,115.
La desregulación autoinmunitaria parece ser el defecto central en las 2 enfermedades. Ambas afecciones pueden estar
asociadas a una elevación del antígeno carcinoembrionario
y a un descenso de linfocitos periféricos, que se normalizan
tras la timectomía116.
El nexo inmunitario entre estas 2 enfermedades se realza
con las descripciones de 2 pacientes que siguieron tratamiento quirúrgico. El primero, diagnosticado de miastenia
gravis y EC, presentó una mejora importante de la afectación perineal y perianal tras realizar una timectomía para
controlar la miastenia gravis117. En el segundo, diagnosticado de miastenia gravis y de CU, se observó una mejoría importante de la miastenia tras realizar una proctocolectomía118.
Los síntomas psiquiátricos más frecuentemente asociados a
la EII son la depresión y la ansiedad, y no parece haber diferencias entre los perfiles psicológicos de los pacientes con
CU y EC. Se ha comprobado que la EII afecta de forma importante a la calidad de vida de los pacientes, y que hay
una marcada asociación entre ésta y el grado de la actividad de la enfermedad, lo que pone de manifiesto las dificultades en los pacientes con EII activa130.
La prevalencia de la depresión es mayor entre las mujeres,
los que no tienen pareja, los más jóvenes, los que asocian
más dolor y los que tienen más limitaciones funcionales. Según el estudio de Fuller-Thompson y Sulman131, realizado
mediante encuestas en más de 3.000 pacientes con EII, un
17% había considerado el suicidio como posibilidad en el
último año, y un 30% adicional lo había considerado en algún momento de la enfermedad. Sólo un 40% de los pacientes deprimidos estaba bien tratado con la medicación
antidepresiva, y la prevalencia de la depresión triplicaba a la
de la población general. En este sentido, es muy importante
para los clínicos estar alerta ante la depresión y la ideación
suicida entre los pacientes con EII, debido al enorme infradiagnóstico que hay, fundamentalmente en los que tienen
un dolor moderado o intenso.
La ansiedad también se ha descrito en un número importante de pacientes, la cual se ha relacionado con un abandono de la medicación132.
Un porcentaje elevado de los pacientes con depresión o ansiedad se determinan antes del diagnóstico de la EII, lo cual
indica que estos 2 diagnósticos puedan ser síntomas iniciales de la enfermedad, y no reactivas a ella133. Algunos investigadores han propuesto que la ansiedad y la depresión
pueden influir el curso clínico de la EII. Sin embargo, hay
pocos estudios prospectivos a este respecto.
Otros trastornos psiquiátricos de la enfermedad son fobias,
síntomas obsesivos compulsivos134 o neurosis depresiva135.
Miopatías
Se han descrito como casos aislados, tanto en la EC como
en la CU, fundamentalmente en la primera, aunque no hay
ningún estudio sistemático. Entre los casos comunicados
destacan la miositis necrotizante focal con infiltrado neutrofílico y la miositis granulomatosa. Se han descrito desde formas localizadas, que únicamente afectan a los músculos
extraoculares119 o a otras localizaciones, como los gastrocnemios120, a formas más agresivas y generalizadas, que
pueden complicarse con una rabdomiólisis121. Pueden ser
la primera forma de manifestación, aparecer únicamente en
formas crónicas o de forma recurrente122. Ambas formas de
miositis suelen responder bien al tratamiento con inmunodepresores y glucocorticoides.
La polimiositis y la dermatomiositis son enfermedades inflamatorias adquiridas del músculo estriado, de probable origen autoinmunitario. Se han descrito asociadas a la EC123,
en uno de los casos asociada a alopecia universal y a colangitis esclerosante primaria124. La respuesta al tratamiento
con glucocorticoides e inmunodepresores (azatioprina) también ha presentado buenos resultados.
Respecto a la CU, también se han descrito pacientes con
miopatías, aunque no parecen ser tan frecuentes como en
el caso de la EC. Se han descrito miositis neutrofílicas125 con
afectación variable, con un espectro clínico que va desde la
miositis ocular126 a la polimiositis generalizada127. Generalmente, aparecen durante las fases de exacerbación de la
enfermedad, aunque también se han asociado a las fases
de remisión. En algún caso, la CU y la miositis se han manifestado conjuntamente a una tiroiditis de Hashimoto, lo que
hace pensar en un mecanismo inmunitario causante de la
aparición de las 3 enfermedades128.
En estos pacientes, es importante tener en cuenta que la
miopatía puede deberse a los efectos secundarios de la medicación (glucocorticoides, azatioprina) y no a complicaciones extraintestinales de la EII129.
670
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
Enfermedades por malabsorción
Los síntomas neurológicos por malabsorción de la EII se
han descrito tanto en la CU como en la EC, aunque predominan en esta última, dado que se afecta el íleon terminal.
De hecho, se han comunicado casos en los que la forma de
manifestación de esta enfermedad es por el cuadro de malabsorción136.
El cuadro de malabsorción afecta a un gran número de vitaminas y minerales, y pueden originar numerosas alteraciones neurológicas. Además, es la primera causa de que
estos pacientes presenten un peso inferior al que les corresponde137.
Las vitaminas que más se afectan son las liposolubles (A, C,
D y K) y algunas del complejo B. Entre estas últimas, se han
comunicado casos de neuropatía óptica y de la encefalopatía de Wernicke por déficit de vitamina B1138,139, de degeneración combinada subaguda medular por déficit de vitamina
B12140,141, de neuropatía periférica por falta de ácido fólico142
y de hiperhomocisteinemia por falta de vitamina B6, con el
consiguiente riesgo de trombosis12.
Respecto a los minerales, se han descrito cuadros de pérdida de la agudeza visual por déficit de cinc143, encefalitis por
deficiencia prolongada de selenio144 y fatiga muscular por
hipomagnesemia145. Otras deficiencias de minerales asociadas a la EC son las de cobre, hierro y potasio.
La recuperación potencial de los síntomas neurológicos, con
la aportación correcta de vitaminas y minerales, obliga a conocer estas posibles deficiencias.
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Efectos secundarios producidos por el tratamiento
TABLA 2
Algunos fármacos empleados en el tratamiento de la EII tienen efectos secundarios en el sistema nervioso, como la encefalomielitis producida por la sulfasalazina146 o las lesiones
desmielinizantes inducidas por anticuerpos monoclonales
contra el TNF-␣ (adalimumab, infliximab, etanercept)147 y
contra la integrina ␣4 (natalizumab). Otros efectos importantes de estos fármacos son linfomas, infecciones oportunistas
o reactivación de infecciones latentes, neuritis óptica y leucoencefalopatía (esta última sobre todo por natalizumab)148-152.
Estos efectos adversos potenciales obligan a tener cuidado
en el uso de estos fármacos. Se ha recomendado realizar
una resonancia magnética cerebral antes de iniciar el tratamiento, para descartar una desmielinización silente. Respecto al natalizumab, también se ha propuesto la cuantificación de la carga viral del virus JC153.
A estos fármacos, hay que añadir los efectos secundarios
de los glucocorticoides154, las crisis epilépticas del interferón
pegilado, la miopatía por azatioprina, la polineuropatía por
metronidazol, el temblor por tacrolimus155, la crisis comiciales por ciclosporina156 y la hipertensión intracraneal por glucocorticoides157 o mesalazina158 que se han descrito en pacientes con EII.
Enfermedades asociadas a la enfermedad inflamatoria
intestinal que pueden presentar síntomas neurológicos
asociados
Otros
Síndrome de Sjögren
Tanto en la EC como en la CU, hay numerosas comunicaciones de casos aislados en las que se asocian determinadas complicaciones. Sin embargo, en muchos de ellos no
se ha podido comprobar si realmente hay una relación o si
la enfermedad neurológica asociada es simplemente por casualidad.
Uno de los más interesantes es un caso de romboencefalitis
por Listeria monocytogenes en un paciente con EC159. Durante un tiempo se consideró a Listeria como uno de los posibles microorganismos causantes de la EC, debido a su
elevada presencia en biopsias intestinales respecto a los paciente con CU y a los pacientes controles160. Sin embargo,
esta teoría no pudo confirmarse posteriormente161.
Las infecciones por Campylobacter jejuni están asociadas a
exacerbaciones de la EII y podrían contribuir a desarrollar
una polineuropatía desmielinizante inflamatoria autoinmunitaria162.
El síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada es un proceso poco
frecuente que se caracteriza por uveítis y anomalías neurológicas y cutáneas, incluidos tinnitus, vértigo, cefalea, meningoencefalitis, vitíligo, alopecia y poliosis. Se ha asociado
a la CU, entre otros trastornos autoinmunitarios163.
Se ha intentado asociar la esclerosis lateral amiotrófica a la
CU, aunque nuevamente no se sabe si hay una relación auténtica o pudiese ser coincidencia164.
También se ha comunicado un número mayor de pacientes
con cefalea entre los que presentan EII, aunque éste es un
campo muy poco estudiado165.
Se ha descrito un caso de megadolicobasilar en un paciente
con CU. Se trata de una anomalía arterial poco frecuente
que consiste en el ensanchamiento y la elongación de la arteria basilar. Se asocia con diferentes alteraciones neurológicas, como accidentes isquémicos cerebrales, cefalea, vértigo, compresión de pares craneales e hidrocefalia166.
El síndrome de Sjögren se caracteriza por la presencia de
xerostomía y xeroftalmía debido a una infiltración de células
mononucleadas de las glándulas salivales, lacrimales y de
otros órganos. Se ha asociado tanto a la EC167,168 como a la
CU169, aunque más a la primera. Además, se ha relacionado
con otras muchas entidades en las que el mecanismo inmunitario se considera el principal mecanismo implicado.
Esta asociación refuerza el origen autoinmunitario de la EII.
Asociación a otras enfermedades de trasfondo inmunológico
capaces de producir afectación del sistema nervioso
Lupus eritematoso sistémico
Como en el resto de las enfermedades de origen autoinmunitario, suele haber una asociación entre ellas. Éstas suelen
Granulomatosis de Wegener
Arteritis de Takayasu
Síndrome de Cogan
Arteritis de la arteria temporal
Lupus eritematoso sistémico
Sarcoidosis
Enfermedad celíaca
Síndrome antifosfolipídico primario
Artritis reumatoide
Síndrome de Sjögren
ser enfermedades multisistémicas con afectación, en muchos casos, del sistema nervioso central o periférico. Dado
que estas entidades pueden producir muchas manifestaciones neurológicas distintas, la atribución de un determinado
síntoma neurológico a una enfermedad en concreto puede
ser difícil (tabla 2). A continuación destacamos las enfermedades autoinmunitarias asociadas a la EII más representativas que pueden producir síntomas neurológicos.
Sarcoidosis
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa multisistémica, de etiología desconocida, en la que hay una respuesta exagerada de la inmunidad celular. Se ha asociado
tanto a la EC170 como a la CU171, fundamentalmente a la primera, y se ha especulado sobre la posibilidad de una granulomatosis sistémica que reúna las características de
ambas enfermedades y con buena respuesta a glucocorticoides172. La sarcoidosis puede dar lugar en un 5% de los
casos a síntomas neurológicos, de los cuales el más frecuente es la parálisis de pares craneales, sobre todo el facial, aunque puede afectar a cualquier estructura.
Artritis reumatoide
Se trata de una enfermedad crónica, multisistémica, inflamatoria y de etiología desconocida, aunque nuevamente se
postula un mecanismo inmunológico. Presenta numerosas
complicaciones neurológicas, entre las que destacan la
compresión de los nervios periféricos por la sinovitis inflamatoria o por las deformidades articulares. También puede
dar lugar a una subluxación atloaxoidea que puede dar lugar a una mielopatía. La afectación del sistema nervioso
central es excepcional. Hay nuevamente descripciones de
pacientes en los que la artritis reumatoide se asocia a la EII,
tanto en su forma de CU173 como de EC174.
Se trata de una enfermedad sistémica, crónica e inflamatoria y, aunque de etiología desconocida, se considera la enfermedad autoinmunitaria por excelencia, debido a la proMed Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
671
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
ducción exagerada de autoanticuerpos que pueden dañar
cualquier órgano o sistema. Las posibles manifestaciones
neurológicas son muy variadas175. Nuevamente se ha descrito asociado a la CU176 y a la EC177.
Síndrome antifosfolipídico primario
Se caracteriza por la tríada de trombosis arterial o venosa,
trombocitopenia y abortos o muertes fetales. El marcador
fundamental es la positividad de los anticuerpos antifosfolipídicos. Se ha comunicado su asociación nuevamente en
las 2 formas de la EII178,179.
Enfermedad celíaca
A veces la EII se acompaña de otras enfermedades sistémicas con afectación principal del aparato digestivo, como la
enfermedad celíaca180,181, que también puede dar lugar a
un número importante de alteraciones neurológicas182.
Conclusiones
El espectro de trastornos neurológicos en pacientes con EII,
tanto en su variante de EC como en la de CU, es mucho
mayor de lo que se pensaba hace años, e incluye desde
síntomas que pueden pasar desapercibidos, como la cefalea o la depresión, hasta alteraciones muy graves que pueden poner en peligro la vida del paciente. Este espectro amplio de síntomas neurológicos asociados indica un posible
infradiagnóstico de EII en pacientes que presentan estas alteraciones, especialmente en los que los síntomas neurológicos son la primera manifestación de la enfermedad o
cuando la sintomatología gastrointestinal es escasa.
Sin embargo, el deficiente diagnóstico de la EII en pacientes
con alteraciones neurológicas no es específico de esta enfermedad, ya que también es muy frecuente en otras enfermedades sistémicas que afectan de forma preferencial a un
órgano o sistema, como son la enfermedad celíaca, el lupus, la sarcoidosis, la artritis reumatoide o la enfermedad de
Behçet, entre otras. El campo de la afectación del sistema
nervioso por enfermedades sistémicas está teniendo cada
vez más importancia, a pesar de importantes limitaciones
como son el hecho de que diferentes especialistas estudian
estas enfermedades, para muchos de los cuales los problemas neurológicos, a menos que supongan una clara limitación para la vida del paciente, pasan a estar en un segundo
plano.
Para las complicaciones neurológicas de muchas de estas
enfermedades, los datos de los que se dispone son muy pocos y las revisiones existentes en la bibliografía son escasas.
Respecto a la EII, con excepción de algunas alteraciones
neurológicas asociadas, la bibliografía disponible consiste
en casos clínicos aislados o estudios de series de casos. Los
estudios sistemáticos escasean y apenas hay datos respecto
a la incidencia y la prevalencia.
En muchas ocasiones, algunas enfermedades del sistema
nervioso, como es el caso de la vasculitis cerebral, la enfermedad del sistema nervioso periférico o la epilepsia, se clasifican como idiopáticas, porque un estudio básico no determina el origen de la enfermedad. Creemos que la EII y otras
enfermedades sistémicas podrían ser el origen de algunos
de estos casos y que deberían considerarse en los pacientes en los que un estudio básico no ha permitido establecer
la etiología de los síntomas neurológicos, sobre todo en los
que presentan síntomas gastrointestinales.
Otro dato importante es que las complicaciones del sistema
nervioso pueden responder de un modo satisfactorio en las
fases iniciales de la enfermedad cuando se trata la EII. Ade-
672
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
más, el hecho de poder ser la manifestación inicial de la enfermedad intestinal obliga a un conocimiento adecuado de
las distintas alteraciones neurológicas para poder establecer
un diagnóstico temprano y un tratamiento eficaz y no comenzarlo cuando la recuperación puede ser nula o escasa.
Se debería insistir en incluir el diagnóstico diferencial de CU
y EC, así como de otras enfermedades sistémicas, en un
gran número de síntomas neurológicos e intentar que los
especialistas tengan un mayor conocimiento de las complicaciones neurológicas de esta entidad.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Geboes K. Crohn’s disease, ulcerative colitis or indeterminate colitis how important is it to differentiate? Acta Gastroenterol Belg. 2001;64:
197-200.
2. Sartor RB. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 1997;92:5-11.
3. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N. The prevalence of
extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a populationbased study. Am J Gastroenterol. 2001;96:1116-22.
4. Mendoza JL, Lana R, Taxonera C, Alba C, Izquierdo S, Díaz-Rubio M.
Manifestaciones extraintestinales en la enfermedad inflamatoria intestinal: diferencias entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Med
Clin (Barc). 2005;125:297-300.
5. Elsehety A, Bertorini TE. Neurologic and neuropsychiatric complications of Crohn’s disease. South Med J. 1997;90:606-10.
6. Santos S, Casadevall T, Pascual LF, Tejero C, Larrodé P, Íñiguez C, et
al. Alteraciones neurológicas relacionadas con la enfermedad de
Crohn. Rev Neurol. 2001;32:1158-62.
7. Geissler A, Andus T, Roth M. Kullmann F, Caesar I, Held P, et al. Focal
white-matter lesions in brain of patients with inflammatory bowel disease. Lancet. 1995;345:897-8.
8. Lindgren S, Lilja B, Rosen I, Sundkvist G. Disturbed autonomic nerve
function in patients with Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol.
1991;26:361-6.
9. Scheid R, Teich N. Neurologic manifestations of ulcerative colitis. Eur J
Neurol. 2007;14:483-92.
10. Sato R, Sato Y, Ishikawa H, Oshima Y, Suzuki T, Watanabe S, et al. Takayasu’s disease associated with ulcerative colitis. Intern Med. 1994;
33:759-63.
11. Annese V, Piepoloi A, Latiano A, Lombardi G, Napolitano G, Caruso N,
et al. HLA-DRB1 alleles may influence disease phenotype in patients
with inflammatory bowel disease: a critical reappraisal with review of literature. Dis Colon Rectum. 2005;48:57-64.
12. Younes-Mhenni S, Derex L, Berruyer M, Nighoghossian N, Philippeau
F, Salzmann M, et al. Large-artery stroke in a young patient with
Crohn’s disease. Role of vitamin B6 deficiency-induced hyperhomocysteinemia. J Neurol Sci. 2004;22:113-5.
13. Van Wersch JW, Houben P, Rijken J. Platelet count, platelet function,
coagulation activity and fibrinolysis in the acute phase of inflammatory
bowel disease. J Clin Chem Clin Biochem. 1990;28:513-7.
14. Zezos P, Papaioannou G, Nikolaidis N, Vasiliadis T, Giouleme O, Evgenidis N. Elevated plasma von Willebrand factor levels in patients with
active ulcerative colitis reflect endothelial perturbation due to systemic
inflammation. World J Gastroenterol. 2005;11:7639-45.
15. Meucci G, Pareti F, Vecchi M, Saibeni S, Bressi C, De Franchis R. Serum von Willebrand factor levels in patients with inflammatory bowel disease are related to systemic inflammation. Scand J Gastroenterol.
1999;34:287-90.
16. Papa A, Danese S, Piccirillo N, Toriani-Terenzi C, Bartolozzi F, Piscaglia AC, et al. Thrombopoietin serum levels in patients with inflammatory bowel disease with and without previous thromboembolic events.
Hepatogastroenterology. 2003;50:132-5.
17. Van Bodegraven AA, Meuwissen SG. Lipoprotein (a), thrombophilia
and inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;
13:1407-9.
18. Hommes DW, Van Dullemen HN, Levi M, Van der Ende A, Woody J,
Tytgat GN, et al. Beneficial effect of treatment with a monoclonal antitumor necrosis factor-alpha antibody onmarkers of coagulation and fibrinolysis in patients with active Crohn’s disease. Haemostasis. 1997;
27:269-77.
19. Van Aken BE, Reitsma PH, Rosendaal FR. Interleukin 8 and venous
trombosis: Evidence for a role of inflammation in trombosis. Br J Haematol. 2002;116:173-7.
20. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS, Wadja A. The incidence of
deep venous trombosis and pulmonary embolism among patients with
inflammatory bowel disease. A population-based cohort study. Thromb
Haemost. 2001;85:430-4.
21. Papa A, Danese S, Grillo A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Review article:
inherited thrombophilia in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2003;98:1247-51.
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
22. Miehsler W, Reinisch W, Valic E, Osterode W, Tillinger W, Feichtenschlager T, et al. Is inflammatory bowel disease an independant and disease specific risk factor for thromboembolism? Gut. 2004;53:542-8.
23. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW Jr. Vascular complications
of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc. 1986;61:140-5.
24. Larsen TB, Nielsen JN, Fredholm L, Lund ED, Brandslund I, Munkholm P, et al. Platelets and anticoagulant capacity in patients with inflammatory bowel disease. Pathophysiol Haemost Thromb. 2002;32:
92-6.
25. Graef V, Baggenstoss AH, Sauer WG, Spittell JA. Venous thrombosis
occurring in nonspecific ulcerative colitis. Arch Int Med. 1966;117:
377-82.
26. Béchade D, Desramé J, Sallansonnet-Fromet M, Taillia H, Algayres JP.
Thombose veineuse. cérébrale et rectocolite hémorragique. Rev Med
Interne. 2006;27:958-61.
27. García-Díaz M, Mira M, Nevado L, Galván A, Berenguer A, Bureo JC.
Retinal vasculitis associated with Crohn’s disease. Postgrad Med J.
1995;71:170-2.
28. Larsson J, Hansson-Lundblad C. Central retinal vein occlusion in two
patients with inflammatory bowel disease. Retina. 2000;20:681-2.
29. Buchman AL, Babbo AM, Gieser RG. Central Retinal Vein Thrombosis
in a Patient with Ulcerative Colitis. Dig Dis Sci. 2006;51:1847-9.
30. Puli SR, Benage DD. Retinal vein thrombosis after infliximab (Remicade) treatment for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2003;98:939-40.
31. Samal SC, Patra S, Reddy DC, Sharma UP. Cerebral venous sinus thrombosis as presenting feature of Crohn’s disease. Indian J Gastroenterol. 2004;23:148-9.
32. Chauhan S, Sachdev A, D’Cruz S, Jain K, Singh R. Cerebral venous thrombosis in a patient with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. In
press. 2007;13:1588-9.
33. García Monco JC, Gómez Beldarrain M. Superior sagittal sinus thrombosis complicating Crohn’s disease. Neurology. 1991;41:1324-5.
34. Scheid R, Hegenbart U, Ballaschke O, Von Cramon DY. Major stroke in
thrombotic-thrombocytopenic purpura (Moschcowitz-syndrome). Cerebrovas Dis. 2004;18:83-5.
35. Hisada T, Miyamae Y, Mizuide M, Shibusawa N, Iida T, Masuo T, et al.
Acute thrombocytopenia associated with preexisting ulcerative colitis
successfully treated with colectomy. Intern Med. 2006;45:87-91.
36. Pandian JD, Henderson RD, O’Sullivan JD, Rajah T. Cerebral vasculitis
in ulcerative colitis. Arch Neurol. 2006;63:780.
37. Nemoto H, Iguchi H, Ichikawa Y, Wakata N, Kurihara T. Ulcerative colitis presenting as sensorineural deafness, brainstem encephalopathy,
and white matter lesions. Neurologist. 2004;10:165-8.
38. Danese S, Semeraro S, Papa A, Roberto I, Scaldaferri F, Fedeli G, et al.
Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J
Gastroenterol. 2005;11:7227-36.
39. Bossuyt X. Serologic markers in inflammatory bowel disease. Clin
Chem. 2006;52:171-81.
40. Mareen P, Van De Walle S, Bernaert P, Vanhouteghem H, Dierick J.
Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and small vessel vasculitis. Acta Clin Belg. 2003;58:193-200.
41. Panani AD, Grigoriadou M, Magira E, Roussos C, Raptis SA. Perinuclear antineutrophil cytoplasmatic antibody myeloperoxidase-positive vasculitis in association with ulcerative colitis. Clin Rheumatol. 2006; 25:
35-7.
42. Feldmann M, Pusey CD. Is there a role for TNF-alpha in anti-neutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitis? Lessons from other chronic
inflammatory diseases. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1243-52.
43. Gobbelé R, Reith W, Block F. Zerebrale Vaskulitis als neurologiche Begleiterkrankung bei Morbus Crohn. Nervenarzt. 2000;71:299-304.
44. Schluter A, Krasnianski M, Krivokuca M, Spielmann RP, Neudecker S,
Hirsch W. Magnetic resonance angiography in a patient with Crohn’s
disease associated cerebral vasculitis. Clin Neurol Neurosurg. 2004;
106:110-3.
45. Krasnianski M, Schluter A, Neudecker S, Spielmann RP, Stock K. Serial magnet resonance angiography in patients with vasculitis and vasculitis-like angiopathy of the central nervous system. Eur J Med Res.
2004;9:247-55.
46. Carmona MA, Jaume Anselmi F, Ramírez Rivera J. Cerebral thrombosis and vasculitis: an uncommon complication of ulcerative colitis. Bol
Asoc Med P R. 2000;92:9-11.
47. Velin AK, Ericson AC, Braaf Y, Wallon C, Söderholm JD. Increased antigen and bacterial uptake in follicle associated epithelium induced by
chronic psychological stress in rats. Gut. 2004;53:494-500.
48. Reny JL, Paul JF, Lefebvre C, Champion K, Emmerich J, Bletry O, et al.
Association of Takayasu’s arteritis and Crohn’s disease. Results of a
study on 44 Takayasu patients and review of the literature. Ann Med
Interne (Paris). 2003;154:85-90.
49. Callejas-Rubio JL, López-Nevot MA, Martín-Ibáñez J, Ortego-Centeno
N. Arteritis de Takayasu asociada a colitis ulcerosa. Med Clin (Barc).
2006;126:518.
50. Bansal R, Aggarwal P, Handa R, Biswas A, Bandhu S, Wali JP. Ulcerative colitis associated with Takayasu arteritis. Int J Cardiol. 2003;88:
91-3.
51. Masuda H, Ishii U, Aoki N, Nakayama H, Sato F, Karube H, et al. Ulcerative colitis associated with Takayasu’s disease in two patients who received proctocolectomy. J Gastroenterol. 2002;37:297-302.
52. Codish S, Abu Shakra M, Depsames R, Sion Vardy N, Benharroch D,
Susenik S. Wegener’s granulomatosis in a patient with Crohn’s disease.
Isr Med Assoc J. 2000;2:630-1.
53. Kakazu T, Hokama M, Miyagi S, Teruya H, Nakayoshi T, Miyagi M, et
al. A case report of a patient with ulcerative colitis manifested secondary to temporal arteritis. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1994;9:
1121-5.
54. Ronchetto F, Pistono PG. Temporal arteritis in a patient with ulcerative
colitis. Coincidental association or (immuno) pathogenetic link? Recenti
Prog Med. 1993;84:54-6.
55. Froehlich F, Fried M, Gonvers JJ, Saraga E, Thorens J, Pecoud A. Association of Crohn’s disease and Cogan’s syndrome. Dig Dis Sci. 1994;
39:1134-7.
56. Rang EH, Brooke BN, Hermon-Taylor J. Association of ulcerative colitis
and multiple sclerosis. Lancet. 1982;2:555.
57. Kimura K, Hunter SF, Thollander MS, Loftus EV, Melton LJ, O’Brien
PC, et al. Concurrence of inflammatory bowel disease and multiple
sclerosis. Mayo Clin Proc. 2000;75:802-6.
58. Palao-Duarte S, Corral-Corral I, Zarza B, Costa-Frossard L. Colitis ulcerosa en una mujer con esclerosis múltiple en tratamiento con interferón. Rev Neurol. 2005;41:319-20.
59. Pandian JD, Pawar G, Singh GS, Abraham R. Multiple sclerosis in a
patient with chronic ulcerative colitis. Neurol India. 2004;52:282-3.
60. Gupta G, Gelfand JM, Lewis JD. Increased risk for demyelinating diseases in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology.
2005;129:819-26.
61. De Jager PL, Graham R, Farwell L, Sawcer S, Richardson A, Behrens
TW, et al. The role of inflammatory bowel disease susceptibility loci in
multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Genes Immun.
2006;7:327-34.
62. Purrmann J, Arendt G, Cleveeland S, Borchard F, Fürst W, Gemsa R,
et al. Association of Crohn’s disease and multiple sclerosis: is there a
common background? J Clin Gastroenterol. 1992;14:43-6.
63. Kollias G, Douni E, Kassiotis G, Kontoyiannis D. On the role of tumour
necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. Immunol Rev. 1999;169:175-94.
64. Altschuler EL. Is JC polyoma virus the cause of ulcerative colitis and
multiple sclerosis? Med Hypotheses. 2000;55:335-6.
65. Cantorna MT. Vitamin D and its role in immunology: multiple sclerosis,
and inflammatory bowel disease. Prog Biophys Mol Biol. 2006;92:60-4.
66. Gold R, Kappos L, Becker T. Development of multiple sclerosis in patient on long-term sulfasalazine. Lancet. 1990;335:409-10.
67. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The clustering of other chronic
inflammatory diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology. 2005;129:827-36.
68. Gil H, De Wazières B, Jaeger F, Magy N, Dupond JL. Triple association
Maladie de Crohn - sclerose en plaques - Maladie de Charcot-MarieTooth. À propos d’un cas. Rev Med Interne. 1999;20:288-9.
69. Beaugerie L, Lamy P, Ganne N, Carbonnel F, Le Quintrec Y, Cosnes J,
et al. Associations morbides au cours de la maladie de Crohn Etude à
partir d’une série de 832 patients. Presse Med. 1997;26:892-4.
70. Skeen MB. Neurologic manifestations of gastrointestinal disease. Neurol Clin. 2002;20:195-225.
71. Masaki T, Muto T, Shinozaki M, Kuroda T. Unusual cerebral complication associated with ulcerative colitis. J Gastroenterol. 1997;32:251-4.
72. Riazi K, Honar H, Homayoun H, Demehri S, Bahadori M, Dehpour AR.
Intestinal inflammation alters the susceptibility to pentylenetetrazole-induced seizure in mice. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:270-7.
73. Fagan C, Phelan D. Severe convulsant hypomagnesaemia and short
bowel syndrome. Anaesth Intensive Care. 2001;29:281-3.
74. Tilg H, Vogelsang H, Ludwiczek O, Lochs H, Kaser A, Colombel JF, et
al. A randomised placebo controlled trial of pegylated interferon alpha
in active ulcerative colitis. Gut. 2003;52:1728-33.
75. Akhan G, Andermann F, Gotman MJ. Ulcerative colitis, status epilepticus and intractable temporal seizures. Epileptic Disord. 2002;4:135-7.
76. Mathews J, Rao S, Kumar BN. Autoimmune sensorineural hearing
loss: is it still a clinical diagnosis? J Laryngol Otol. 2003;117:212-4.
77. Bachmeyer C, Leclerc-Landgraf N, Laurette F, Coutarel P, Cadranel JF,
Medioni J, et al. Acute autoimmune sensorineural hearing loss associated with Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 1998;93:2565-7.
78. Prescinotto R, Zanini RV, Rapoport PB, Anadao CA, De Mendonca RR,
Petrilli RB. Autoimmune hearing loss and ulcerative colitis. Rev Bras
Otorrinolaringol (Engl Ed). 2006;72:572.
79. García Callejo FJ, Laporta Marín P, Velert Vila MM, Orts Alborch MH,
De Paula Vernetta C, Marco Algarra J. Hipoacusia asociada a colitis ulcerosa. Acta Otorrinolaringol Esp. 2005;56:68-73.
80. Akbayir N, Calis AB, Alkim C, Sokmen HM, Erdem L, Ozbal A, et al. Sensorineural hearing loss in patients with inflammatory bowel disease: a
subclinical extraintestinal manifestation. Dig Dis Sci. 2005;50:1938-45.
81. Rouleau J, Longmuir R, Lee AG. Optic disc edema with adjacent cilioretinal artery occlusion in a male with ulcerative colitis. Semin Ophthalmol. 2007;22:25-8.
82. Walker JC, Selva D, Pietris G, Crompton JL. Optic disc swelling in
Crohn’s disease. Aust N Z J Ophthalmol. 1998;26:329-32.
83. Shoari M, Katz BJ. Recurrent neuroretinitis in an adolescent with ulcerative colitis. J Neuroophthalmol. 2005;25:286-8.
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
673
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
84. Liu GT, Kay MD, Bienfang DC, Schatz NJ. Pseudotumor cerebri associated with corticosteroid withdrawal in inflammatory bowel disease.
Am J Ophthalmol. 1994;117:352-7.
85. Villain MA, Pageaux GP, Veyrac M, Arnaud B, Harris A, Greenfield DS.
Effect of acetazolamide on ocular hemodynamics in pseudotumor cerebri associated with inflammatory bowel disease. Am J Ophthalmol.
2002;134:778-80.
86. Vadikolias K, Kouklakis G, Heliopoulos I, Argyropoulou P, Papanas N,
Tzilonidou M, et al. Acute paraplegia after the initiation of anti-tumour
necrosis factor-alpha therapy for Crohn’s disease. Eur J Gastroenterol
Hepatol. 2007;19:159-62.
87. Ray DW, Bridger J, Hawnaur J, Waldek S, Bernstein RM, Dornan TL.
Transverse myelitis as the presentation of Jo-1 antibody syndrome
(myositis and fibrosing alveolitis) in long-standing ulcerative colitis. Br J
Rheumatol. 1993;32:1105-8.
88. Contamin F, Ollat H, Levy VG, Thierman-Duffaud D. Thierman-Duffaud
D. Atteinte des systemes nerveux peripherique et pyramidal au cours
d’une maladie de Crohn: Role determinant d’une carence folique. Sem
Hop. 1983;59:1381-5.
89. Larrodé P, Ramón y Cajal S, Iñíguez C, Sopeña F, González P, Morales
F. Neuropatía periférica asociada a enfermedad inflamatoria intestinal.
Neurología. 2001;16:133-7.
90. Hobson-Webb LD, Roach ES, Donofrio PD. Metronidazole: newly recognized cause of autonomic neuropathy. J Child Neurol. 2006;21:
429-31.
91. Gondim FA, Brannagan TH, Sander HW, Chin RL, Latov N. Peripheral
neuropathy in patients with inflammatory bowel disease. Brain.
2005;128:867-79.
92. Roca B, Moreno I, Meneu E. Ulcerative colitis and acquired demyelinating
neuropathy (Guillain-Barre syndrome). Neth J Med. 1999;54:129-30.
93. Hovell W. Neurological complications of enteric disease. Gut. 1996;39:
501-4.
94. De la Fuente-Fernández R, Rubio-Nazabal E, De la Iglesia-Martínez F.
Guillain-Barre syndrome as an extraintestinal manifestation of Crohn’s
disease. Postgrad Med J. 1995;71:437-8.
95. Gómez R, Shetty AK, Vargas A, Tilton AH, England, JD, Gedalia A, et
al. Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy and
Graves’ Disease in an Adolescent with Crohn’s Disease. JPGN. 1999;
29:91-4.
96. Lossos A, Eliakim A, Steiner I. Neurologic aspects of inflammatory bowel disease. Neurology. 1995;45:416-21.
97. Yesilova Z, Naharci I, Uygun A, Ulas HU, Dagalp K. Motor axonal polyneuropathy in the course of ulcerative colitis: a case report. Turk J Gastroenterol. 2006;17:58-61.
98. Greco F, Pavone P, Falsaperla R, Sorge G. Peripheral neuropathy as
first sign of ulcerative colitis in a child. J Clin Gastroenterol. 2004;38:
115-7.
99. Straub RH, Antoniou E, Zeuner M, Gross V, Schölmerich J, Andus T.
Association of autonomic nervous hyperreflexia and systemic inflammation in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis. J Neuroimmunol. 1997;80:149-57.
100. Khouri JM, Bohane TD, Day AS. Is orofacial granulomatosis in children
a feature of Crohn’s disease? Acta Paediatr. 2005;94:501-4.
101. Ilnyckyj A, Aldor TA, Warrington R, Bernstein CN. Crohn’s disease and
the Melkersson Rosenthal syndrome. Can J Gastroenterol. 1999;13:
152-4.
102. De Aloe G, Rubegni P, Mazzatenta C, Fimiani M. Complete Melkersson
Rosenthal syndrome in a patient with Crohn’s disease. Dermatology.
1997;195:182.
103. Demarquay JF, Caroli Bosc FX, Buckley M, Peten EP, Chevallier P, Hebuterne X, et al. Rightsided sciatalgia complicating Crohn’s disease.
Am J Gastroenterol. 1998;93:2296-8.
104. Brenner HI, Fishman EK, Harris ML Bayless TM. Musculoskeletal complications of Crohn’s disease: the role of computed tomography in diagnosis and patient management. Ortohopedics. 2000;23:1181-5.
105. Zissin R, Gayer G, Kots E, Werner M, Shapiro-Feinberg M, Hertz M.
Iliopsoas abscess: a report of 24 patients diagnosed by CT. Abdom
Imaging. 2001;26:533-9.
106. Armstrong N, Schurr M, Helergson R, Harms B. Fungal sacral osteomyelitis as the initial presentation of Crohn’s disease. Dis Colon Rectum.
1998;41:1581-4.
107. Piontek M, Hengels KJ, Hefter H, Aulich A, Strohmeyer G. Spinal abscess and bacterial meningitis in Crohn’s disease. Dig Dis Sci. 1992;37:
1131-5.
108. Hershokowitz S, Link R, Ravden M, Lipow K. Spinal empyema in
Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol. 1990;12:67-9.
109. Rudy SM, Tanagho EA. Transient neurogenic bladder secondary to
presacral abscess. Association with regional ileitis. Urology. 1974;4:
593-5.
110. Aguilera V, Calvo F, Nos P, Molla A, Esteban R, Ponce J. Ciatalgia secundaria a absceso presacro como primera manifestación de la enfermedad de Crohn. Gastroenterol Hepatol. 2002;25:505-7.
111. Martin RW, Shah A. Myasthenia gravis coexistent with Crohn’s disease.
J Clin Gasteroenterol. 1991;13:112-3.
112. Souadijian JV, Enríquez P, Silverstein MN, Pépin JM. The spectrum of
disease associated with thymoma. Coincidence or syndrome? Arch Intern Med. 1974;134:374-9.
674
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
113. Foroozan R, Sambursky R. Ocular myasthenia gravis and inflammatory
bowel disease: a case report and literature review. Br J Ophthalmol.
2003;87:1186-7.
114. Tan RS. Ulcerative colitis, myasthenia gravis, atypical lichen planus,
alopecia areata, vitiligo. Proc R Soc Med. 1974;67:195-6.
115. Miller TN. Myasthenia gravis, ulcerative colitis and lichen planus. Proc
R Soc Med. 1971;64:806.
116. Papatestas AE, Kim U, Genkins G, Kornfeld P, Horowitz SH, Aufses
AH. The association of carcinoembryonic antigen and peripheral lymphocytes. Surgery. 1975;78:343-8.
117. Finnie IA, Shields R, Sutton R, Donelly R, Morris AI. Crohn’s disease
and myasthenia gravis: a possible role for thymectomy. Gut. 1994;35:
278-9.
118. Gower-Rousseau C, Reumaux D, Bellard M, Delecourt L, Ribet M, Colombel JF. Remission of myasthenia gravis after proctocolectomy in a
patient with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 1993;88:1136-8.
119. Leibovitch I, Galanopoulos A, Selva D. Suppurative granulomatous
myositis of an extra-ocular muscle in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2005;100:2136-7.
120. Christopoulos C, Savva S, Pylarinou S, Diakakis A, Papavassiliou E,
Economopoulos P. Localised gastrocnemius myositis in Crohn’s disease. Clin Rheumatol. 2003;22:143-5.
121. Matsuda T, Inoue S, Furuya H. Rhabdomyolysis associated with
Crohn’s disease, probably mediated by myositis. Anesth Analg. 2005;
100:898.
122. Maalouf T, Angioi K, George JL. Recurrent orbital myositis and Crohn’s
disease. Orbit. 2001;20:75-80.
123. Leibowitz G, Eliakim R, Amir G, Rachmilewitz D. Dermatomyositis associated with Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol. 1994;18:4852.
124. Seibold F, Klein R, Jakob F. Polymyositis, alopecia universalis, and primary sclerosing cholangitis in a patient with Crohn’s disease. J Clin
Gastroenterol. 1996;23:1214.
125. Qureshi JA, Staugaitis SM, Calabrese LH. Neutrophilic myositis: an extra-intestinal manifestation of ulcerative colitis. J Clin Rheumatol. 2002;
8:85-8.
126. Macarez R, Bazin S, Weber F, Giordano P, Bernard P, Grubain S, et al.
Myosite orbitaire et rectocolite ulcéro-hémorragique. J Fr Ophtalmol.
2005;28:610-3.
127. Chugh S, Dilawari JB, Sawhney IM, Dang N, Radotra BD, Chawla YK.
Polymyositis associated with ulcerative colitis. Gut. 1993;34:567-9.
128. Paoluzi OA, Crispino P, Rivera M, Iacopini F, Palladini D, Consolazio A,
et al. Skeletal muscle disorders associated with inflammatory bowel diseases: occurrence of myositis in a patient with ulcerative colitis and
Hashimoto’s thyroiditis - case report and review of the literature. Int J
Colorectal Dis. 2006;21:473-7.
129. Karhadkar AS, Schwartz HJ, Arora M, Dutta SK. Severe muscular weakness: an unusual adverse effect of azathioprine therapy. J Clin Gastroenterol. 2006;40:626-8.
130. Graff LA, Walker JR, Lix L, Clara I, Rawsthorne P, Rogala L, et al. The
relationship of inflammatory bowel disease type and activity to psychological functioning and quality of life. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;
4:1491-501.
131. Fuller-Thomson E, Sulman J. Depression and inflammatory bowel disease: findings from two nationally representative Canadian surveys. Inflamm Bowel Dis. 2006;12:697-707.
132. Addolorato G, Capristo E, Stefanini GF, Gasbarrini G. Inflammatory bowel disease: a study of the association between anxiety and depression, physical morbidity, and nutritional status. Scand J Gastroenterol.
1997;32:1013-21.
133. Kurina LM, Goldacre MJ, Yeates D, Gill LE. Depression and anxiety in
people with inflammatory bowel disease. J Epidemiol Community Health. 2001;55:716-20.
134. Burke P, Meyer V, Kocoshis S, Orenstein D, Chandra R, Sauer J. Obsessive-compulsive symptoms in childhood inflammatory bowel disease and cystic fibrosis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1989;28:
525-7.
135. Prikazska M, Cvikova V. Crohn’s disease from the viewpoint of psychosomatic and behavioral medicine. Bratisl Lek Listy. 1999;100:
210-4.
136. Hapke RJ, Corless C, Katon RM. Isolated jejunal Crohn’s disease in a
young woman presenting with malabsorption syndrome and abdominal
pain. Am J Gastroenterol. 1997;92:1916-9.
137. Vaisman N, Dotan I, Halack A, Niv E. Malabsorption is a major contributor to underweight in Crohn’s disease patients in remission. Nutrition. 2006;22:855-9.
138. Eggspuhler AW, Bauerfeind P, Dorn T, Siegel AM. Wernicke encephalopathy - a severe neurological complication in a clinically inactive
Crohn’s disease. Eur Neurol. 2003;50:184-5.
139. Van Noort BA, Bos PJ, Klopping C, Wilmink JM. Optic neuropathy from
thiamine deficiency in a patient with ulcerative colitis. Doc Ophthalmol.
1987;67:45-51.
140. Tielman G, Allah-Kouadio E, Guillemot F. Carence en vitamines B12
révélatrice d’une maladie de Crohn iléale asymptomatique. Gastroenterol Clin Biol. 2007;31:195-7.
141. Baker SM, Bogoch A. Subacute combined degeneration of the spinal
cord after ileal resection and folic acid administration in Crohn’s disease. Neurology. 1973;23:40-1.
BERMEJO PE ET AL. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
142. Lossos A, Argov Z, Ackerman Z, Abramsky O. Peripheral neuropathy
and folate deficiency as the first sign of Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol. 1991;13:442-4.
143. Myung SJ, Yang SK, Jung HY, Jung SA, Kang GH, Ha HK, et al. Zinc
deficiency manifested by dermatitis and visual dysfunction in a patient
with Crohn’s disease. J Gastroenterol. 1998;33:876-9.
144. Kawakubo K, Iida M, Matsumoto T, Mochizuki Y, Doi K, Aoyagi K, et al.
Progressive encephalopathy in a Crohn’s disease patient on long-term
total parenteral nutrition: possible relationship to selenium deficiency.
Postgrad Med J. 1994;70:215-9.
145. Hessov I, Hasselblad C, Fasth S, Hulten L. Magnesium deficiency after
ileal resections for Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 1983;18:
643-9.
146. Schoonjans R, Mast A, Van den Abeele G, Dewilde D, Achten E, Van
Maele V, et al. Sulfasalazine-associated encephalopathy in a patient
with Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 1993;88:1416-20.
147. Freeman HJ, Flak B. Demyelination-like syndrome in Crohn’s disease
after infliximab therapy. Can J Gastroenterol. 2005;19:313-6.
148. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H,
et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha
for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 2001;44:2862-9.
149. Thomas CW, Weinshenker BG, Sandborn WJ. Demyelination during
anti-tumor necrosis factor alpha therapy with infliximab for Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2004;10:28-31.
150. Mejico L. Infliximab-associated retrobulbar optic neuritis. Archives of
Ophtalmology. 2004;122:793-4.
151. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, Egan LJ, Harmsen WS, Schleck CD, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn’s
disease: the Mayo Clinic experience in 500 patients. Gastroenterology.
2004;126:19-31.
152. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Noman M,
et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab
therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2005; 353:362-8.
153. Ropper AH. Selective treatment of multiple sclerosis. N Engl J Med.
2006;354:965-7.
154. Kimberly RP. Mechanisms of action, dosage schedules, and side effects of steroid therapy. Curr Opin Rheumatol. 1991;3:373-9.
155. Ng SC, Arebi N, Kamm MA. Medium-term results of oral tacrolimus
treatment in refractory inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis.
2007;13:129-34.
156. Gorji A, Scheld HH, Speckmann EJ. Epileptogenic effect of cyclosporine in guinea-pig hippocampal slices. Neuroscience. 2002;115:
993-7.
157. Chebli JM, Gaburri PD, De Souza AF, Da Silva CE, Pinto JR, Felga GE.
Benign intracranial hypertension during corticosteroid therapy for idiopathic ulcerative colitis: another indication for cyclosporine? J Clin Gastroenterol. 2004;38:827-8.
158. Rosa N, Giamundo A, Jura A, Iaccarino G, Romano A. Mesalazine-associated benign intracranial hypertension in a patient with ulcerative
colitis. Am J Ophthalmol. 2003;136:212-3.
159. Molina J, Núñez O, Beceiro I, Marín I, Pérez-Calle JL. Romboencefalitis
por Listeria monocytogenes como complicación de la enfermedad de
Crohn. Gastroenterol Hepatol. 2003;26:456-60.
160. Brown WR. Listeria: the latest putative pathogenetic microorganism in
Crohn’s disease. Gastroenterology. 1995;108:1589-90.
161. Chen W, Li D, Paulus B, Wilson I, Chadwick VS. Detection of Listeria
monocytogenes in intestinal mucosal biopsies from patients with in-
flammatory bowel disease and controls. J Gastroenterol Hepatol. 2000;
15:145-50.
162. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 1991;325:
1008-16.
163. Federman DG, Kravetz JD, Ruser CB, Judson PH, Kirsner RS. Vogt-Koyanagi-Harada syndrome and ulcerative colitis. South Med J. 2004;97:169-71.
164. Rajendra S, Kadir ZA, Karim N, Zain Z. Ulcerative colitis and motor
neurone disease: causal or coincidental? Singapore Med J. 2003;44:
423-5.
165. Fischer CM, Smith JL, Sánchez LD. Headache in a patient with ulcerative colitis. Intern Emerg Med. 2006;1:155-9.
166. Monge Argiles JA, Bautista Prados J, Ortega Ortega MD, Pérez Vicente
JA, Morales Ortiz A. Megadolicobasilar, colitis ulcerosa e ictus isquémicos. Neurología. 2003;18:221-4.
167. Rhew EY, Ramsey-Goldman R, Buchman AL. Sjogren’s syndrome in
association with Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol. 2003;37:312-4.
168. Foster EN, Nguyen KK, Sheikh RA, Prindiville TP. Crohn’s disease associated with Sweet’s syndrome and Sjøgren’s syndrome treated with
infliximab. Clin Dev Immunol. 2005;12:145-9.
169. Triantafillidis JK, Roussou P, Manousos ON, Dadioti P, Nicolakis D. Ulcerative colitis and Sjøgren’s syndrome in the same patient: report of
two cases and a review of the literature. Ital J Gastroenterol. 1994;26:
299-302.
170. Takashima M, Hanai H, Sato Y, Arai H, Furuta T, Shirakawa K, et al.
Association of Crohn’s ileitis with pulmonary and cutaneous sarcoidosis
in a Japanese patient. Gastrointest Endosc. 1998;48:637-9.
171. Nilubol N, Taub PJ, Venturero M, Lichtiger S, Bauer JJ. Ulcerative colitis and sarcoidosis. Mt Sinai J Med. 2001;68:400-2.
172. Fellermann K, Stahl M, Dahlhoff K, Amthor M, Ludwig D, Stange EF.
Crohn’s disease and sarcoidosis: systemic granulomatosis? Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997;9:1121-4.
173. Aydin Y, Ozcakar L, Yildiz M, Akinci A. Liaison between rheumatoid
arthritis and ulcerative colitis. Rheumatol Int. 2003;23:47-8.
174. Georgiadis AN, Tzambouras N, Ioachim E, Tsianos EV, Agnantis N,
Drosos AA. Seropositive rheumatoid arthritis associated with Crohn’s
disease. Clin Exp Rheumatol. 2003;21:363-5.
175. McLean BN. Neurological involvement in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Neurol. 1998;11:247-51.
176. García-Porrua C, González-Gay MA, Lancho A, Álvarez-Ferreira J. Systemic lupus erythematosus and ulcerative colitis: an uncommon association. Clin Exp Rheumatol. 1998;16:511.
177. Sánchez-Burson J, García-Porrua C, Melguizo MI, González-Gay MA.
Systemic lupus erythematosus and Crohn’s disease: an uncommon association of two autoimmune diseases. Clin Exp Rheumatol. 2004;22: 133.
178. Linares P, Vivas S, Olcoz JL. Autoimmune hepatitis associated with the
antiphospholipid syndrome and ulcerative colitis. Eur J Intern Med.
2005;16:376.
179. Mevorach D, Goldberg Y, Gomori JM, Rachmilewitz D. Antiphospholipid syndrome manifested by ischemic stroke in a patient with Crohn’s
disease. J Clin Gastroenterol. 1996;22:141-3.
180. Dickey W. A case of sequential development of celiac disease and ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007;4:463-7.
181. Sood A, Midha V, Sood N, Avasthi G, Kaushal V. Coexistence of celiac
disease and ulcerative colitis. Indian J Gastroenterol. 2001;20:200-1.
182. Bermejo Velasco PE, Burgos García A. Complicaciones neurológicas de
la enfermedad celíaca. Med Clin (Barc). 2006;127:500-7.
Med Clin (Barc). 2008;130(17):666-75
675