Informe técnico de evaluación de Fingolimod

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
FINGOLIMOD
(Gilenya®)
Tratamiento de la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente
Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos
Fecha: Octubre de 2012
1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME
Medicamento: Fingolimod.
Indicación clínica: en monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad
en la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa para los siguientes grupos de
pacientes:
- Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón
beta. Estos pacientes pueden definirse como los que no han respondido a un curso completo y
adecuado (normalmente un año de tratamiento por lo menos) de un interferón beta. Los
pacientes deben haber tenido al menos un brote durante el año anterior mientras recibían la
terapia, y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia magnética craneal o
al menos 1 lesión realzada con gadolinio. Los pacientes «no respondedores» pueden definirse
también como los que presentan una tasa de recidivas igual o mayor, o recidivas activas
graves, en comparación con el año anterior.
- Pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de evolución rápida definida por
2 o más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la
RM craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una
RM anterior reciente.
Autores / Revisores (orden alfabético): Marta Caja, Natalia García del Busto, Mª Jesús
López y Agustín Sánchez.
Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses. Ver
declaración en anexo al final del informe.
2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Fingolimod.
®
Nombre comercial: Gilenya .
Laboratorio: Novartis Pharmaceuticals
Grupo terapéutico: Denominación: inmunomodulador
Código ATC: L04AA27
Vía de administración: Oral.
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Tipo de dispensación: Uso Hospitalario, previa autorización del Comité Asesor .
Vía de registro: Centralizado.
Tabla 1. Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Gilenya 0,5mg, cápsulas duras
Unidades por
envase
28 cápsulas
Código
Nacional
677661
Coste unidad
PVP con IVA
61,50 €
Coste unidad PVL
con IVA
54,97 €
1
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3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1 Mecanismo de acción.
Fingolimod es un modulador selectivo del receptor de esfingosina-1-fosfato. Es metabolizado
por la enzima esfingosina quinasa dando lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. Se une al
receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos, y atraviesa la barrera
hematoencefálica para unirse al receptor S1P1 de las células neurales del sistema nervioso
central. Actúa como antagonista a nivel de los linfocitos, bloqueando la capacidad de los
mismos de salir de los ganglios linfáticos, de manera que se redistribuyen y se reduce su
migración hacia el sistema nervioso central, reduciendo la inflamación y el daño tisular
provocado. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que fingolimod también podría
tener efecto gracias a su interacción con los receptores de la S1P de las células neurales.
En la esclerosis múltiple (EM) los linfocitos T se activan y atacan a las células nerviosas. Esto
va a provocar la desmielinización de las mismas, dificultando la transmisión de impulsos
nerviosos. Tanto la destrucción de las vainas de mielina como la degeneración axonal tienen
un importante componente inflamatorio, que se ve reducido mediante la acción del fingolimod.
3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AEMyPS y EMA
Fecha de aprobación: 17/03/2011
Tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en pacientes con esclerosis múltiple
remitente-recidivante con alta actividad de la enfermedad en los siguientes grupos de
pacientes:
•
•
Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con betainterferón. Pacientes que no han respondido a un curso completo y adecuado de betainterferón (de forma habitual al menos un año de tratamiento). Los pacientes deberían
haber tenido al menos una recaída en el año anterior mientras estaban con tratamiento,
y tener al menos 9 lesiones hiperdensas en T2 en resonancia magnética cerebral o al
menos una lesión realzada con gadolinio. También se podría definir un “no
respondedor” como un paciente con una tasa de recaídas sin cambios o incrementada
o con recaídas que se van agravando, comparado con el año anterior.
Pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante con evolución rápida de su
gravedad definida por dos o más recaídas incapacitantes en un año, y con una o más
lesiones cerebrales realzadas con gadolinio en resonancia magnética o un incremento
significativo en el número y volumen de las lesiones en T2 de la resonancia magnética
comparado con resonancias previas”.
FDA
Fecha de aprobación: 21/09/2010
Tratamiento de esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) en pacientes adultos, o
secundaria progresiva con recaídas, para reducir la frecuencia de las exacerbaciones y retrasar
la aparición de discapacidad física.
En la Comunidad Valenciana la utilización de fingolimod ha de ajustarse a los criterios de
utilización que se recogen en la Instrucción 3/2012, sobre el procedimiento para la tramitación
de solicitudes de tratamiento con interferon beta, acetato de glatiramero, natalizumab y
fingolimod de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Consellería de
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Sanidad :
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El Comité Asesor de la Conselleria de Sanidad para la utilización del interferón beta en el
tratamiento de la esclerosis múltiple, ha publicado una instrucción que modifica la circular
previa de 2/2011 incorporando los criterios y protocolos de tratamiento con fingolimod:
1.- Criterios de tratamiento con Fingolimod
La utilización del Fingolimod en la Comunitat Valenciana, se considera como tratamiento de
segunda línea, y se admitirá en las siguientes situaciones:
A).-FRACASO DEL TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR
Se considera que nos encontramos en esta situación si se dan alguna de las siguientes
situaciones:
- Aparición de 2 brotes de la enfermedad en el último año de tratamiento.
o
- Aparición de un sólo brote mientras se está en tratamiento siempre que se cumplan las
condiciones siguientes:
-Recuperación con secuelas tras el mismo (EDSS mayor a 2) y RNM simultánea o en
cualquier momento tras el brote en la que tiene que haber:
Aumento del número de lesiones en T2
o
-Lesión que capte Gadolinio
o
-Recuperación sin secuelas tras el mismo (EDSS menor o igual a 2) y RNM de control
(pasados 3 meses del brote) en la que tiene que haber:
Aumento del número de lesiones en T2
o
Lesión que capte Gadolinio
B).- ESCLEROSIS MÚLTIPLE AGRESIVA
A efectos de iniciar tratamiento con fingolimod en pacientes que no llevan tratamiento
inmunomodulador, se puede autorizar el mismo si se cumplen las dos siguientes condiciones:
- Dos brotes en el último año que hayan dejado secuelas (EDSS mayor de 2).
y
-Aumento de la carga lesional en RNM o aparición de una lesión que capte gadolinio en
comparación con una resonancia anterior reciente.
Precauciones especiales
-Debe constar de forma clara el supuesto clínico que motiva la petición de tratamiento con
fingolimod.
-En pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus se deberá realizar una revisión
oftalmológica antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento de forma obligada a los
tres meses.
-Debe hacerse constar en la solicitud todos los tratamientos inmunomoduladores o
inmunosupresores que el paciente haya llevado. En caso de tratamiento inmunosupresor previo
debe haber transcurrido al menos tres meses y tener constancia de la normalidad de los
parámetros inmunológicos (subpoblaciones linfocitarias).
-En caso de tratamiento previo con natalizumab, debe haber un periodo de lavado de al menos
DOS meses, y de seis meses tras mitoxantrona o ciclofosfamida.
-Se tendrá especial precaución en el caso de riesgo de infecciones oportunistas
-Se debe recabar el consentimiento informado del paciente.
2.- Criterios para no administrar el tratamiento con fingolimod
No se utilizará la administración de tratamiento con fingolimod en los siguientes casos:
1. En niños y adolescentes (menores de 18 años), y en mayores de 65 años.
2. EDSS ≥ 6,0
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3. Hipersensibilidad a fingolimod o algún excipiente.
4. En combinación con cualquier inmunosupresor o en combinación con Interferón, acetato de
glatiramero o natalizumab.
5. Neoplasias activas, excepto carcinoma basocelular.
6. Embarazo y lactancia.
7. En tratamiento con antiarrítmicos Clase Ia o III.
3.3 Posología, forma de preparación y administración.
La dosis recomendada de fingolimod es de 0,5 mg/día administrada por vía oral, con o sin
alimentos. Los pacientes deberían ser observados durante 6 horas tras la primera dosis con el
fin de monitorizar los signos y síntomas de bradicardia. Dosis mayores a 0,5 mg no han
demostrado beneficio adicional pero sí mayores reacciones adversas.
Si se olvida una dosis el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis según lo prescrito.
Los pacientes pueden cambiar directamente de interferón beta o acetato de glatirámero a
fingolimod, siempre que no haya signos de anomalías relevantes relacionadas con el
tratamiento, por ej. neutropenia.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
No se ha estudiado en pacientes con alteración renal en los ensayos principales de EM. En
base a los estudios de farmacología clínica, no es necesario ajuste de dosis en pacientes con
alteración renal leve o moderada.
Pacientes con insuficiencia hepática
No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Aunque
no es necesario ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada, en
estos pacientes debe tenerse precaución durante el inicio del tratamiento.
Pacientes de edad avanzada
No existen datos específicos en estos pacientes, por lo que se recomienda utilizar fingolimod
con precaución en este grupo de edad.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de fingolimod en niños de 0 a 18 años, por
lo que no se puede hacer una recomendación posológica.
Pacientes diabéticos
No se ha estudiado en este grupo de pacientes, pero debe utilizarse con precaución debido a
que presentan un incremento del riesgo de edema macular. Se deben realizar exámenes
oftalmológicos de manera regular.
Forma de administración
La dosis es de 1 cápsula al día tomada con un vaso de agua, con o sin alimentos.
3.4 Farmacocinética.
Absorción: Fingolimod se absorbe de forma lenta y prolongada, alcanzando las
concentraciones máximas en 12-16 horas (tmáx). Presenta una biodisponibilidad oral del 93%.
Su absorción no se ve afectada por la presencia o no de alimentos en el estómago. Se alcanza
el estado estacionario en 1-2 meses de tratamiento.
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Distribución: Fingolimod se distribuye ampliamente a los glóbulos rojos (86%), así como al resto
de los tejidos del organismo (Vd 1.200 ± 260 L). Tanto el fármaco como el metabolito activo se
unen fuertemente a proteínas plasmáticas (>99%).
Metabolismo: Fingolimod sufre biotransformación mediante tres vías diferentes: fosforilación
reversible al enantiómero S de fingolimod-P, oxidación a través del citocromo P450 (CYP450) y
formación de análogos de ceramida apolares e inactivos. La participación de múltiples
isoenzimas de CYP450 en la oxidación del fármaco sugiere que la presencia de un inhibidor
de una isoenzima concreta no tiene por qué alterar su metabolismo.
Eliminación: El aclaramiento sanguíneo del fármaco es de 6,3±2,3 L/h y la semivida de
eliminación (t1/2) en plasma es de 6-9 días. La hemodiálisis reduce en un 14% las
concentraciones plasmáticas de fingolimod, en concordancia con su fuerte unión a proteínas
plasmáticas y su elevado volumen de distribución. Se elimina principalmente en la orina en un
81% en forma de metabolitos inactivos. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de
34 días.
3.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
En la tabla 2 se resumen los aspectos más significativos de fingolimod comparados con los
otros medicamentos comercializados actualmente con la misma indicación
Tabla 2. Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Posología
Vía administración
FINGOLIMOD
INTERFERON β1B
INTERFERON β1A
GILENYA®
0,5 mg
28 cápsulas
BETAFERON®/
EXTAVIA® 8MUI 15
jeringas
REBIF® 44 y
22
12
plumas
4 cartuchos
AVONEX® 30mcg
4 jeringas
0,5 mg/día
8MUI/48 horas
30µg/semana
20 mg/día
300 mg/mes
Oral
s.c.
22-44 mg 3
veces a la
semana
s.c.
i.m. rotando el
lugar de inyección
s.c.
Inf IV
ACETATO DE
GLATIRAMERO
COPAXONE®
28 jeringas
NATALIZUMAB
TYSABRI®
1 Vial
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Características
diferenciales
Indicado para
pacientes con
EMRR que no
responden a
terapias de
1ºlínea y para
aquellos con una
evolución rápida
de la
enfermedad.
Indicado para
pacientes con EMRR
y al menos 2
recaídas en últimos
3 años, o con un
único episodio
desmielinizante si
fue lo bastante
agudo como para
requerir corticoides
intravenosos, o con
EMSP activa
evidenciada con
brotes.
Requiere
monitorización
tras la
administración de
la primera dosis.
Requiere escalado
inicial de la dosis.
Se recomienda
seguimiento,
especialmente
tras la aparición
de problemas de
seguridad
relacionados con
la administración
del fármaco
(muerte súbita e
infarto)
Contraindicado en
hepatopatía grave
descompensada.
Segunda línea
Primera línea
Indicado para
EMRR o
EMSP en
brotes (al
menos 2
brotes en los
últimos 2
años).
No en EMSP
sin brotes
activos
Indicado en EMRR
en pacientes con al
menos 2 recaídas
en últimos 3 años
sin evidencia de
progresión
continua en ese
periodo, o con un
único episodio
desmielinizante si
fue lo bastante
agudo como para
requerir corticoides
intravenosos.
Suspender en
pacientes que
desarrollen EMSP.
Primera línea
Primera línea
Indicado en EMRR
(al menos 2 brotes
en últimos 2 años) o
paciente con primer
episodio clínico bien
definido con riesgo
de EM clínicamente
definida
Mismas
indicaciones que
fingolimod
No en EM
progresiva
No contraindicado
en pacientes con
depresión
Asociado a un
incremento del
riesgo de LMP.
Recomendado la
determinación de
anticuerpos antiVJC
Primera línea.
Segunda línea
EMRR esclerosis múltiple recurrente-recidivante
EMSP esclerosis múltiple secundaria progresiva
LMP leucoencefalopatía multifocal progresiva
VJC virus JC
4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada (descripción de la
búsqueda bibliográfica: criterios y resultados de la misma).
Disponemos de los siguientes ensayos clínicos:
- 2 estudios fase II (D2201 y D2201E1 extensión del anterior)
- 2 estudios fase III principales (D2301: FREEDOMS y D2302: TRANSFORMS).
El estudio en fase II (D2201) es de búsqueda de dosis, de 6 meses de duración donde se
evalúan dos dosis: 5mg y 1,25mg. Además, existen otros estudios para evaluar el efecto a
largo plazo en eficacia, seguridad y tolerancia frente a placebo: D2201E1, D2309, D1201 Y
D2306.
Los dos estudios principales (D2301 y D2302) en fase III, uno frente a placebo y el segundo
frente a un comparador activo (interferón beta 1a im), estudian la eficacia de las dosis de
fingolimod 0,5 mg y 1,25 mg en pacientes con EMRR.
Se dispone así mismo del informe de revisión de la FDA para su autorización y el informe
EPAR de la EMEA en el que se detalla el desarrollo clínico del fármaco.
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Los resultados detallados de los dos estudios principales se presentan en el siguiente
apartado.
4.2 Resultados de los ensayos clínicos
Los resúmenes de los ensayos clínicos se pueden ver en las tablas 3-5.
Tabla 3.
Kappos L, Radue EW et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387401
Estudio FREEDOMS (D2301)4
-Nº de pacientes: 1.272 pacientes
-Diseño: fase III, multicéntrico, randomizado (1:1:1), doble ciego, controlado frente a placebo
-Tratamiento grupo activo: fingolimod 1,25 mg/día o fingolimod 0,5 mg/día
-Tratamiento grupo control: placebo
-Criterios de inclusión: pacientes 18 y 55 años; diagnóstico de EMRR; con al menos 1 recaída documentada en el año previo o al menos 2
recaídas documentadas en los 2 años previos; EDSS entre 0 y 5,5 (grado de discapacidad, Expanded Disability Status Scale). El tratamiento
con interferón o acetato de glatiramero debía haberse suspendido al menos tres meses antes y con natalizumab seis meses antes.
-Criterios de exclusión: EM diferente de EMRR, recaída o tratamiento con corticoides en los 30 días previos a la randomización; infección
activa, edema macular, diabetes mellitus, inmunosupresión, alteración cardiaca o pulmonar; recuento de linfocitos < 800células/mm3;
-Pérdidas: 96 de 429 (22,4%) en el brazo de fingolimod 1,25 mg, 56 de 425 (13,2%) en el de fingolimod 0,5 mg y 86 de 418 (20,6%) en el de
placebo.
-Tipo de análisis: por intención de tratar
-Duración: 24 meses
Resultados
Variable
Resultado principal
-Tasa de recaídas/año
(a 2 años)
Resultados secundarios
de interés
-Pacientes
sin
progresión
de
la
discapacidad
(confirmada
tras
3
meses)
-Pacientes sin recaídas
a los 24 meses
Fingolimod
1,25 mg
N (429)
Fingolimod
0,5 mg
N (425)
Placebo
N (418)
0,16
(0,13-0,19)
0,18
(0,15-0,22)
0,40
(0,34-0,47)
Diferencia de medias (IC95%)
Fingolimod
Fingolimod 0,5
1,25 mg
mg
0,24
(0,234 a 0,246)
0,22
(0,214 a 0,226)
RAR (IC95%)
358 (83,4%)
350 (82,3%)
314 (75,9%)
322 (75%)
297 (70%)
192 (46%)
Valor de p frente a placebo
Fingolimod
Fingolimod
1,25 mg
0,5 mg
p <0,001
p <0,001
NNT (IC95%)
7,5%
(2,9% - 13,8%)
6,4%
(1,7% - 12,7%)
NNT: 14
(8 a 35)
NNT: 16
(8 a 59)
29,1%
(22,8- 35,4%)
23,9%
(17,5 - 30,4%)
NNT: 4
(3 a 5)
NNT: 5
(4 a 6)
El análisis de subgrupos de los datos del estudio Freedom a 2 años, mostró que fingolimod, a
ambas dosis, reduce la tasa de recidiva frente a placebo. Esta recaída es estadísticamente
significativa tanto en los pacientes que habían recibido tratamiento modificador previamente
(aproximadamente un 60% de la población) como en los que no. Hay que señalar que también
es estadísticamente significativo el porcentaje de pacientes que progresan en el grupo placebo
frente al grupo tratado.
Tabla 4.
Cohen JA, Barkhof F et al. Oral fingolimod or intramuscular interferón for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15
Estudio TRANSFORMS (D2302)5
-Nº de pacientes: 1.292 pacientes
-Diseño: fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado frente a interferón β-1 A, doble enmascaramiento
-Tratamiento grupo activo: fingolimod 1,25 mg/día o fingolimod 0,5 mg/día
-Tratamiento grupo control: interferón β-1A 30 µg/semana vía intramuscular
-Criterios de inclusión: edad entre 18 y 55 años; diagnóstico de EMRR; con al menos 1 recaída documentada en el año previo o al menos 2
recaídas documentadas en los 2 años previos; EDSS entre 0 y 5,5 (grado de discapacidad, Expanded Disability Status Scale).
-Criterios de exclusión: recaída o tratamiento con corticoides en los 30 días previos a la randomización; infección activa, edema macular,
diabetes mellitus, inmunosupresión, alteración cardiaca o pulmonar; depresión o epilepsia en los 3 meses previos a la randomización; recuento
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de linfocitos < 800células/mm3;
El tratamiento reciente con interferón β o acetato de glatirámero de forma previa a la randomización no fue un criterio de exclusión.
-Pérdidas: 62 de 420 (14,7%) en el brazo de fingolimod 1,25 mg, 44 de 429 (10,25%) en el de fingolimod 0,5 mg y 51 de 431 (11,8%) en el de
placebo. 1096 pacientes completaron el estudio
-Tipo de análisis: por intención de tratar (12 pacientes randomizados no fueron finalmente tratados, el análisis por intención de tratar se basa
en 1280 pacientes).
-Duración: 12 meses
Resultados
Variable evaluada en el Fingolimod
Fingolimod Interferón β1a
Diferencia de medias
Valor de p
estudio
1,25 mg
0,5 mg
30µg/semana
Fingolimod
Fingolimod
Fingolimod
Fingolimod
N (420)
N (429)
IM
1,25mg
0,5mg
1,25mg
0,5mg
N (431)
Resultado principal
-Tasa de recaídas/año
0,20
0,16
0,33
0,13
0,17
p <0,001
p <0,001
(0,16-0,26)
(0,12-0,21)
(0,26-0,42)
(0,12-0,14)
(0,16-0,18)
- tasa de recaída en
0,17
0,15
0,31
0,14
0,16
pacientes sin terapia
(0,11-0,25)
(0,10-0,23)
(0,22-0,41)
p <0,001
modificadora previa
0,27
- tasa de recaída en
0,33
0,26
0,53
0,20
pacientes con terapia
(0,26-0,42)
(0,19-0,34)
(0,43-0,65)
modificadora previa
RAR
RAR (IC95%)
Resultados secundarios
NNT (IC95%)
de interés
354 (82,5%)
302 (70,1%)
10,4%
-Pacientes sin recaída 338 (80,5%)
12,4%
NNT: 10
NNT: 9
(4,7% a 16,2%) (6,8% a 18,1%)
en 12 meses
(7 a 22)
(6 a 15)
-Nuevas lesiones
2,1
hiperdensas o aumento
1,4
1,5
--NS
NS
de tamaño de las
existentes
392 (93,3%)
404 (94,1%)
397 (92,1%)
1,2%
-Pacientes sin
2,1%
NS
NS
progresión confirmada de
( -2,3% a 4,7%) (-1,3% a 5,4%)
la discapacidad a los 3
meses
Los datos del estudio TRANSFORMS a 1 año, mostraron una proporción de pacientes libres de
recaída a los 12 meses mayor en el grupo de fingolimod (80,5 % para la dosis de 1,25mg y
82,5% para la dosis de 0,5mg) comparado con 70,1 % para el grupo tratado con interferón beta
1a IM, siendo la diferencia estadísticamente significativa p<0,001. No se observaron diferencias
estadísticamente significativas entre los dos grupos tratados con diferentes dosis de fingolimod.
En cambio, en el porcentaje de pacientes sin progresión en la escala EDSS, confirmada a los 3
meses, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de fingolimod y
el IFN beta-1a.
En el análisis de subgrupos post-hoc, en el subgrupo de pacientes tratados previamente y con
actividad clínica grave, así como el subgrupo de no- respondedores y el subgrupo de actividad
en la RM, la tasa anualizada de recidivas también fue significativamente menor a favor del
fingolimod y tampoco se encontraron diferencias en la progresión de la discapacidad.
La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos fue
ligeramente superior en el grupo de fingolimod 1,25 mg que en los otros dos grupos.
A continuación, se resume el estudio en fase II (D2201) de búsqueda de dosis, de 6 meses de
duración y donde se evalúan dos dosis: 5mg y 1,25mg. Finalmente se descartó la dosis de 5mg
por presentar un perfil de seguridad desfavorable, sin aumento de eficacia respecto a la dosis
de 1,25mg. Por ello para los estudios en fase III se seleccionaron las dosis de 1,25mg y 0,5mg.
Tabla 5.
Kappos L, Antel J et al. Oral fingolimod for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;355:1124-40 D22016
8
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DG de Farmacia y Productos Sanitarios
-Nº de pacientes: 281 pacientes
-Diseño: fase II, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado frente a placebo
- Duración del seguimiento 6 meses
-Tratamiento grupo activo: fingolimod 1,25 mg/día o fingolimod 5 mg/día
-Tratamiento grupo control: placebo
-Criterios de inclusión: edad entre 18 y 60 años; diagnóstico de esclerosis múltiple; con al menos 1 recaída documentada en el año previo o al
menos 2 recaídas documentadas en los 2 años previos; EDSS entre 0 y 6; al menos una lesión con captación de gadolinio detectada por
resonancia magnética; sin recaída en los 30 días previos al screening.
-Criterios de exclusión: uso de corticoides en los 30 días previos, terapia inmunomoduladora en los 3 meses previos, azatioprina o metotrexato
en los 6 meses previos, ciclofosfamida en los 12 meses previos, mitoxantrona o cladribina en los 12 meses previos; patología cardiaca que
pueda aumentar el riesgo de fallo cardiaco; recuento de células blancas < 3500/mm3, recuento de linfocitos < 800/mm3.
-Pérdidas: 6 de 94 (6,4%) en el brazo de fingolimod 1,25 mg, 13 de 94 (14,3%) en el de fingolimod 5 mg y 7 de 93 (7,5%) en el de placebo.
-Tipo de análisis: por protocolo (resultados en resonancia magnética) y por intención de tratar (resultados clínicos)
Resultados
Variable evaluada en Fingolimod
Fingolimod
Placebo
RAR (IC95%)
Valor de p
el estudio
1,25 mg
5 mg
N (92)
Fingolimod
Fingolimod 5mg
Fingolimod
Fingolimod
N (93)
N (92)
1,25mg
1,25mg
5mg
Resultado principal
-Número de lesiones
8,4
5,7
14,8
--p < 0,001
p = 0,006
hiperdensas en T1
Resultados secundarios
de interés
-p < 0,001
p < 0,001
3,0
1,9
6,4
--Número de nuevas
lesiones hiperdensas T2
o aumento de tamaño
de las existentes
86
86
66
20,7%
21,7%
p = 0,003
p = 0,004
-Número de pacientes
(10,1%-21,4%)
(11,2%-32,2%)
libres de recaída
-Tasa de recaídas/año
0,35
0,36
0,77
RR=55%
RR=53%
p = 0,009
p = 0,01
(18% a 75%)
(14% a 74%)
4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
Ensayo FREEDOMS (fingolimod vs placebo).
Validez interna:
Se trata de un ensayo bien diseñado de elevada calidad metodológica. Destaca como
limitación el elevado porcentaje de pérdidas, superior en dos de los grupos al 20%, lo que
limita la fiabilidad de los resultados obtenidos.
Validez externa:
La principal limitación de este estudio es la comparación frente a placebo. El grupo de
pacientes que han experimentado una recaída y que continúan con el tratamiento al que han
fallado se encuentran infratratados y por tanto mayor riesgo de aparición de efectos adversos.
Los fármacos que podrían haberse considerado de elección serían una dosis mayor de
interferón, acetato de glatirámero si no lo hubiese recibido (escalada de tratamiento
recomendada por la Sociedad Española de Neurología) o bien natalizumab.
Ensayo TRANSFORMS (fingolimod vs. interferón β-1a).
Existen varias limitaciones referentes a este estudio:
9
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1. El comparador elegido, interferón β-1a administrado vía intramuscular, no es el más
adecuado por diferentes causas:
-
La eficacia del interferón im es inferior a la del interferón sc. En el ensayo
TRANSFORMS se ha utilizado como comparador interferón β1a intramuscular. A este
respecto, en el estudio EVIDENCE se comparó interferón β1a por vía subcutánea
frente a interferón β1a vía intramuscular con resultados favorables al interferón
subcutáneo. El objetivo principal del estudio EVIDENCE consistió en comparar la
proporción de pacientes que no experimentaron un brote en 24 y 48 semanas. A las 48
semanas, el 62% de los pacientes tratados con Rebiff® no sufrió ningún brote, frente al
52% de los pacientes a los que se administró Avonex®, siendo esta diferencia
estadísticamente significativa (p = 0,009).
A las 48 semanas, los pacientes tratados con interferón sc experimentaron una
reducción del 30% en la frecuencia de aparición del primer brote respecto a los
pacientes a los que se administró interferón im (p<0,003).
El estudio INCOMIN comparó interferón β1b vía subcutánea frente a interferón β1a vía
intramuscular, siendo favorable al primero en cuanto a tasa de recaídas.
Si bien, ambos estudios son randomizados pero ninguno doble ciego.
-
Existe un subgrupo de pacientes que habiendo experimentado una recaída, continúan
con el tratamiento al que han fallado.
2.
No existe un análisis predeterminado de subgrupos, aunque las poblaciones incluidas
en el ensayo son muy diferentes entre sí (por ejemplo pacientes refractarios vs.
pacientes con evolución muy rápida de la enfermedad). Esto dificulta posicionar
terapéuticamente al fármaco frente al resto de alternativas actualmente disponibles.
Relevancia clínica de los resultados:
Aunque fingolimod produce una reducción de la tasa de recaídas al año frente a interferón β1a,
no se ha podido demostrar que esto mejore la progresión de la enfermedad ni que mejore la
calidad de vida de los pacientes.
Los autores del estudio argumentan que la escasa duración del seguimiento (2 años en el
estudio de extensión del TRANSFORMS) ha impedido obtener diferencias entre los
tratamientos.
Los análisis de validez y de aplicabilidad de los ensayos clínicos se muestran en las tablas 6-9.
Kappos L, Radue EW et al. A placebo-controlled trial
of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-40.
(Estudio FREEDOMS).
Referencia del ensayo evaluado:
1) Análisis de validez interna del ensayo
Tabla 6.
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
(A. JADAD)
PUNTUACIÓN
10
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1
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
1
1
1
1
5
2) Análisis de Aplicabilidad
Tabla 7.
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
¿Considera adecuado el
comparador? ¿Es el tratamiento control
adecuado en nuestro medio?
¿Son importantes clínicamente los
resultados?
SI/NO
NO
JUSTIFICAR
Se compara frente a placebo en lugar del tratamiento
adecuado estándar.
SI
Disminuye la tasa de recaídas/año.
¿Considera adecuada la variable de
medida utilizada?
SI
Es una variable de elección en todas las guías de
práctica clínica.
¿Considera adecuados los criterios
de inclusión y/o exclusión de los
pacientes?
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
SI
Bien definidos y elegidos adecuadamente.
NO
Se debería conocer la eficacia comparada con el
tratamiento habitual.
SI
El grupo de pacientes que han experimentado una
recaída y que continúan con el mismo tratamiento
tienen mayor riesgo de aparición de efectos adversos.
Otros sesgos o limitaciones
encontradas en el estudio
Referencia del ensayo evaluado: Cohen JA, Barkhof F et al. Oral fingolimod or intramuscular
interferón for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15 (Estudio
TRANSFORMS)
1) Análisis de validez interna del ensayo
Tabla 8.
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
(A. JADAD)
PUNTUACIÓN
1
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
1
1
1
1
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TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
5
2) Análisis de Aplicabilidad
Tabla 9.
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
¿Considera adecuado el
comparador? ¿Es el tratamiento control
adecuado en nuestro medio?
SI/NO
NO
JUSTIFICAR
El comparador elegido, interferón β-1a administrado
vía intramuscular, no es el más adecuado porque la
eficacia del interferón im es inferior a la del interferón
sc.
¿Son importantes clínicamente los
resultados?
SI
Disminuye la tasa de recaídas/año.
¿Considera adecuada la variable de
medida utilizada?
SI
Es una variable de elección en todas las guías de
práctica clínica.
¿Considera adecuados los criterios
de inclusión y/o exclusión de los
pacientes?
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
SI
Bien definidos y elegidos acertadamente.
SI
Otros sesgos o limitaciones
encontradas en el estudio
SI
Fingolimod produce una reducción de la tasa de
recaídas al año frente a interferón β1a, aunque no se
ha podido demostrar que esto mejore la progresión de
la enfermedad ni que mejore la calidad de vida de
estos.
Escasa duración del seguimiento (2 años).
4.4 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
No se han localizado revisiones sistemáticas.
4.5 Evaluación de fuentes de información
National Institute for Health and clinical excellence. Fingolimod for the treatment of
relapsing-remitting multiple sclerosis. Comentarios realizados por Multiple Sclerosis
Society:
-
El 1 de diciembre de 2011 se publicó la segunda revisión del informe en el que el NICE
se ha posicionado desfavorablemente frente a este fármaco, concluyendo que el
fármaco no es coste-efectivo frente a las alternativas disponibles. Este organismo
propone negociar un nuevo coste para el tratamiento, aunque no asegura su inclusión
a pesar de disminuir su coste.
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos
Los efectos adversos más frecuentes descritos en los estudios realizados pre-comercialización
fueron dolor de cabeza (25%), infección por el virus influenza (13%), dolor de espalda (12%),
12
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elevación de las enzimas hepáticas (14%), tos (10%), disminución del ritmo cardiaco después
de la primera dosis (4%), linfocitopenia (4%), riesgo de edema macular, posible riesgo
aumentado para infecciones por el virus del herpes, disminución de la función pulmonar,
aumento leve de la presión arterial. El único efecto adverso que ocasionó abandono del
tratamiento con fingolimod 0,5mg fue la elevación de las transaminasas.
A continuación se describen los efectos adversos más graves descritos para el fármaco:
-Alteraciones cardiacas
El inicio del tratamiento produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y también puede
estar asociado con retraso de la conducción aurículoventricular. En los ensayos clínicos, la
disminución máxima en el ritmo cardiaco apareció a las 4-5 horas del inicio del tratamiento, con
una disminución media de 8 latidos por minuto con la dosis de 0,5 mg. El ritmo cardiaco volvió
a los valores basales tras aproximadamente 1 mes de tratamiento. En algunos pacientes puede
aparecer bloqueo aurículoventricular. En los ensayos, el 4,7% de los pacientes que recibieron
fingolimod 0,5 mg, el 2,8% de los que recibieron interferón β1a intramuscular y el 1,5% de los
que recibieron placebo sufrieron bloque aurículoventricular de primer grado. En menos del
0,5% de los pacientes en tratamiento con fingolimod 0,5 mg se detectó bloqueo de segundo
grado.
-Infecciones
Un efecto farmacodinámico de fingolimod es la reducción dosis dependiente del recuento de
linfocitos periféricos a un 20-30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible
de linfocitos en los tejidos linfáticos. En los ensayos clínicos se han producido infecciones
graves, debidas, principalmente, a herpes simple. Se produjeron dos muertes de infección por
herpes (un caso de encefalitis por herpes simple y otro de infección primaria diseminada por
varicela zoster), ambos con la dosis de fingolimod de 1,25 mg.
-Neoplasias
Las neoplasias se localizaron a nivel cutáneo; en el estudio FREEDOMS la incidencia fue
mayor en el grupo que recibió placebo, pero en el TRANSFORMS hubo 12 pacientes con
neoplasia, detectándose un solo caso en el grupo de Interferón β1a intramuscular y el resto en
el fingolimod. La incidencia de linfomas fue de 3 por cada 10.000 pacientes/año en los
pacientes tratados con fingolimod, no habiendo aparecido ningún caso en el grupo control
(placebo o interferón β1a intramuscular).
Son necesarios más datos de seguridad largo plazo para descartar que exista una relación
causal entre estos casos y la administración de fingolimod.
-Edema macular
Los casos con edema macular se resolvieron mediante la discontinuación del tratamiento en un
plazo de tiempo variable entre 1 y 8 meses. La incidencia fue del 1,1% y del 0,4% para la dosis
de 1,25 mg y 0,5 mg de fingolimod respectivamente. En estudios clínicos de trasplante renal
donde se incluyeron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con fingolimod 2,5 mg y 5
mg incrementó 2 veces la incidencia de edema macular.
5.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos
Notas AGEMED
13
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En enero de 2012, la AGEMED publicó que el Comité de Medicamentos de Uso Humano
(CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constituido por
representantes de todas las agencias nacionales europeas, había iniciado la revisión del
balance beneficio- riesgo de fingolimod.
Esta revisión se inició tras conocer el caso de una paciente de 59 años que falleció en Estados
Unidos durante las 24 horas posteriores a la administración de la primera dosis de fingolimod.
La paciente se encontraba en tratamiento concomitante con metoprolol y amlodipino. Además,
se han comunicado otros 15 casos en los que también se ha producido la muerte de pacientes.
Para valorar adecuadamente este asunto, el CHMP ha revisado toda la información disponible
procedente de ensayos clínicos y notificación espontánea, incluyendo los 15 casos de
pacientes que fallecieron (de forma súbita o inexplicada) mientras se encontraban en
tratamiento con fingolimod.
La mayor parte de los fallecimientos y de los eventos cardiovasculares notificados han tenido
lugar en pacientes que se encontraban en tratamiento concomitante con otros medicamentos o
que ya presentaban una historia previa de patología cardiovascular. Asimismo se ha puesto de
manifiesto que la disminución de la frecuencia cardiaca que produce fingolimod tiene su efecto
máximo, en la mayor parte de los pacientes, durante las primeras 6 horas posteriores a la
administración de la primera dosis y que este efecto puede ser revertido tras la administración
de atropina o isoprenalina.
La evaluación concluye que el balance beneficio-riesgo de fingolimod continúa siendo favorable
para la indicación actualmente establecida, si bien recomienda que para prevenir el posible
riesgo cardiovascular deben tenerse en cuenta nuevas advertencias y llevar a cabo una
estrecha monitorización de los pacientes.
La AEMPS informa a los profesionales sanitarios de lo siguiente:
•
•
•
No se recomienda la administración de fingolimod:
o En pacientes que se encuentren en tratamiento con antiarrítmicos de
clase Ia ó III.
o En pacientes con antecedentes de patología cardiovascular o
cerebrovascular en los que la aparición de bradicardia pueda empeorar
su situación clínica (ej. bloqueos AV de 2º grado tipo Mobitz II,
síndrome del seno enfermo, isquemia cardiaca, historia de bradicardia
sintomática o síncopes recurrentes). Si se considerase necesario
iniciar tratamiento con fingolimod se deberá consultar con un
cardiólogo.
o En pacientes que sigan tratamiento con ciertos medicamentos con
capacidad para provocar descensos de la frecuencia cardiaca (ej. beta
bloqueantes, verapamilo, diltiazem, ivabradina, digoxina, agentes
anticolinesterásicos, pilocarpina). Si se considerase necesario iniciar
tratamiento con fingolimod se deberá consultar con un cardiólogo.
A todos los pacientes a los que se les vaya administrar fingolimod por primera vez
se les deberá:
o Realizar un electrocardiograma antes de administrar la primera dosis y
a las 6 horas de administrada ésta.
o Medir la tensión arterial y la frecuencia cardiaca cada hora durante las
6 primeras horas, siendo recomendable una monitorización
electrocardiográfica continua durante este periodo.
Se recomienda prolongar el tiempo de monitorización más allá de las 6 horas
posteriores a la administración de la primera dosis de fingolimod si:
14
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o Al final del periodo de las 6 horas el paciente presenta la frecuencia
cardiaca más baja de las observadas desde que se le administró la
dosis del medicamento. En este caso la monitorización deberá
prolongarse hasta que la frecuencia se normalice y en cualquier caso
al menos, durante un periodo de 2 horas.
o Si durante las 6 horas posteriores a la administración de la primera
dosis de fingolimod se presenta alguna de las siguientes condiciones
clínicas, se recomienda prolongar la monitorización al menos durante
toda la noche:
Frecuencia cardiaca ≤ 45 lpm
Intervalo QTc ≥ 500 msec
En enero de 2013 la AGEMED publica una nota informativa donde se amplían las
recomendaciones de monitorización. Y así, recomienda repetir el mismo esquema de
monitorización establecido para los pacientes a los que se les administra la primera dosis de
fingolimod cuando:
o Aparezca bradiarritmia que precise tratamiento farmacológica tras la
administración de la primera dosis de fingolimod. Se recuerda que
estos pacientes deberán ser monitorizados en un centro médico al
menos durante toda la noche.
o Se interrumpa la administración del medicamento durante al menos
un día durante las dos primeras semanas de tratamiento.
o Se interrumpa la administración del medicamento durante más de 7
días durante las semanas 3º y 4º de tratamiento.
o Se interrumpa la administración del medicamento durante más de 2
semanas después de transcurrido el primer mes de tratamiento.
Si el tratamiento se interrumpe durante periodos de tiempo inferiores a los anteriormente
mencionados, la administración de la siguiente dosis fingolimod podrá realizarse según el
calendario inicialmente establecido.
Ensayos clínicos
Se incluyen los datos valorados de seguridad del ensayo TRANSFORMS comparativo entre
fingolimod e interferón β 1a.
Tabla 10.
Referencia:
Cohen JA, Barkhof F et al. Oral fingolimod or intramuscular interferón for relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med 2010;362:402-15 (TRANSFORMS)
-Nº de pacientes: 1.292 pacientes
-Diseño: fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado frente a interferón β-1 A., doble enmascaramiento
-Tratamiento grupo activo: fingolimod 1,25 mg/día o fingolimod 0,5 mg/día
-Tratamiento grupo control: interferón β-1A 30 µg/semana vía intramuscular
Resultados de seguridad
Variable
de
seguridad Fingolimod Fingolimod Interferón
RAR (IC 95%)
p
NNH o
evaluada en el estudio
1.25 mg
0,5 mg
beta 1 A
(para fingolimod
NND
(n=420)
(N=429)*
( N= 431)
0,5mg)
(IC 95%)
- cualquier efecto adverso
- cualquier efecto adverso que
lleva a la discontinuación del
tratamiento
90,5%
86%
91.6%
-5,6
NS
10%
5,6%
3,7%
1,9
NS
-
15
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- efectos adversos severos
- muerte
- bradicardia o bradicardia
sinusal
- bloqueo atrioventricular de
primer grado
- infección por herpes virus
- carcinoma baso celular
- Melanoma
- cáncer de mama
- disnea
Efectos adversos reportados
mas frecuentemente
- nasofaringitis
- infección del tracto
respiratório superior
- influenza
- infección urinària
- infección por herpesvirus
- cefalea
10,7%
0,5%
7%
0%
5,8%
0%
1,2
-
2,4%
0,5%
0%
0,5%
0,5%
0,7%
0,5%
0%
0,5%
0,5%
0,2%
0,2%
0,7%
0,7%
0,5%
0%
0%
0,2%
0,2%
0%
0%
0%
0,7
0,5
22,1%
20,.5%
20,4%
0,1
8,6%
6,7%
7,2%
6,8%
6,3%
7,4%
0,9
0,6
5,7%
5,5%
22,9%
6,1%
2,1%
23,1%
5,1%
2,8%
20,4%
1
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
Los efectos adversos notificados fueron similares en los tres grupos de pacientes, oscilando
entre el 86-92%, y entre 3,7-10% para aquellos que requirieron interrumpir el tratamiento.
5.3 Fuentes sobre seguridad
En las fuentes secundarias descritas anteriormente se hace especial hincapié en la necesidad
de verificar la seguridad a largo plazo de fingolimod, así como realizar una monitorización de
los pacientes, especialmente en la primera administración, para detectar las complicaciones
cardiacas y otros eventos adversos graves que puedan aparecer.
Guías clínicas: No se han encontrado referencias del fármaco relativas a seguridad en guías de
práctica clínica (NICE) ni evaluaciones del fármaco por otros organismos independientes.
5.4 Precauciones de empleo en casos especiales
- Embarazo: Estudios en animales han demostrado que existe riesgo teratogénico a dosis altas;
no existen estudios controlados en mujeres embarazadas, por lo que se recomienda evitar su
uso durante el embarazo. Antes de iniciar el tratamiento en mujeres que puedan estar
embarazadas, es necesario disponer de un resultado negativo del test de embarazo. Durante el
tratamiento en mujeres en edad fértil, se recomienda una anticoncepción activa durante el
tratamiento con fingolimod y hasta 2 meses después de haberlo finalizado. Si una mujer se
queda embarazada durante el tratamiento, se recomienda la discontinuación del mismo.
-Lactancia: Se desconoce si el bromuro de fingolimod se excreta en la leche humana. Los
estudios en animales han mostrado que el fingolimod se elimina en la leche.
- Insuficiencia renal: no se requieren ajustes de dosis. No obstante no hay estudios específicos
en este tipo de población
- Insuficiencia hepática: no requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve o moderada.
Se debe evitar en pacientes con insuficiencia hepática grave. En los ensayos clínicos, un 8%
de pacientes experimentaron elevación de niveles de transaminasas 3 veces por encima de los
valores normales, a dosis de 0,5mg, frente a un 2% placebo. Un 2% tuvo una elevación de 5
16
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veces los valores normales vs 1% del placebo. En todos los casos los valores de
transaminasas volvieron a los niveles normales al suspender el tratamiento.
- Población pediátrica: no se han realizado estudios en pacientes menores de 18 años. La
Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con fingolimod en uno o más grupos de la población
pediátrica en esclerosis múltiple
- Pacientes con edad avanzada: no existen datos específicos en pacientes de edad superior a
65 años, por lo que se recomienda utilizar fingolimod con precaución en este grupo de edad.
Contraindicaciones:
Su uso está contraindicado en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia conocida,
elevado riesgo de infecciones oportunistas, con infecciones activas graves y/o crónicas,
procesos cancerígenos activos (excepto carcinoma cutáneo de células basales) o
alteración hepática grave (Child-Pugh clase C). También está contraindicado en pacientes
hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
con
con
con
con
No se recomienda la administración de fingolimod:
- En pacientes que se encuentren en tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia o III.
- En pacientes con antecedentes de patología cardiovascular o cerebrovascular en los
que la aparición de bradicardia pueda empeorar su situación clínica (ej. bloqueos AV
de 2º grado tipo Mobitz II, síndrome del seno enfermo, isquemia cardiaca, historia de
bradicardia sintomática o síncopes recurrentes). Si se considerase necesario iniciar
tratamiento con fingolimod se deberá consultar con un cardiólogo.
- En pacientes que sigan tratamiento con ciertos medicamentos con capacidad para
provocar descensos de la frecuencia cardiaca (ej. beta bloqueantes, verapamilo,
diltiazem, ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos, pilocarpina). Si se
considerase necesario iniciar tratamiento con fingolimod se deberá consultar con un
cardiólogo.
Interacciones:
El fingolimod no afecta a la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las isoenzimas
del citocromo P450 pero sí presenta interacciones con los siguientes medicamentos:
- Los tratamientos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores no deben
coadministrarse debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune.
- Vacunas: evitar el uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con fingolimod y hasta 2
meses después de haberlo finalizado.
- Antiarrítmicos de clase Ia y III: precaución debido al riesgo de alterar el ritmo cardiaco.
Monitorizar a estos pacientes durante el inicio de tratamiento con fingolimod.
- Betabloqueantes: El uso concomitante con atenolol produjo una reducción adicional del 15%
del ritmo cardiaco. Al inicio del tratamiento, en pacientes que reciban fármacos que reduzcan el
ritmo cardiaco (por ej., verapamil, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina), debe
tenerse especial precaución, considerando la relación beneficio-riesgo.
- La administración concomitante con ketoconazol sistémico causó un incremento de un 70%
en la exposición a fingolimod.
Monitorización y seguimiento:
1. A todos los pacientes a los que se les vaya administrar fingolimod por primera vez se les
deberá:
17
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-
Realizar un electrocardiograma antes de administrar la primera dosis y a las 6 horas de
administrada ésta.
- Medir la tensión arterial y la frecuencia cardiaca cada hora durante las 6 primeras
horas, siendo recomendable una monitorización electrocardiográfica continua durante
este periodo.
Se recomienda prolongar el tiempo de monitorización más allá de las 6 horas posteriores a la
administración de la primera dosis de fingolimod si:
- Al final del periodo de las 6 horas el paciente presenta la frecuencia cardiaca más baja
de las observadas desde que se le administró la dosis del medicamento. En este caso
la monitorización deberá prolongarse hasta que la frecuencia se normalice y en
cualquier caso al menos, durante un periodo de 2 horas.
- Si durante las 6 horas posteriores a la administración de la primera dosis de fingolimod
se presenta alguna de las siguientes condiciones clínicas, se recomienda prolongar la
monitorización al menos durante toda la noche:
Frecuencia cardiaca ≤ 45 lpm
Intervalo QTc ≥ 500 msec
Si se interrumpe el tratamiento durante más de 2 semanas, con la reanudación posterior
deberán aplicarse las mismas precauciones que con el inicio del tratamiento.
2. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo antes del inicio (si no se dispone de uno
realizado en los 6 meses previos) ante el riesgo aumentado de padecer infecciones.
Durante el tratamiento también se recomienda realizar evaluaciones de forma periódica, y
cuando exista signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos <0,2x109/L
debe interrumpirse el tratamiento hasta su resolución, ya que en los ensayos clínicos se
interrumpió el tratamiento con fingolimod en los pacientes con un recuento absoluto de
linfocitos <0,2x109/L. El inicio del tratamiento con el fármaco debe posponerse en pacientes
con infección activa grave
3. Se debe evitar el uso de vacunas con virus vivos durante y 2 meses después del tratamiento
con fingolimod.
4. Se recomienda realizar una revisión oftalmológica previa al tratamiento y a los 3-4 meses
del inicio del tratamiento por el riesgo de edema macular. Especial atención a los pacientes
diabéticos o con uveítis.
5. Se deben determinar los niveles de enzimas hepáticas y de bilirrubina antes de iniciar el
tratamiento (si no se dispone de estos datos en los 6 meses previos).
El laboratorio comercializador ha elaborado un formulario (tabla 11) para la monitorización del
paciente antes, al inicio, durante y después del tratamiento con fingolimod (programa de
gestión de riesgos).
18
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Tabla 11. Formulario para la monitorización del paciente en tratamiento con Fingolimod
19
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5.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de
un nuevo fármaco
La dosis recomendada de fingolimod es de 0,5 mg/día administrada por vía oral. Consideramos
que esta posología minimiza los errores de medicación al ser una toma única diaria, sin
embargo podría dar lugar a errores por falta de adherencia del paciente.
6. ÁREA ECONÓMICA
6.1. Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales
Tabla 12. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
MEDICAMENTO
Precio unitario
(PVL+IVA-7.5% RD)
Posología
GILENYA®
0,5 mg
28 cápsulas
FINGOLIMOD
BETAFERON®/
EXTAVIA® 8MUI
15 jeringas
INTERFERON β1B
REBIF® 44
4 cartuchos
INTERFERON
β1B
REBIF® 22
4 cartuchos
INTERFERON
β1B
1.539,2 €
832,13 €
1.122,85 €
748,58 €
0,5 mg / día
8 MUI / 48 horas
44 mcg / 3
veces semana
43,35 €
15.824,05 €
22 mcg / 3
veces semana
26,73 €
10.549,54 €
AVONEX®
30mcg
4 jeringas
INTERFERON
β1A
804 €
COPAXONE®
28 jeringas
ACETATO DE
GLATIRAMERO
TYSABRI®
300mg 1 vial
NATALIZUMAB
751,56 €
1574,64
30 mcg / semana
20 mg / día
300 mg/mes
26,84 €
9.796,6 €
58,48
18.895,68€
--
--
--
--
-10.267,97€
-1.168,89€
Coste día
54,97€
27,73 €
28,71 €
Coste
20.064,57€*
10.125,45 €
10.479,15 €
tratamiento/año
Costes asociados
-----a**
Coste global
-----tratamiento/año***
Coste incremental
-9.939,12 €
-4.240,52 €
-9.515,03 €
-9.585,42€
(diferencial) frente a
fingolimod
*** Suma del coste del tratamiento completo+costes asociados
Sólo se han considerado los costes directos de los medicamentos. No se han tenido en cuenta costes asociados.
Se ha encontrado un estudio de O’Day et al donde se desarrolló un modelo analítico de
decisión para estimar el coste incremental por recaída evitada de natalizumab y fingolimod
desde la perspectiva del pagador. Se consideró el coste de 2 años de tratamiento de pacientes
con EM incluyendo costes de adquisición, costes de administración y monitorización y costes
de recaídas. La efectividad fue medida en términos de recaídas evitada (se obtuvieron los
datos del estudio AFFIRM y del FREEDOMS). Se realizó un análisis probabilístico de
sensibilidad para valorar la incertidumbre.
El coste medio estimado de tratamiento fue de 86.461$ con natalizumab y de 98.748$ con
fingolimod. Los pacientes tratados con natalizumab tuvieron una media a los dos años de 0,74
recaídas evitadas vs 0,59 para fingolimod. Natalizumab fue el tratamiento dominante en el
análisis coste-efectividad incremental, fue menos costoso y más efectivo en la reducción de
recaídas. El análisis de sensibilidad mostró que los resultados del análisis fueron robustos. La
ausencia de comparaciones directas es una de las limitaciones de este análisis, así como
considerar la reducción en la tasa de recaídas antes que la progresión de la discapacidad
sostenida, el considerar 100% de adherencia a los tratamientos y no considerar el coste de los
acontecimientos adversos.
20
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6.2- Coste Eficacia Incremental (CEI).
Tabla13. Coste Eficacia Incremental (CEI)
Variables binarias
Referencia
TRANFORMS
Fingolimod 0,5 mg
Tipo de
resultado
Variable
evaluada
Medicamento
con que se
compara
NNT
Coste
incremental
anual (A-B)*
Principal
Tasa anual
de recaídas
Interferon β1A
5,9 (4,8-7,1)
9.585,42€
CEI (IC95%)
56.553,97€
(46.010,0068.056,47)
*A:Fingolimod B:Interferon beta 1-A IM
Interpretación:
Se deberían tratar 6 pacientes con fingolimod 0.5mg para evitar una recaída adicional respecto
al tratamiento con interferon β 1a lo que supondría un CEI de 56.553,97€.
6.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales
Se desconoce el número de pacientes que pueden ser candidatos a recibir tratamiento con
este fármaco.
6.4. Estimación del impacto económico global a nivel autonómico.
No se dispone de datos.
7.- ÁREA DE CONCLUSIONES
Ver tabla 14. Tabla de síntesis de la evidencia.
7.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta
-Fingolimod se ha autorizado como terapia de segunda línea en pacientes con esclerosis
múltiple remitente recurrente en los que la enfermedad es grave y de rápida evolución, o bien
no han respondido al tratamiento con interferon β.
-Ha demostrado superioridad en la reducción del número de recaídas en la esclerosis multiple
remitente-recurrente, tanto frente a placebo como frente a interferon β 1a vía intramuscular,
aunque no ha demostrado esta superioridad en la reducción de la progresión de la
discapacidad.
-Se desconoce su eficacia frente a otras terapias utilizadas en el tratamiento de la esclerosis
múltiple de mayor eficacia que interferón β1A vía intramuscular (acetato de glatirámero) y frente
a natalizumab, fármaco aprobado con la misma indicación.
-Fingolimod es un medicamento de reciente comercialización con un mecanismo de acción
nuevo. Por tanto, la información sobre su seguridad es limitada.
21
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-En enero de 2011 el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) inició una revisión del
balance beneficio-riesgo de fingolimod tras conocerse el caso del fallecimiento de un paciente
en los Estados Unidos tras la administración de la primera dosis.
En abril de 2012 este comité publica una nota informativa concluyendo que el balance
beneficio-riesgo continúa siendo favorable para la indicación establecida, si bien recomienda
que para prevenir el posible riesgo cardiovascular deben tenerse en cuenta nuevas
advertencias y llevar a cabo una estrecha monitorización de los pacientes.
-En los ensayos clínicos realizados, los efectos adversos más frecuentes han sido infecciones
del tracto respiratorio, cefalea, fatiga, infección por el virus herpes y elevación de enzimas
hepáticas, apareciendo en más del 10% de los pacientes tratados con fingolimod.
-Los efectos adversos más graves que se han presentado son las alteraciones cardiacas, las
infecciones graves, neoplasias y edema macular entre otros.
-En general podemos decir que es un fármaco con un buen perfil de seguridad, a dos años
pero que se desconoce su seguridad a largo plazo.
-Su principal ventaja en comparación con los fármacos modificadores de la enfermedad
actuales es su vía de administración oral, que puede suponer un importante beneficio para el
paciente en cuanto a una mayor comodidad y posible mejora de la calidad de vida.
-El coste de fingolimod es mayor que con interferón β-1A im, con un coste incremental de
9.585,42 euros/paciente/año.
7.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Fingolimod representa una nueva clase de tratamiento, no sólo porque permite una
administración vía oral sino también por su mecanismo de acción que actúa no sólo en el
sistema inmune, sino también en las células neuronales.
En el ámbito de la Agencia Valenciana de Salud la utilización del Fingolimod ha de ajustarse a
los criterios de utilización que se recogen en la Instrucción 3/2012, sobre el procedimiento para
la tramitación de solicitudes de tratamiento con interferon beta, acetato de glatiramero,
13
natalizumab y fingolimod . Se deberá realizar una monitorización exhaustiva del paciente tanto
al inicio como durante el tratamiento, para la detección y seguimiento de los efectos adversos
y de los resultados terapéuticos obtenidos.
7.3 Indicaciones y servicios aprobados.
EMRR que no responde a las terapias de primera línea, presentan intolerancia o está
contraindicado su uso y como alternativa al uso de natalizumab (pacientes con serología JC
positiva y/o tratamiento previo con inmunosupresores).
La prescripción de fingolimod debe realizarse por Servicios de Neurología especializados que
garanticen un correcto uso del mismo y una monitorización estrecha de los pacientes. Así
mismo, su dispensación se realizará en las Unidades de Atención Farmacéutica a Pacientes
Externos asegurando un correcto seguimiento farmacoterapéutico.
Cada vez que se quiera iniciar un tratamiento con fingolimod el médico deberá solicitarlo
mediante el protocolo de solicitud de inicio de tratamiento de esclerosis múltiple con fingolimod,
22
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el cual se tramitará al Comité Asesor de la Conselleria de Sanidad para el tratamiento de la
esclerosis múltiple y no se podrá iniciar hasta que no sea autorizado por dicho comité.
7.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco.
No procede.
7.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Terapéutico).
No procede.
8.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha
técnica
de
Gilenya®
(Fingolimod)
disponible
en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002202/WC500104530.pdf
Consultado el 12 de Noviembre de 2012.
2. Informe
CDER
de
la
FDA
disponible
en:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022527Orig1s000medr.pdf
3. BOT: Base de datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacéuticos. Disponible en: http://www.portalfarma.com (2012).
4. Kappos L, Radue EW et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401
5. Cohen JA, Barkhof F et al. Oral fingolimod or intramuscular interferón for relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15
6. Kappos L, Antel J et al. Oral fingolimod for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med
2006;355:1124-40
7. Comi G, O`Connor P et al. Phase II study of oral fingolimod (FTY720) in multiple
sclerosis: 3-year results. Mult Scler 2010;16:197-207.
8. Panitch H, Googin DS et al. Randomized, comparative study of interferón beta-1a
treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 2002; 59:1496-506.
9. Barbero P, Bergui M et al. Every-other-day interferón beta-1b versus once-weekly
interferón beta-1a for multiple sclerosis (INCOMIN Trial) II: analysis of MRI responses
to treatment and correlation with Nab. Mult Scler. 2006;12:72-6
10. Fingolimod (Drugdex® Evaluations). Drugdex® System. Micromedex. Disponible en
URL: http://www.thomsonhc.com [accedido 15-09-2012]
11. Nota informativa de seguridad. Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS).Fingolimod (Gilenya®):inicio de la revisión del balance beneficioriesgo.
http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/segurid
ad/2012/NI-MUH_01-2012.htm
12. Nota informativa de seguridad. Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS).Fingolimod (Gilenya®): conclusiones sobre la revisión del balance
beneficio-riesgo.
http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/segurid
ad/2012/NI-MUH_06-2012.htm
13. Instrucción 3/2012. Procedimiento para la Tramitación de solicitudes de tratamiento
con interferon beta, acetato de glatiramero, natalizumab y fingolimob. Dirección
General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleria de Sanidad. Disponible en:
23
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URL: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/pdf/Instrucción_3_2012.pdf
14. Informe de evaluación de fingolimod para el tratamiento de la EMRR del grupo
GÉNESIS de la SEFH y GHEMA de la SAFH. Disponible en
URL:http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHosp_abc.htm.
[accedido 10-09-2012].
15. National Multiple Sclerosis Society. FDA panel recommends approval of oral fingolimod
for relapsing MS—if agency follows advice, it would become first oral disease-modifying
therapy for MS. Disponible en: http://www.nationalmssociety.org/news/newsdetail/index.aspx?nid=3338.
16. O'Day K, Meyer K, Miller RM, Agarwal S, Franklin M. Cost-effectiveness of natalizumab
versus fingolimod for the treatment of relapsing multiple sclerosis. J Med Econ. 2011;
4(5):617-27.
24
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ANEXO APARTADO 1 del informe
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA
EVALUACIÓN
Los autores/revisores de este informe, declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen
registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que
compiten comercialmente con el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda
influir en la valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
25
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TABLA 14.Tabla de síntesis de la evidencia.
Referencia (autor,
publicación)
FREEDOMS
Autores:
Kappos L. et
al. (N Engl J
Med
2010;362:387401)
Financiado
por Novartis
Pharma.
Tipo de estudio y
objetivo
Población estudiada
(criterios de
inclusión/exclusión)
EC multicéntrico, fase III,
aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo, de
grupos paralelos,
multicéntrico, internacional,
en 138 centros de 22
países.
Aleatorización 1:1:1 en
cada grupo para FNG 1,25
mg, FNG 0,5 mg o placebo
durante 24 meses.
Objetivo principal:
Determinar la eficacia
(tasa anualizada de
recidivas) y seguridad de
FNG a las dosis de 1,25
mg y 0,5 mg frente a
placebo en la EMRR.
Objetivo secundario:
Evaluar el efecto del FNG
en la progresión de la
discapacidad
por la EDSS
1.564 pacientes elegibles, se
aleatorizaron 1.272 (ITT)
Criterios de inclusión:
-Edad entre 18-55 años
-Diagnóstico de EMRR según
los criterios McDonald.
-Haber tenido ≥ 1 recidivas
documentadas el año anterior
o ≥ 2 recidivas en los 2 años
anteriores al inicio del estudio.
-Tener una puntuación de 0 a
5,5 en la EDSS
Criterios de exclusión:
-Tener una recidiva o
tratamiento con corticoides los
30 días previos a la
aleatorización.
- Enf cardiovascular (IM,
angina,
ICC, etc); Enf pulmonar;
Infección
activa; Edema macular;
Diabetes
mellitus; Enfermedad
sistémica;
inmunosupresión (linfocitos
< 800/mm3).
Pauta de
tratamiento
Variables de medida
(end-point)
Resultados (tamaño del
efecto/ valores
p/intervalos de
confianza)
FNG 1,25 mg/día
(n=429)
FNG 0,5 mg/día (n=425)
Placebo (n=418).
Seguimiento:
Un total de 1.033 de los
1.272 pacientes (81,2%)
completaron el estudio
de 24 meses.
Evaluaciones clínicas:
inicio, 2 semanas, 1, 2 y
c/3 meses EDSS c/ 3
meses MSFC c/ 6meses
RM inicio y c/6 meses
Pérdidas
FNG 1,25 mg vs FNG
0,5
mg vs PCB 96 (22,4%)
vs 56 (13,2%) vs 86
(20,6%)
Variable principal
Tasa anualizada de
recidivas a
los 2t4 meses (IC95%);
p-valor y NNT vs PCB.
Diferencia entre FNG
0,5mg vs
1,25mg p-valor
Variables secundarias
% pac sin progresión en
EDSS a
24 meses (IC95%);
p-valor y NNT vs PCB
(Kaplan
Meier)
Diferencia entre FNG
0,5mg vs
1,25mg p-valor
HR de progresión en
EDSS
FNG vs PCB (IC95%)
Cambio en Volumen
cerebral a
24 meses respecto
basal.
Mediana (IQR); p-valor
vs PCB.
FNG 1,25: 0,16 (0,13- 0,19)
; p<0,001 vs PCB
FNG 0,5: 0,18 (0,15- 0,22) ;
p<0,001 vs PCB;
NNT=4,5 (4 - 5,26) vs PCB
PCB: 0,40 (0,34- 0,47)
p=0,226 vs FNG
FNG 1,25: 83,4% ± 1,9
(79,7- 87,1); p=0,01 vs PCB
FNG 0,5: 82,3% ± 1,9 (78,686,1); p=0,03 vs PCB;
NNT=15,6 (14,5 - 16,9)
PCB: 75,9% ± 2,2 (71,780,2)
p=0,743 vs FNG
FNG 1,25: 0,68 (0,5- 0,93);
p=0,02
FNG 0,5: 0,70 (0,52-0,96);
p=0,02
FNG 1,25: -0,7(-6,33 a 3,04)
FNG 0,5: -0,67 (-13,5 a
2,16); p<0,001
PCB: -0,98 (-7,58 a 2,38)
FNG 1,25mg vs FNG 0,5mg
vs INF
404 (94%) vs 401 (94,4%)
vs 387 (92,6%)
Calidad del
estudio (escala
Jadad)
Aleatorización:1
Doble ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorizac.
apropiada: 1
Ciego
apropiado: 1
TOTAL: 5
puntos
26
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-Inmunosupresores
(azatioprina,
MTX), inmunoglobulinas y/o
ac monoclonales
(natalizumab) en 6 meses
previos.
- Interferón o glatirámero en 3
meses previos.
Población representativa
70% mujeres, caucásicas.
Duración media EM 8,2 años;
Media de recidivas año previo
1,5; EDSS basal 2,4; 60%
naive; de los 40% tratados
previamente el 71% fueron
con IFN- beta.
TRANSFORM
S
Cohen J et al.
N Engl J Med
2010;362:402-15
Periodo de
realización:
Mayo 2006Septiembre
2007
Financiado
por:
Novartis
Pharma
EC multicéntrico, fase III,
aleatorizado, doble ciego,
doble
enmascaramiento, con
control
activo, de grupos
paralelos,
multicéntrico, internacional,
en
172 centros de 18 países.
Aleatorización 1:1:1
Objetivo principal:
Determinar la eficacia y
seguridad de FNG a las
dosis
de 1,25 mg y 0,5mg frente
a
Interferón beta -1a en
EMRR.
Objetivos secundarios:
Nº de nuevos o aumento
de las
lesiones hiperintensas
1.573 pacientes elegibles;
1.292 pacientes aleatorizados
1.280 pacientes población
MITT
Un total de 89% completaron
el
estudio de 12 meses y el 87%
pasan a la fase de extensión.
Criterios de inclusión:
-Edad entre 18-55 años.
- Diagnóstico de EMRR según
los
criterios McDonald
- Haber tenido ≥ 1recidivas
documentadas el año anterior
o≥
2 recidivas en los 2 años
anteriores al inicio del estudio.
- Tener una puntuación de 0 a
5,5
en la escala EDSS.
Criterios de exclusión:
-Tener una recidiva o
-FNG 1,25 mg/día
(n=420)
-FNG 0,5 mg/día
(n=429)
-Interferón beta -1a
30 mcg/ semanal im
(n=431)
Seguimiento:
-Las evaluaciones
clínicas
se hicieron: inicio,
semana
2 y los meses 1,2,3, y
c/ 3 meses
- EDSS c/ 3 meses y
MSFC c/ 6 meses.
-RMN aleatorización y
12 meses.
Pérdidas:
FNG 1,25 mg vs FNG
0,5 mg vs Interferón
beta -1a: 51 (12%) vs 31
(7,2%) vs 45 (10,4%)
Efectos adversos:
- Incidencia global
- Abandonos por RAM:
-Muertes (con FNG
1,25mg):
-EAG:
Bradicardia:
-EAF:
Disnea:
Bloqueo atrioventricular
Primer grado:
Segundo grado:
Edema Macular:
Hipertensión:
Aumento ALAT>
3veces:
Linfocitopenia:
Infección herpes virus
61 (14,2%) vs 32 (7,5%) vs
32 (7,7%)
1 (0,2%) vs 0 vs 2 (0,5 %)
3 (0,72 %) vs 4 (0,9 %) vs 1
(0,2 %)
23 (5,43%) vs 30 (7,1%) vs
19 (4,5%)
5 (1,2%) vs 2 (0,51%) vs 2
(0,5%)
1 (0,2%) vs 0 vs 1 (0,2%)
7 (1,6%) vs 0 vs 0
27 (6,3%) vs 26 (6,1%) vs
16 (3,8%)
(12,5%) vs (8,5%) vs (1,7%)
23 (5,4%) vs 15 (3,5%) vs 2
(0,5%)
25 (5,8%) vs 37(8,7%) vs 33
(7,9%)
Variable principal
Tasa anualizada de
recidivas a
los 12 meses (IC95%);
p-valor y
NNT vs IFN
Variables secundarias
% pac sin progresión en
EDSS a
12 meses (IC95%); pvalor vs
IFN (Kaplan Meier)
% pac libres de recidiva
a 12
meses (IC95%); p-valor
vs IFN
Cambio en Volumen
cerebral a
12 meses respecto
basal.
Mediana (IQR); p-valor
vs IFN.
Efectos adversos
FNG 1,25mg= 0,20 (0,160,26); p<0.001
FNG 0,5 mg= 0,16 (0,120,21); p<0,001;
NNT= 5,9 (4,8 - 7,1)
IFN beta 1-a= 0,33 (0,260,42)
FNG 1,25: 93,3 ±1,24
(90,92- 95,77) ; p=0,498 NS
FNG 0,5: 94,1 ± 1,15 (91,8296,33) ; p=0,247 NS
IFN beta 1-a: 92,1±1,33
(89,45- 94,66)
FNG 1,25: 79,8% (75,983,7); p<0,001
FNG 0,5: 82,6%(79- 86,3);
p<0,001
IFN beta 1-a: 69,3% (64,873,8)
FNG 1,25: -0,2 (-2,9 a 2,2);
p<0,001
FNG 0,5: -0,2 (-3,7 a 2);
p<0,001
Aleatorización: 1
Doble ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorizac.
apropiada: 1
Ciego
apropiado: 1
TOTAL: 5
puntos
27
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
Tiempo a progresión de la
discapacidad confirmada a
los
3 meses
tratamiento
con corticoides los 30 días
previos a la aleatorización.
- Enf cardiovascular (IM,
angina,
ICC, etc); Enf pulmonar;
Infección
activa; Edema macular;
Diabetes
mellitus; Inmunosupresión
(linfocitos < 800/mm3);
enfermedad sistémica.
-Inmunosupresores
(azatioprina,
MTX), inmunoglobulinas y/o
ac monoclonales
(natalizumab) en 6 meses
previos.
- Se permitía terapia previa
con
IFN beta o acetato de
glatirámero, sin lavado.
Población representativa
67% mujeres, caucásicas.
Duración media EM 7,4 años;
Media de recidivas año previo
1,5; EDSS basal 2,2; 43%
naive
- Incidencia global
- Abandonos por RAM:
- Muertes (con FNG
1,25mg):
-EAG:
Bradicardia:
Bloqueo atrioventricular
Primer grado:
Segundo grado:
Disnea:
Infección herpesvirus
-EAF:
Edema Macular:
Hipertensión:
Aumento ALAT> 3veces
Linfocitopenia:
IFN beta 1-a: -0,4 (-3,4 a
2,6)
FNG 1,25mg vs FNG0,5mg
vs INF
380 (90,5%); 369 (86%);
395 (91,6)
42 (10%) vs 24 (5,6%) vs 16
(3,7%)
2 (virus zoster diseminado y
encefalitis por virus herpes
simple)
45 (10,7 %) vs 30 (7,0%) vs
25 (5,8 %)
10 (2,4%) vs 2 (0,5%) vs 0
2(0,5%) vs 1(0,2%) vs 0
3(0,7%) vs 1(0,2%) vs 0
2(0,5%) vs 0 vs 0
3(0,7%) vs 1(0,2%) vs
1(0,2%)
1% vs 0,5% vs 0%
21 (5%) vs 16 (3,7%) vs 8
(1,9%)
24(5,7%) vs 28(6,5%) vs 8
(1,9%)
4(1%) vs 1(0,2%) vs 0
28