PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LA PML AL DEBUT CON TOA

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PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LA LPM AL DIAGNÓSTICO CON
TRIÓXIDO DE ARSÉNICO (TOA).
Autores:
Dr. Carlos Hernández Padrón.
Dr. Porfirio Hernández Ramírez.
Dra. Elvira Dorticós Balea.
Dra. Ana Amor.
Dr. Edgardo Espinosa Martínez.
Dra. Andrea Menéndez Veitía.
Dr. Onel Avila Cabrera.
Dra. Ileana Nordet Carrera.
Dra. Lisette Cano Izquierdo.
Introducción.
Desde la publicación en 1997 de los resultados de un grupo de investigadores
chinos referente a la utilidad del trióxido de arsénico (TOA) en lograr una nueva
remisión hematológica en aproximadamente el 80% de un grupo de pacientes
con leucemia promielocítica (LPM) en recaída1, múltiples han sido los trabajos
realizados utilizando este medicamento como una nueva y eficaz opción
terapéutica para enfermos en recaída de esta variedad de leucemia, y los
resultados obtenidos han sido similares 2-4.
Posteriormente, ante la eficacia del TOA en la LPM han aparecido en la
literatura una gran cantidad de trabajos utilizando este medicamento como
droga de primera línea en el tratamiento de inducción de pacientes con LPM de
debut; los resultados reportados van desde alrededor de un 80 hasta un 100 %
de remisiones hematológicas5-7.
Tratamiento de inducción.
El TOA se administrará a la dosis de 0,15mg/kg/día, los adultos recibirán 10
mg/día, diluido en 200 ml de dextrosa al 5% por vía EV, el tiempo de infusión
será entre 2-4 horas. El medicamento se mantendrá hasta lograr la remisión
hematológica completa.
Para la administración de antraciclina (rubidomicina ) los pacientes se dividirán
en dos grupos según el conteo global de leucocitos en el momento del
diagnóstico, un grupo de riesgo bajo que serán aquellos que tienen un conteo
leucocitario <10X109/L y un grupo de riesgo alto que son los que tienen ≥
10X109/L leucocitos. El grupo de riesgo bajo NO recibirá rubidomicina (RBD),
mientras que al grupo de riesgo alto se le administrará a la dosis de 45
mg/m2/día por vía endovenosa sistemáticamente los días 2, 4, 6 y 8. En los
mayores de 60 años se darán 3 dosis los días 2, 4, 6.
Todos los pacientes recibirán prednisona por vía oral a la dosis de 0.5-1
mg/kg/día desde el día 1 al 28 de tratamiento.
Tratamiento de apoyo.
Concentrado de plaquetas para mantener el conteo entre 30-50x109/l, y
plasma fresco congelado (PFC) para mantener el fibrinógeno > 150 mg/dl.
Como el TOA puede provocar hipopotasemia e hipomagnesemia se
administrará
de forma profiláctica una vez a la semana o según
requerimientos, cloruro de potasio a la dosis de 40 meq/m2/día, y sulfato de
magnesio al 10% a la dosis de 0,3 meq/kg/día de lunes a viernes, que puede
ser fraccionada en 2 ó 3 subdosis. Ambos medicamentos serán administrados
preferentemente por vía oral.
De no haber disponibilidad de cloruro de potasio podrá sustituirse por
gluconato de potasio haciendo los reajustes correspondientes a la dosis a
administrar, de estar comprometida la vía oral tanto la sal de potasio como la
de magnesio podrá administrarse por vía EV.
Presentación del TOA.
Bulbos de 10 mgs en 10 ml producido en el Centro de Investigación y
Desarrollo de Medicamentos (CIDEM, La Habana) registrado con el nombre
ARSENIN®.
Manifestaciones secundarias al TOA.
Son prácticamente las mismas que las provocadas por el ácido retinoico
(ATRA), aunque menos intensas. El tratamiento para cada una de las
manifestaciones secundarias es similar al realizado para las producidas con el
ATRA. Solo hay que señalar la cardiotoxicidad que puede provocar el TOA por
lo que se debe realizar EGC regularmente para la determinación del QTc, de
ser necesario puede suspenderse el TOA por unos pocos días hasta la
recuperación del QTc a niveles aceptables (anexo 2). También pueden
presentarse cólicos abdominales que de ser intensos y/o mantenidos pueden
ser motivo de la suspensión del medicamento.
Exámenes de laboratorio.
Hemograma: diario durante 7 días; después 3 veces a la semana hasta la
normalización. En caso de leucocitosis se hará en días alternos hasta que
los leucocitos disminuyan a menos de 10 x 10 9/l.
Medulograma: día 30 de la inducción, al lograr la remisión hematológica, en
la semana 30 de la consolidación, al finalizar el mantenimiento y después
cada 6 meses por un período de tres años.
Citogenética: al diagnóstico, en la semana 30 de la consolidación, al
finalizar el mantenimiento y después cada 6 meses por un período de tres
años.
Genética molecular: Igual frecuencia que el estudio citogenético.
Coagulograma: si evidencias de CID, diario durante 4 días; después; días
alternos hasta la normalización. Si no hay evidencia de CID, se hará según
criterio del médico de asistencia.
Bilirrubina, TGO, TGP, FAS, LDH, Urea, Creatinina, Colesterol,
Triglicéridos: semanal durante el tiempo en que se administre el TOA.
ECG para la determinación del QTc semanal o según criterio del médico de
asistencia durante la administración del TOA. (ver anexo 2).
Potasemia 2 veces por semana mientras dure el tratamiento con TOA.
Magnesemia (si es posible) 2 veces por semana mientras dure el
tratamiento con TOA.
Tratamiento post-remisión.
Consolidación: La fase de consolidación comienza una vez alcanzada la
remisión hematológica y se extiende por 28 semanas y los pacientes recibirán
TOA a igual dosis que en la inducción y ATRA a la dosis de 25 mg/m 2/día:
TOA: 0.15 mg/kg/día (adultos 10 mg) de lunes a viernes
semanas 1-4; 9-12; 17-20 y 25-28.
ATRA: 25 mg/m2/día semanas: 1-2; 5-6; 9-10; 13-14; 17-18; 21-22 y 25-26.
Durante la administración del TOA se mantendrán los mismos cuidados en
cuanto a la determinación del QTc y a la realización de la química sanguínea
de la fase de inducción.
Post consolidación:
Cuatro semanas después de concluidos los ciclos de consolidación se
procederá a continuar el tratamiento de acuerdo con el resultado del estudio
molecular practicado en la semana 30 de ese período. Si este es positivo se
repetirá a los 15 días y de mantenerse positivo pasa al tratamiento de rescate
que consistirá en Mitoxantrona: 6mg/m2/día 1 al 4 y Citosar: 1.5 g/m2/ c/12h
días 1 y 3. Se repite el ciclo a las 3-4 semanas de finalizado el primero.
Después de terminados estos dos ciclos del tratamiento de rescate se repetirá
el estudio molecular, de haberse negativizado el reordenamiento, se preparará
al paciente para trasplante de medula ósea o células progenitoras
hematopoyéticas(CMH) movilizadas a la sangre periférica con factor
estimulante de colonias granulocíticas, de mantenerse el reordenamiento
positivo se individualizará al paciente.
Si el estudio molecular es negativo en la semana 30 se pasa a un período de
mantenimiento durante 1 año en que se utiliza:
6MP
60 mg/m2/día (oral en una sola toma al día).
MTX
15 mg/m2/semanal (oral).
ATRA
45 mg/m2/día (durante 15 días cada 3 meses)
Se realizará un estudio molecular al finalizar el mantenimiento programado por
12 meses, después del 4to refuerzo. Si la remisión molecular persiste se
suspende el tratamiento y se realizará estudio molecular para el gen
PML/RARα c/ 6 meses x 3 años
Todos estos pasos se detallan en el esquema adjunto (anexo 1) donde se
establece secuencialmente la conducta terapéutica.
Si por el contrario el estudio molecular resulta positivo este debe confirmarse
en un período de 15 a 30 días y de comprobarse la recaída molecular pasa a
tratamiento de recaída con arsénico.
Los pacientes en que se compruebe una recaída hematológica ó molecular se
incluirán en el protocolo de rescate con arsénico y de obtenerse una nueva
remisión hematológica y molecular pasarán a la fase de consolidación
programada en dicho protocolo y posteriormente se individualizarán.
ANEXO 1.
TRATAMIENTO DE LA LPM DE DEBUT CON TRIÓXIDO DE ARSÉNICO (TOA).
INDUCCIÓN.
Prednisona: 0.5-1 mg/kg/día desde el día 1 al 28.
Concentrado de plaquetas para mantener el conteo > 30-50x109/l.
PFC para mantener el fibrinógeno > 150 mg/dl.
Sulfato de Mg 0.3 meq/kg/dia semanal. Cloruro de K 40 meq/m2/d semanal
RIESGO BAJO.
(Leucocitos <10X109/L)
TOA: 0,15 mg/kg/día (adultos 10 mg)
Hasta la remisión hematológica
RIESGO ALTO.
(Leucocitos ≥ 10X109/L)
TOA: 0,15 mg/kg/día (adultos 10 mg)
Rubidomicina < 60 años: días 2,4,6 y 8.
(45 mg/m2/día) ≥ 60 años: días 2,4 y 6.
Hasta la remisión hematológica
CONSOLIDACIÓN.
TOA: 0.15 mg/kg/día (adultos 10 mg) de lunes a viernes.
Semanas 1-4; 9-12; 17-20 y 25-28.
+
ATRA: 25 mg/m2/día.
Semanas: 1-2; 5-6; 9-10; 13-14; 17-18; 21-22 y 25-26.
Aspirado de medular, cariotipo y reordenamiento al inicio de la semana 30
POSITIVO
NEGATIVO
REPETIR A LOS 15 DÍAS.
NEGATIVO
MANTENIMIENTO.
6MP: 60 mg/m2/diario.
MTX: 15 mg/m2/dosis (semanal).
ATRA: 45 mg/m2/d x 15 días (c/3 meses)
s)
Medulograma, cariotipo y reordenamiento al
finalizar el 4to refuerzo. Si gen PML/RARα negativo
SUSPENDER EL TRATAMIENTO
Continuar con estudios de médula ósea
c/ 6 meses x 3 años.
POSITIVO
RESCATE.
Mitoxantrona: 6mg/m2/día 1 al 4.
Citosar: 1.5 g/m2/ c/12 horas días 1 y 3
Se repite el ciclo a las 3-4 semanas de
finalizado el primero.
Reordenamiento gen PML/RARα
NEGATIVO
POSITIVO
ANEXO 2.
ALO
Ó AUTO TRASPLANTE
MO Ó CMH
DETERMINACIÓN
DELDEQTc.
Q--T X 0.04
QTc =
2
R---R X 0.04
INDIVIDUALIZAR AL PACIENTE.
o lo que es igual y de cálculo más fácil:
Q--T X 0.2
QTc =
2
R---R
Q—T= n0 de cuadritos entre la Q y la T.
R---R= n0 de cuadritos entre 2R
QTc < 0,450 no hay riesgo.
Entre 0.450 y 0.500 realizar ECG días alternos.
> 0,500 suspender por 3 ó 4 días y repetir ECG para la
determinación, si <0.500 recomenzar Arsénico.
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