LAROPIPRANT FIBRATOS

Continuación de la clase de Hipolipemiantes...
LAROPIPRANT
Es un bloqueador del receptor de las prostaglandinas. En teoría utilizado para mejorar los efectos adversos asociados a la
niacina. No cambia la eficacia del fármaco y entonces se retiró del mercado.
FIBRATOS
Actúan sobre los receptores PPAR (receptor activador de la proliferación de peroxisomas).
Existen 3 tipos de receptores PPAR:
PPAR γ - Donde actúan las tiazolidinedionas, glitazonas. Se encuentra en tejido graso y tiene que ver con la parte de
sensibilidad a insulina.
PPAR Δ – Se expresan de forma constitutiva en casi todos los tejidos.
PPAR α – Se expresa predominantemente a nivel hepático y tiene que ver con metabolismo de lípidos.
Efectos a nivel del tejido hepático al actuar sobre el PPAR α:
 Se modula la expresión de diferentes genes
 Aumenta la expresión de Apo A1 y Apo A2 lo cual se traduce en mayor producción de HDL.
 Se induce mayor actividad de la lipoproteinlipasa, lo que ocasiona mayor conversión de VLDL hacia IDL y por último
a LDL. Al disminuir las partículas de VLDL que son ricas en triglicéridos eso se traduce en menores niveles de
triglicéridos (porque el número de partículas ricas en triglicéridos termina siendo menor).
 Se inhibe la expresión de la proteína Apo C3 que inhibe la hidrólisis de triglicéridos.
Entonces se va a tener aumento de HDL, disminución triglicéridos, y los niveles de LDL son neutros o incluso podrían
aumentar levemente. Desde el punto de vista de eventos cardiovasculares se esperaría una reducción dada por HDL ya
que por LDL es muy poco el efecto.
El Apo C3 estimula la acción de la colesterol ester transferasa (CETP). Esta enzima quita colesterol del LDL y lo pasa a VLDL.
Además carga más triglicéridos del VLDL hacia el LDL. Lo que pasa con la molécula de LDL que tiene menos colesterol es
que su tamaño disminuye y por lo tanto se vuelve más densa, entonces teóricamente se vuelve más aterogénica. Al inhibir
el Apo C3 mediante la acción sobre el PPAR α, entonces se obtiene menos acción de la CETP y por lo tanto la partícula LDL
queda con mayor tamaño, queda menos densa y por eso es menos aterogénica.
-Aunque en la teoría NO se disminuye el número total de las LDL, por este mecanismo se podría estar modulando el efecto
de las LDL, haciéndolas menos aterogénicas (conste que es teórico).
Los fibratos se dividen en 2 grandes grupos:
A. RELACIONADOS CON LA ESTRUCTURA QUÍMICA DEL ÁCIDO NICOTÍNICO: CLOFIBRATO.
Clofibrato casi no se usa a nivel mundial porque desde los 70 se demostró que produce colelitiasis.
B. NO DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO: GEMFIBROZIL, BEZAFIBRATO, FENOFIBRATO,
CIPROFIBRATO.
Los que se usan son los que tienen una estructura diferente al ácido nicotínico. Y en Costa Rica básicamente tenemos en
la CCSS gemfibrozil y a nivel privado hay además fenofibrato y ciprofibrato.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Tienen alta unión a proteínas, por lo que pueden desplazar a otros fármacos warfarina y sulfonilureas. Tienen metabolismo
hepático y eliminación renal. Todos los fibratos están contraindicados en insuficiencia renal.
OTROS EFECTOS QUE PRODUCEN LOS FIBRATOS
 Aumentan la expresión de trasportadores de ácidos grasos que permiten que los ácidos grasos que se van
liberando vayan ingresando al tejido muscular y entren a la beta-oxidación.
 Disminuye la sintasa ácidos grasos porque estamos desviando hacia la beta-oxidación, entonces hay menos
disponibilidad de sustrato para la enzima.
 Aumenta la actividad de la Acil-Coa sintetasa.
 Disminuye un poco la producción de Apo B, entonces eso contribuye a que la cantidad de partículas VLDL sea
menor.
 Aumenta la expresión de Apo A1 y Apo A2 y por tanto aumenta HDL.
 Disminuye la lipólisis intracelular en el adipocito como tal.
A nivel del tejido periférico como se disminuye la lipólisis, hay menos liberación de ácidos grasos por lo tanto menos
sustrato para la síntesis de triglicéridos. Además aumenta el número de transportadores de ácidos grasos, por lo que hay
desviación hacia la beta-oxidación y por eso existe menos sustrato para la síntesis de triglicéridos y por lo tanto hay menos
cantidad de VLDL que se produce. Y si además existe una mayor actividad de la lipoprotein lipasa, la cantidad de VLDL que
va quedando es menor. Por otro lado el aumento en la síntesis de Apo A1 y Apo A2 permite que la síntesis de HDL aumente.
Cambios en el perfil de lípidos:
 Los triglicéridos disminuyen en el 10-40%. Dependerá de cuál es el nivel basal del paciente: entre más alto sea
más disminuyen los triglicéridos.
 En general el efecto sobre el LDL es neutro. Aunque algunos estudios indican que fenofibrato puede bajar
levemente el LDL (5-10%), sin embargo si se compara con la potencia de las estatinas, es mucho menos potente
para disminuir LDL.
 El efecto sobre HDL es diferente con respecto a los distintos agentes: el más potente para aumentar HDL es
gemfibrozil (puede lograr un aumento de 15-20%), y es un poco más potente que las estatinas en aumento de
HDL pero no llega a ser tan potente como la niacina (más potente para aumentar HDL). Pero fenofibrato y
ciprofibrato tienen un efecto final sobre el HDL de entre 1-3%. Entonces no todos los fibratos son iguales y el
principal factor diferenciador es la potencia que tienen sobre HDL. Y si estamos hablando que mucho del efecto
cardiovascular va a depender del efecto sobre el HDL, el que va a reducir el efecto cardiovascular es: gemfibrozil.
Los fibratos entonces se usan básicamente en hipertrigliceridemias.
“A finales de los 80 hubo dos ensayos clínicos muy grandes donde se evaluó el gemfibrozil contra placebo (no contra
estatinas) y se vio que reduce eventos cardiovasculares. El problema con gemfibrozil es que inhibe la segunda fase del
metabolismo hepático (conjugación) entonces independientemente de por cual citocromo se metabolice cada una de las
estatinas, todas en la segunda fase van por conjugación y al estar gemfibrozil inhibiendo esa segunda fase, aumenta la
vida media de todas las estatinas. Entonces la combinación gemfibrozil + estatinas aumenta el riesgo de rabdomiolisis un
100%”.
Riesgo de rabdomiolisis con insuficiencia renal
Con serivastatina que se había retirado del
mercado por rabdomiolisis, el 80% de los
casos reportados fueron porque se combinó
con gemfibrozil.
-Población general que usa estatinas: 1/1 000 000
-Población que usa Gemfibrozil + Estatinas: 100/1 000 000
ENTONCES GEMFIBROZIL ES EL QUE MÁS REDUCE EVENTOS CARDIOVASCULARES, PERO NO SE COMBINAN ESTATINAS
CON GEMFIBROZIL (ES UNA CONTRAINDICACIÓN ABSOLUTA).
A diferencia que gemfibrozil, fenofibrato y ciprofibrato tienen vías metabólicas diferentes y no van a inhibir el proceso de
conjugación a nivel hepático. Entonces en la teoría, si se necesita combinar un fibrato con una estatina, el fibrato que se
podría utilizar termina siendo fenofibrato o ciprofibrato. La limitante de esto es que los estudios con fenofibrato y con
ciprofibrato cuando se combinan con estatinas muestran que: NO se reducen eventos cardiovasculares. O sea no proveen
un beneficio adicional, ya que el efecto en el HDL es muy marginal (1-3%).
El panorama se complica porque con gemfibrozil que es el que reduce más los eventos cardiovasculares, no se puede
combinar con estatinas. Y con ciprofibrato y fenofibrato que si los puedo combinar, esa combinación no sirve para nada.
El uso que tiene gemfibrozil actualmente es como monoterapia en pacientes que no toleran estatinas. PERO la indicación
principal es básicamente hipertrigliceridemias; pero no con el objetivo de reducir eventos cardiovasculares sino prevenir
pancreatitis que es la otra complicación de las hipertrigliceridemias. Es decir, no se trata la hipertrigliceridemia
directamente para reducir eventos cardiovasculares sino como prevención de pancreatitis.
Algunos fibratos tienen otros efectos particulares:
 Clofibrato mejora un poco fibrinólisis, reduce agregación plaquetaria, sin embargo casi no se usa porque induce
colelitiasis.
 Gemfibrozil es el que inhibe las reacciones de segunda fase hepáticas (la glucuronidación).
EFECTOS ADVERSOS DE LOS FIBRATOS
 Aumenta enfermedad hepatobiliar: clofibrato  colelitiasis
 Miopatía: incluso en monoterapia, mucho menos que las estatinas pero pueden producir miopatía.
 Poco frecuentes las reacciones alérgicas, debilidad, impotencia y alopecia.
Nuevas alternativas
MIPOMERSEN
Aprobado a nivel mundial para hipercolesterolemia familiar homocigota.
La doble cadena del ADN, se observa el ADN que codifica la Apo B100, lipoproteína con la cual se sintetiza VLDL. Para
luego convertir hacia IDL y después LDL.
Cuando se tiene la doble cadena, esta se tiene que abrir y esto se traduce en el ARNm que va a ir al aparato de golgi para
que ocurra la síntesis proteica.
Mecanismo de acción
Este fármaco es un oligonucleótido antisense del ARNm de la Apo B100. Es una secuencia de oligonucleótidos que va en
el sentido contrario del ARNm del Apo B100, se une y no permite que vaya al aparato de golgi y se de la síntesis de Apo
B100. Si no se sintetiza Apo B100 no puede haber producción de VLDL y si no hay VLDL finalmente no hay conversión hacia
LDL.
La indicación básica de este medicamento es para pacientes que tienen mutaciones homocigotas del receptor de LDL. Los
cuales cursan con niveles de LDL de 600-700 mg/dL. Es una enfermedad poco frecuente con prevalencia de 1/100 000.
Un 12% de los pacientes que reciben mipomersen elevan transaminasas.
Es un oligonucleótido por eso se da vía IM y el costo por año es altísimo (150 000 euros al año).
Los pacientes que tienen hipercolesterolemia familiar homocigota hacen eventos coronarios muy prematuros. Son niños
que se infartan. Es muy poco frecuente, pero la mortalidad es alta.
La disminución de eventos cardiovasculares cuando se agrega mipomersen al uso de estatinas, se debe principalmente a
la reducción adicional con mipomersen de casi un 50% en el LDL.
No hay pacientes en el país con este fármaco, pero ya está aprobado en el país.
Resulta que el receptor de LDL a nivel hepático reconoce Apo B100 de la partícula de LDL. Entonces se liga Apo B100 al
receptor el cual se endocita, se metaboliza la partícula de LDL, queda el receptor libre nuevamente para volver a
expresarse en la membrana y repetirse el ciclo, permitiendo que haya más captura de LDL y por ende metabolismo.
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-PCSK9
La proteína PCSK9 es una señal para la degradación del receptor de LDL, entonces si se reconoce el receptor de LDL, se va
a endocitar y si está unido al receptor este se degrada y se destruye. El receptor al que NO se le une PCSK9 no se degrada
y se vuelve a expresar en la membrana. Los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 lo que hacen es bloquear la acción del
PCSK9 y por lo tanto quedan más receptores de LDL sin PCSK9, que se van a expresar en la membrana y eso permite
internalizar más partículas de LDL.
Son de administración parenteral una vez por semana. Producen reducciones del 50% agregado al valor que se logró con
estatinas.
Hay como 4 de estos fármacos que están en fase 3, es decir muy próximos a salir al mercado.
Cuadro resumen de la clase de hipolipemiantes
Drogas en Tiroides
FISIOLOGÍA
El yodo es el sustrato para la síntesis de hormonas tiroideas y se obtiene de la dieta. El consumo recomendado mínimo
diario es de 20 μg. Con la cantidad que está yodada la sal es suficiente.
Bomba de atrape de yoduros:
Una vez que se absorbe el yodo de la dieta (yoduro inorgánico porque no está acoplado a ninguna molécula que
contenga carbonos) pasa por la circulación y entra a la célula folicular de la tiroides, mediante transporte activo
secundario que es un simporte Na+/I- el cual aprovecha el gradiente de concentración generado por la bomba Na+/K+
ATPasa, que saca Na+ y crea un gradiente para que este ion siga ingresando a la célula y como va acoplado con el yoduro
permite el ingreso de ambos (se le conoce como la bomba de atrape de yoduros). Esto permite entonces alcanzar
concentraciones intracelulares más altas de yoduro (20 veces mayor) con respecto al extracelular.
Proceso de organificación del yodo:
Una vez dentro de la célula folicular el yodo tiene que pasar hacia el espacio coloidal (lumen folicular) y aquí a través de
la tioperoxidasa (TPO) se da el acople del yodo en los residuos de tirosina de la tiroglobulina.
La tioperoxidasa para activarse necesita reaccionar con una molécula de peróxido de hidrógeno (H2O2) que le agrega un
grupo de oxígeno al hierro oxidándolo y eso permite recibir una molécula de yoduro. Una vez que tiene la molécula de
yoduro esta molécula de TPO reacciona contra los residuos de tirosina de la proteína llamada tiroglubulina y le dona un
yoduro hacia el anillo de benceno, de tal manera que:
-Si dona un yoduro aparece la T1 conocida como monoyodotirosina
-Si dona dos aparece T2 llamada diyodotirosina.
Este proceso desde que entra el yodo hasta que se pega al residuo de tirosina se le conoce como el proceso de
organificación del yodo, es decir, agregar el yodo a una molécula orgánica.
Luego según la reacción que ocurra entre T1 y T2 se puede obtener T3, T3r y T4. Para que esas reacciones sucedan se
pierde el grupo amonio y por eso cambia la nomenclatura de terminación
-sina a la terminación -nina. Entonces:
 T1 + T2 = T3 triyodotironina activa; si falta un I- en el anillo externo.
 T1 + T2 = T3 triyodotironina reversa; si falta un I- en el anillo interno. Que es inactiva porque la afinidad por el
receptor es prácticamente nula.
 T2 + T2 = T4 tetrayodotironina.
En el espacio coloidal hay moléculas de tiroglobulina que tienen unidas diferentes hormonas tiroideas: T1, T2, T3, T4. El
estímulo para que haya liberación de hormonas tiroideas es TSH, la cual une su receptor acoplado a proteínas Gs
produciendo aumento del AMPc y consiguiente activación de la PKA que favorece que haya endocitosis del coloide y se
forman las vesículas, donde hay una serie de proteasas que van a romper el enlace de la tirosina con la tiroglobulina y
libera T1, T2, T3 y T4.
 T1 y T2 sufren recirculación, no llegan a circulación sistémica porque la desyodinasa les elimina el yoduro y este
yoduro libre se recicla.
 T3 y T4 sí se excretan a la circulación sistémica, donde más del 99% de estas viajan unidad a proteínas como:
TBG (globulina ligadora de hormonas tiroideas), albúmina, glicoproteína α-1 ácida .
Aunque T3 tiene mayor afinidad hacia el receptor que T4, la tiroides produce más T4 que T3 en una relación de
80%:20%. Pero T3 es la hormona biológicamente activa, pues su afinidad por el receptor es 10 veces más alta que la de
T4. El receptor de hormonas tiroideas es el mismo para ambas.
¿Cómo se convierte a nivel periférico T4 hacia T3?
Las desyodinasas que se expresan en hígado, tejido muscular, cerebro y placenta, quitan una molécula de yoduro y queda
T3, después le quitan otro yoduro y pasa a T2 y luego hacia T1.
T1 y T2 se excretan por la vía biliar, una vez en el TGI las bacterias rompen el enlace que existe entre la tirosina y el yoduro,
éste último sufre circulación enterohepática y se reabsorbe, por eso los requerimientos de yodo de la dieta son
relativamente bajos (20μg).
Mecanismo de acción:
Los receptores de T3-T4 son nucleares, por eso actúan estimulando la transcripción de diferentes genes luego de unirse
al elemento de respuesta.
EFECTOS DE LA HORMONA TIROIDEA
Básicamente las hormonas tiroideas, son hormonas tróficas, es decir permiten el desarrollo normal de casi todo el
organismo.
Entonces prácticamente todos los tejidos van a expresar receptores de hormonas tiroideas. La acción principal de las
hormonas tiroideas es aumentar la actividad metabólica. Eso es fácil de recordar teniendo en mente la imagen del
paciente hipertiroideo o hipotiroideo.
 En general, aumenta la actividad metabólica y la tasa de metabolismo basal, de hecho si un niño nace sin tiroides
(cretinismo) va a ser pequeño, gordito y con retardo mental, es decir se requieren para un desarrollo normal. Si el
caso es que no funciona bien se tiene intolerancia al frío, edemas, piel reseca, etc.
 Aumenta el consumo de oxígeno en miocardio, músculo, hígado, riñón, TGI. Sin embargo, hay algunos órganos cuya
actividad basal NO depende de las hormonas tiroideas, entonces su consumo de oxígeno no va a cambiar, este es el
caso del cerebro, el bazo y las gónadas. Esto no implica que no requieran hormonas tiroideas porque de hecho se vio
que SNC lo necesita, lo que pasa es que el consumo de O2 no cambia.
 Aumenta el metabolismo oxidativo mitocondrial produciendo termogénesis: y eso hace que el hipertiroideo ande con
calores mientras que el hipotiroideo con frío. Se favorece el ciclo de Krebs y la beta-oxidación (por eso los
hipertiroideos pierden peso). Además se estimula la Na+/K+ ATPasa que genera mayor consumo de ATP, se produce
calor y pérdida de peso.
 Facilita la absorción intestinal de glucosa.
 Aumenta el metabolismo lipídico (catabolismo de lípidos), básicamente favoreciendo la síntesis de colesterol. Pero al
final de cuentas los niveles bajan, porque a pesar de que aumenta un poco la síntesis, también se aumenta la captura
a nivel hepático (por mayor expresión del receptor de LDL) y la excreción en forma de sales biliares. Evidentemente
los hipotiroideos por eso tiene menor expresión de receptores hepáticos de LDL y eso es una de las causas de
dislipidemias secundarias.
EFECTOS DOSIS DEPENDIENTES
Hay dos situaciones en las que el efecto de las hormonas tiroideas es dosis dependiente. En general a dosis bajas se tiene
el efecto anabólico y a dosis bajas el efecto catabólico.
1. Metabolismo de proteínas:
-Dosis bajas (o fisiológicas) las hormonas tiroideas tienen un efecto anabólico, entonces van a favorecer la síntesis
proteica.
-Dosis suprafisiológicas (pacientes hipertiroideos) se favorece el catabolismo de proteínas (y puede tener miopatías y
debilidad muscular).
En caso de un niño con hipotiroidismo congénito nace con baja talla.
2. Metabolismo de carbohidratos
-Dosis bajas (o fisiológicas) se favorece el depósito y la síntesis de glucógeno  glucogénesis.
-Dosis suprafisiológicas más bien favorece el catabolismo  glucogenólisis y gluconeogénesis.
Por lo tanto el hipertiroidismo puede llevar a hiperglicemia y de hecho el hipertiroidismo es causa secundaria de diabetes.
Por el contrario el paciente hipotiroideo puede presentar hipoglicemias.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
A. TRATAMIENTO DEL HIPOTIROIDISMO:
Preparados hormonales farmacológicos
Son preparados sintéticos de T3 y T4. Inicialmente se daba tiroides disecada de animales, pero no era muy bueno. La
ventaja actualmente es que los preparados farmacológicos que estamos dando son idénticos al T3 y T4 nativos, entonces
realmente no deberíamos esperar nada diferente del preparado farmacológico con respecto a los efectos habituales de
T3 y T4, que son exactamente lo mismo, sólo que en forma sintética y purificada. La levotiroxina es igual al T4 endógeno.
T4 [TETRAYODOTIRONINA]
 Se absorbe principalmente en yeyuno proximal y medio (60.80%). Aumenta en ayunas, por eso como regla general, T4
siempre se administra en la mañana en ayunas. Muchas sustancias pueden tener interacción, y dentro de los que
presentan mayor interacción se encuentran colestiramina, hierro y todos los antiácidos (hidróxido de aluminio/magnesio,
carbonato de calcio, sucralfato). Otras sustancias que disminuyen la absorción son las nueces, la soya, las semillas de
algodón, el calcio; los procesos digestivos donde se disminuye la superficie de absorción (resecciones yeyunales), la
aclorhidria (no se disuelve la tableta), la diarrea crónica y los procesos de malabsorción también disminuyen la absorción.
 Para asegurar la correcta absorción del fármaco se le pide al paciente que se lo tome en ayunas y que no ingiera nada
hasta 30 minutos después, y ¿porqué 30 minutos? Porque en 30min se da el vaciamiento gástrico y no importa si luego
de ese periodo comienza a llegar comida al estómago.
-Si es un neonato que nunca está en ayunas porque come cada 2-3h entonces se aumenta la dosis. Cuando se dan las
dosis por kilo los neonatos tienen dosis hasta 10 veces mayores que los adultos pero es por esta razón.
 La biodisponibilidad varía mucho entre un fabricante y otro y entre lotes. Los organismos reguladores permiten una
variabilidad de +/- 15%. Si toma 100mcg puede que esté tomando en realidad 85mcg y el siguiente que compre 115mcg,
el resultado termina siendo diferente pero permitido; por eso cuando se cambia de casa farmacéutica, luego de 6 semanas
se deben medir los niveles de TSH para asegurarse que son intercambiables.
 El medicamento tiene un pico sérico (Tmáx) a las 2h, este pico no es importante porque el paciente no presenta síntomas
(temblores, taquicardia, calores, diarrea) ya que T4 NO es activa.
 Los inductores enzimáticos clásicos que van a actuar a nivel de las desyodinasas y pueden aumentar su actividad
enzimática son: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina. Por lo que en presencia los requerimientos diarios de
hormona tiroidea aumentan.
 Desde el punto de vista de metabolismo: si es hipotiroideo tiene una actividad metabólica hepática disminuida por lo que
la vida media aumenta, cuando se controla mejor el problema aumenta la actividad hepática y la vida media disminuye,
el TSH entonces se elevaría. El valor normal del TSH es entre 0,4-4.0 ng/dL.
 Dos detalles importantes: la absorción aumenta en presencia de hipotiroidismo y la vida media de la hormona tiroidea
aumenta un poco. Con respecto a eso se presenta un caso:
En una situación hipotética un paciente con hipotiroidismo al que se le va a dar el tratamiento por primera vez, se le da
una dosis X de hormona tiroidea y a la siguiente consulta viene con el nivel de TSH normal, es decir, está eutiroideo [se
controla con el nivel de TSH, si TSH está bajo significa que el paciente está hipertiroideo entonces se debe bajar la dosis; si
TSH está elevado significa que está hipotiroideo y se debe aumentar la dosis] ¿qué se hace? Se mantiene la dosis igual.
Pero luego la segunda vez que viene a consulta el nivel de TSH está alto, y el paciente se está tomando el tratamiento bien
y no tiene ninguna interferencia con medicamentos ni alimentos, ¿qué pasó entonces? Resulta que la absorción en
presencia de hipotiroidismo aumenta, pero si el paciente volvió a eutiroidismo cuando se le inicia el tratamiento la
absorción vuelve a disminuir, y si además la vida media en presencia de hipotiroidismo se prolonga un poco, ahora que el
paciente está eutiroideo la vida media disminuye; por lo tanto entre que absorbe un poco menos y la vida media es menor,
los niveles séricos de hormonas tiroideas bajan un poco y por eso el TSH se eleva. Lo que se debe hacer es ajustar
nuevamente la dosis.
 La vida media es muy larga (7días): por lo que cuando se olvida una dosis no cambian tanto los niveles. Por otro lado si se
tiene hipertiroidismo iatrogénico y se le está dando mucha hormona tiroidea va a durar mucho en resolver los síntomas.
 Después de iniciado el tratamiento se miden los niveles de TSH a las 6-8sem para ver la respuesta a la dosis del fármaco
[al menos 4-5 vidas medias].
 Se habla de levotiroxina y tiroxina casi indistintamente esto es porque es la forma levo es la activa, hay una forma dextro
pero solo el 4% es activa.
 La unión a proteínas es muy alta 99.96%, o sea solo 0,04% corresponde a la fracción libre.
T3 [TRIYODOTIRONINA]
 Su vida media es más corta: de 1 día (en lugar de 7 días).
 La unión de proteínas es de 99.6% unión a proteínas. La fracción libre de T3 es mayor en este caso 0.4% vs 0,04% con
levotiroxina, lo cual ocasiona que:
-Puede eliminarse más rápido el fármaco.
-Los niveles séricos van a ser más fluctuantes, sobre todo si olvida una dosis.
 La absorción oral es del 95%.
¿QUÉ ES MEJOR DAR T3 O DAR T4 EN UN PACIENTE CON HIPOTIROIDISMO?
1.
2.
3.
Considerando la vida media de 7 días que tiene T4, si el paciente se fue a la playa y se le olvidó el medicamento,
realmente NO va a estar hipotiroideo. En cambio tomando T3 un paciente si se le olvida la dosis 2-3 días podría
empezar a hacer hipotiroidismo.
Al tener una vida media más larga la T4, el cálculo de la dosis puede hacer semanal, y permite tener más flexibilidad
con las dosis, ya que darle a un paciente 150mcg es difícil porque las pastillas de la CCSS son de 100mcg, pero al
calcular la dosis semanal que es 1050mcg se puede ajustar que de L-V tome 200mcg que vienen siendo 1000mcg y
eso es muy parecido.
Con T3 no se puede hacer eso ya que el día que se le dé más dosis al paciente, este va a estar hipertiroideo y por el
contrario los otros días.
Aunque T4 tiene un Tmáx a las 2h el paciente NO hace un hipertiroidismo transitorio porque no es el activo. En cambio
cuando se alcanza el Tmáx con T3 sí puede tener hipertiroidismo transitorio porque es el biológicamente activo.
¿ENTONCES PARA QUE EXISTE T3?
Para eventos agudos: NO JAMÁS  en el coma mixedematoso si se aumenta la cantidad de hormona tiroidea, la
mortalidad es mayor.
La única indicación es para un paciente con cáncer de tiroides que se va a someter a tratamiento con yodo radiactivo.
Se utiliza porque en estos pacientes cuando se van tratar con radiación se desea que el TSH este aumentado, puesto que
TSH elevada permite aumentar la captación del yodo radiactivo. Pero para lograr niveles de TSH altos, se necesita que el
paciente deje el tratamiento durante 6 semanas para que este hipotiroideo (4-5 vidas medias en aclararse); si el
tratamiento se suspende tanto tiempo la persona se va sentir fatal todo ese periodo, pero en cambio si se le quita el T4
pero se lo sustituye por T3, se puede dejar al paciente con tratamiento durante 4 semanas y solamente se suspende
durante 2 semanas antes, con lo cual es paciente no pasará tantos días hipotiroideo.
Hay una tendencia mundial a tratar de combinar un poquito T4 con T3, con el razonamiento de que la tiroides sintetiza
80%-20% de T4 y T3 respectivamente, entonces si se da una formulación que tenga una relación similar eso podría ser
mejor para el paciente; PERO ESO NO ES CIERTO.
Preparados de hormonas tiroideas
Existen dos tipos:
◊
Sintéticos: actualmente todos son así. Son fármacos sencillos, pero hay que tener cuidado por la gran cantidad de
interacciones que pueden tener como se mencionó anteriormente.
◊
Animales: muy raramente se pueden encontrar en el país, ya casi no se usan porque tenían muchas impurezas y
heterogeneidades. Las dosis equivalentes se mencionan a continuación:
Dosis equivalentes:
◊
100 mg tiroides disecada = 100 mcg levotiroxina (T4) = 37.5 mcg triyodotironina (T3)
¿Se podrían usar hormonas tiroideas como hipolipemiantes?
Se podría pensar que si, ya que los pacientes con hipertiroidismo tienen un nivel de colesterol bajo, sin embargo eso NO
es factible ya que se presentarían las complicaciones que se darían que tiene un hipertiroideo (arritmias, hipertensión
sistólica, taquicardias, entonces esto no tiene mucho sentido si lo que se quiere con un tratamiento hipolipemiante es
protección cardiovascular).
Sin embargo, a raíz de esa idea, se descubrió que existen dos subtipos de receptores de hormonas tiroideas. El subtipo
beta se encuentra en el hígado y el subtipo alfa es a nivel cardíaco, entonces si se tuviese un fármaco específico para el
subtipo beta se disminuirían los efectos cardiacos y entonces sí tendría efectos protectores cardiovasculares.
Aparece entonces:
EPROTIROME que es un análogo. Simplemente es la hormona tiroidea con dos bromuros, lo que le impide interactuar con
el receptor alfa a nivel periférico y por lo tanto no hay hipertiroidismo sistémico. Pero al unirse al receptor en el hígado
provoca:
 Aumento de SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales)
 Elevación de las transaminasas
 Disminuye lípidos y TSH, en este último baja un poco pero en rangos normales, mostrando que tiene cierto efecto
a nivel hipofisario
Esté fármaco se encuentra actualmente en fase 3 de ensayos clínicos para ver si realmente tiene protección cardiovascular.
B. TRATAMIENTO DEL HIPERTIROIDISMO:
Lo que se presente es utilizar fármacos para frenar la función tiroidea.
TIONAMIDAS
Son la única familia de fármacos que se utiliza actualmente en el manejo del hipertiroidismo. Poseen 3 agentes:



Propiltiouracilo: en Costa Rica este es el que se usa.
Metimazol: en el resto de países.
Carbimazol: en Inglaterra, es la prodroga de metimazol, entonces para efectos prácticos es lo mismo.
MECANISMO DE ACCIÓN
La TPO que en su forma activa oxidada y con el yoduro, lo que hace es donar el yoduro a los residuos de tirosina y así
empezar la síntesis de hormonas tiroideas. Las tionamidas lo que hacen es actuar como aceptores del yoduro en lugar de
la tirosina, de tal manera que actúan como un aceptor falso y al no haber sustrato para la síntesis de hormonas tiroideas
que no se pueden formar T1 ni T2. Antes se pensaba que las tionamidas inhibían la enzima (tiperoxidasa), pero hoy se
sabe que mas bien termina haciendo un aceptor del yoduro.
Si este es el mecanismo de acción que tan rápido empieza a actuar el fármaco? Depende de lo que haya preformado, lo
que estamos inhibiendo es lo que se va a formar a partir de dar el medicamento (síntesis de nueva hormona tiroidea), lo
que ya se formo va a seguir su ciclo se va a liberar y el paciente va a seguir hipertiroideo. Por lo que va a existir un periodo
de latencia entre la administración y el inicio clínico del efecto y esa latencia va a depender de las reservar de hormona
tiroidea, por lo que a mayor reserva mas dura el periodo de latencia, el promedios es de aproximadamente 2-3sem.
Esto es importante porque sino se le advierte al paciente y este se lo comienza a tomar y lleva 2-3 días y se siente igual lo
deja, el no sabe y no entiende este concepto por lo que es importante advertirle que los primeros días no va a sentir
absolutamente nada
Al inhibir la nueva formación de hormonas tiroideas interfiere en la reacción de acoplamiento en los residuos de
yodotirosina.
Se absorben rápidamente a través del TGI y no requiere ajustes de dosis ni por edad (niños-ancianos) ni en IR
Otros efectos de las tionamidas
Posee un efecto inmunomodulador importante.
A nivel tiroideo este efecto reduce la expresión de los anticuerpos antireceptor TSH y esta es la causa del hipertiroidismo
de la enfermedad de Graves, por lo tanto si en esta enfermedad se logra disminuir los Acs contra el receptor de TSH podría
inducir que el paciente entre en remisión, en cambio si lo que tenemos es un nódulo autónomo (adenoma) que se
encuentra hiper-funsionante este lo controla pero no lo cura.
. Reducen niveles de moléculas de adhesión del ICAM, IL-2, IL-6 todo lleva a menos migración de leucocitos
. Induce apoptosis de linfocitos intratiroideos
. Reducen expresión de HLA clase II
. Aumentan linfocitos T supresores
. Reducen linfocitos T helpers, NK
AL final todo esto lo que produce es menor actividad inmunología a nivel tiroideo y se expresa finalmente en meno
expresión Acs anti receptor TSH
PTU VS METIMAZOL
Aunque hasta el momento ambos producen los mismos efectos en cuanto a la inhibición de síntesis de hormona tiroidea
y probablemente desde el punto de vista inmunológico produzcan igual.
Ambas tienen buena absorción 60-80% VO
Se metabolizan vía hepática y quedan metabolitos inactivos que se eliminan a nivel renal, por eso no importa si el paciente
tiene IR ya que son inactivos.
PTU posee algunas diferencias
- Farmacodinamia: PTU logra bloquear la conversión periférica de T4 hacia T3, esto nos da menos hormona activa
y en la teoría esto podría ayudar a que entre a eutiroidismo mas rápido, en teoría en efectos prácticos no hace
ninguna diferencia
- Farmacocinética:
Características
PTU
Metimazol
Unión a proteínas
+
-
Grado de ionización
+
-
Potencia
-
+ (hasta 10 veces)
Duración de la
Menor
Mayor
inhibición (efecto)
En qué momento se vuelven beneficiosas estas diferencias, en un adulto corriente es mas beneficioso darle el de vida
media mas larga y mas potencia, el metimazol se puede dar una vez al día a cambio PTU se debe dar 3 veces al día. La
unión a proteínas y el grado de ionización tiene papel no hace mayor relevancia en el adulto normal, pero en el caso de
un a paciente embarazada el que va a pasar membranas biologías va a ser el Metimazol por su baja unión a proteínas
(alta fracción libre) y además esta menos ionizado (pasa mas fácilmente), que va a pasar si cruza la placenta induce
hipotiroidismo fetal, solo queremos inhibirlo en la mamá por lo que le damos PTU como primera elección.
El otro motivo por el cual el metimazol no se usa durante el embarazo es porque produce malformaciones.
EFECTOS ADVERSOS
– Leucopenia: 12% adultos y 25% niños; reversibles transitorias
– Agranulocitos: 0.3-0.6%, definido como el conteo de PMN por debajo de 500 células/cc
o
–
–
–
reversibles transitorias por esta razón no hay que estar haciendo hemograma todo el tiempo ni a todos. Se
puede presentar como infecciones, fiebre, odinofagia, escalofríos y dolores musculares, por lo que se le
instruye al paciente que si hace estos síntomas debe ir a emergencias del centro de salud, si el hemograma
esta normal es una gripe común y corriente, pero si el paciente presenta agranulocitosis requiere ingresar y
antibióticos de amplio espectro en conjunto de la suspensión inmediata del fármaco. El mecanismo por el
cual se produce agranulocitosis es porque se produce Acs antigranulocitos que producen aclaramiento y
destrucción de los granulocitos, eso me lo hace el metimazol y el PTU (sensibilidad cruzada) no hay una
clara diferencia en el riesgo entre los dos agentes. La mayoría de las veces aparece en los primero 3 meses
Erupciones cutáneas, rash y prurito se confunde con alergia pero no es alergia el medicamento es un afecto
adverso, se maneja con anti-Histamínicos y el paciente puede continuar con las Tionamidas
Raros: vasculitis, síndrome tipo lupus (descrito más con PTU),trombocitopenia, anemia aplásica, síndrome
nefrótico
Hepatitis, últimamente ha tomado mas relevancia, el hipertiroidismo perse puede producir una elevación leve
de transaminasas y eso es nl, en el 2009 la FDA reporto 32 casos de hepatitis severas que terminaron en
–
–
trasplante, y estos fueron asociados a PTU y llevo a 12 causas de muerte, por lo que esta mas ligado a PTU
parece ser. Por lo que termino provocando que la primera elección fuera el metimazol y la única circunstancia
fuera el embarazo.
Vasculitis
Colestasis: solo con metimazol
Las reacciones adversas del metimazol usualmente son dosis dependiente contrario a lo que sucede con PTU
La presencia de artralgias obliga a suspender tratamiento porque puede ser el pródromo del “síndrome de artritis por
antitiroideos” – Poliartritis migratoria transitoria, usualmente de grandes articulaciones
PTU
METIMAZOL
Hepatitis
Colestasis
Vasculitis
Malformaciones
congénitas
Idiosincrático
Dosis Dependiente
A las malformaciones que produce el metimazol se les llama, Embriopatía asociado a metimazol y se caracteriza por:
–
–
–
–
–
–
Aplasia cutis
Atresia coanas
Fístula traqueo-esofágica
Pezones hipoplásicas
Anomalías faciales
Retardo psicomotor
Sobre todo por la exposición durante el primer trimestre, una vez que pasa el primer trimestre ya no es una
contraindicación absoluta para su uso, pero igual la elección termina siendo PTU porque cruza menos la placenta.
YODUROS
A dosis altas producen la reacción de Wolff-Chaikoff, esta lo que hace es inhibir todo el proceso de la organificacion del
yodo, desde la entrada del yodo hasta que se pega a los residuos de tirosina en la molécula de tiroglobulina.
Si estamos inhibiendo este proceso por lo tanto vamos a tener menos síntesis de hormonas tiroideas, pero además dosis
altas de yodura tiene otros efectos incluyendo bloque de la endocitosis del colide y menos liberación de hormonas
tiroideas, aquí si tenemos un efecto rápido no importa lo que tenga almacenado sin lo libera el hipertiroidismo va
mejorando.
Además reduce vascularidad y el efecto se produce es relativamente rápido, el problema es que este efecto inihibitorio
sobre la organificacion del yodo la mayoría de las veces se escapa después de entre 2 y 8 sem; que pasa una vez que se
pierde es efecto con el montón de yoduro que se dio más sustrato y mayor posibilidad de síntesis de hormona tiroidea
por lo que inicialmente mejora y después empeora.
Entonces cuando se utilizarían los yoduros? Y porque no se utiliza rutinariamente? Por ejemplo en la tormenta tiroidea
pero si estamos hablando que le daríamos un precursor para síntesis de hormona tiroidea el paciente debe de tener de
requisito (para evitar el hipertiroidismo posterior) un inhibidor de la enzima para que en el momento que haya más
sustrato no se sintetice mas hormonas tiroideas; por lo que le paciente tiene que estar pre-tratado con tionamidas, por
lo menos 1 hora antes para evitar ese problema.
En la otra indicación es cuando necesitamos disminuir la vascularidad, como en el caso de una tiroidectomía, entonces a
tiroidea muy grandes a veces se les da yoduros para reducir el tamaño de la tiroides y la vascularidad y así que sangre
menos en el transcurso de la cirugía, lo que se debe es calcular bien el tiempo, no darle yoduro y que el paciente se
opere en 1 año, una vez iniciado se tiene +/- 2 sem.
El uso crónico produce reacciones adversas como:
– Hipersensibilidad
– Alteraciones del gusto
– quemazón mucosa oral
– aumento de salivación,
– coriza
– estornudos
–
–
–
–
irritación de los ojos
cefalea
hiperactividad de glándulas mucosa
traqueobronquial
inflamación de glándulas salivales
Entonces en general no es bueno utilizarlo crónicamente
YODO RADIOACTIVO
Es un isotopo del yodo que lo que hace es liberar partículas beta; aprovechamos que el paciente está hipertiroideo por
lo que requiere más yodo y atrapa fácilmente el isotopo, una vez dentro de las células coloidales tiroideas libera sus
partículas beta y produce destrucción de la pared celular, apoptosis, muerte celular y acabamos con el hipertoidismo.
Inicialmente durante los primeros días el paciente empeora, puede haber dolor por la inflamación y los síntomas de
hipertiroidismo pueden emporar los primeros 15 días ya que estamos liberando todo la hormona que estaba formada.
La secuela a largo plazo va a ser hipotiroidismo, 80% de los pacientes que reciben yodo radioactivo terminan
hipotiroideos.
Se contraindica durante el embarazo porque cruza la placenta y podríamos producir ablación de la tiroides fetal.
Contraindicado en la lactancia porque el yodo se concentra en las mamas lactantes y en ese contexto se expone a
radiación y aumenta el riesgo de cáncer de mama en el futuro.
Este medicamento permite también el tratamiento de Ca de tiroides