Interacciones medicamentosas

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
CLINICAMENTE SIGNIFICATIVAS
A medida que se amplía el universo de drogas que utilizamos, crece el potencial de interacciones
perjudiciales entre ellas. Esto es especialmente frecuente al prescribir drogas que no usamos con
habitualidad, de tal manera que se tienen menos presentes sus efectos adversos, contraindicaciones e
interacciones.
Una población de pacientes particularmente susceptible a este problema son los ancianos, frecuentemente
polimedicados con más de seis fármacos a la vez, lo cual incrementa mucho el riesgo de interacciones
nocivas.
Al analizar el fenómeno de la interacción, se distinguen dos categorías: una droga podrá ser catalogada ya
sea como precipitante o de lo contrario como objeto del efecto adverso producido. Cierto número de
fármacos pertenecen a ambos grupos a la vez.
Los Anti-Inflamatorios No Esteroides (AINEs), ciertos Antibióticos (en especial la Rifampicina y las
Quinolonas), los Anticonceptivos orales, la Warfarina, los Anticonvulsivantes, el Cisapride y las Estatinas
son drogas de uso frecuente en atención primaria que suele precipitar interacciones de variada
significación clínica. Sin embargo, los fármacos con un rango terapéutico estrecho son los que más
probablemente generen interacciones graves.
En este trabajo revisaremos las interacciones potenciales entre drogas de prescripción frecuente, prestando
atención fundamentalmente a las que posean verdadera importancia clínica (Tabla 1).
Tabla 1. Resumen de interacciones serias entre drogas de uso frecuente:
Fenobarbital más
Litio más
Anticonceptivos orales más
Anticonceptivos orales más
Anticonceptivos orales más
Cisapride más
Rifampicina
AINEs o Diuréticos
Rifampicina
ATB
Glitazonas (Rosiglitazona o Pioglitazona)
Eritromicina, Claritromicina, Fluconazol,
Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodone
(Deprefax®), Indinavir, Ritonavir
Antiarrítmicos Clase I A o III,
Antidepresivos Tricíclicos o Fenotiazina
Nitratos o Nitritos
Cimetidina, Eritromicina, Itraconazol o
Ketoconazol
Gemfibrozil (Lopid®), Eritromicina o
Itraconazol
Cisapride más
Sildenafil más
Sildenafil más
Estatinas más
Cualquier momento
Gralmente. dentro de la 1ra semana
Recomendaciones y comentarios
Elegir ATB alternativo
absorción de las Quinolonas
niveles de Carbamazepina
Cualquier momento
Gralmente. dentro de la 1ra semana
Usar < dosis posible de Paracetamol y monitorear RIN
Limitar dosis de AAS a 100 mg/día y monitorear RIN
Evitar uso conjunto en lo posible. De ser necesario
preferir inhibidores de la COX-2 y monitorear RIN
Espaciar administración entre 2 y 4 hs.
Monitorear niveles de Carbamazepina
niveles de Difenilhidantoína
Gralmente. dentro de la 1ra semana
Monitorear niveles de Difenilhidantoína
niveles de Fenobarbital
Gralmente. dentro de la 1ra semana
niveles de Difenilhidantoína
Gralmente. dentro de la 1ra semana
niveles de Carbamazepina
Gralmente. dentro de la 1ra semana
niveles de Fenobarbital
niveles de Litio
Gralmente. dentro de la 1ra semana
Cualquier momento
Monitorear niveles de Fenobarbital.
No está clara la significación clínica.
Monitorear niveles de Difenilhidantoína.
No está clara la significación clínica.
Monitorear niveles de Carbamazepina. No está clara la
significación clínica.
Monitorear niveles de Fenobarbital.
dosis de Litio un 50% y medir niveles.
efectividad anticonceptiva
Cualquier momento
Prolongación del QT con arritmias
2rias a inhibición metab. Cisapride
Gralmente. dentro de la 1ra semana
Prolongación del QT con arritmias
Cualquier momento
Hipotensión dramática
niveles de Sildenafil
Poco después de tomar el Sildenafil
Cualquier momento
Transaminasas, CPK, Miositis o
Rabdomiolisis
Cualquier momento
Lovastatina más
IRSS más
Acenocumarol o Warfarina
Antidepresivos Tricíclicos (ATC)
IRSS más
IRSS más
Selegilina (Jumex®) o IMAO
Tramadol
Crisis Hipertensiva
Poco después del inicio
Convulsiones, Sme.Serotoninérgico Cualquier momento
IRSS más
IRSS más
Hipérico
Sumatriptan (Micranil®), Naratriptan
(Naramig®), Zolmitriptan (Zomigon®)
Sme.Serotoninérgico
Sme.Serotoninérgico
Cualquier momento
Cualquier momento
Evitar en lo posible. De lo contrario usar método
anticonceptivo alternativo.
No asociar. Evaluar reemplazar Cisapride por
Metoclopramida.
No asociar. Evaluar reemplazar Cisapride por
Metoclopramida.
Contraindicación absoluta
Iniciar Sildenafil en dosis de 25 mg/día
Evitar en lo posible. Si la combinación es necesaria,
monitorear cada 2-3 meses niveles de TGO, TGP y
CPK
Monitorear RIN
Buscar efectos adversos anticolinérgicos (sequedad de
boca, retención urinaria, constipación) y dosis ATC
Evitar.
Monitorear al paciente buscando signos o síntomas de
Sme.Serotoninérgico.
Evitar.
Evitar en lo posible. Si la combinación es necesaria,
estar alerta ante posible Sme.Serotoninérgico.
efecto del anticoagulante
niveles ATC
Rifampicina
Fenobarbital más
riesgo de sangrado
Prolonga RIN
Carbamazepina más
Difenilhidantoína más
Tiempo hasta el efecto
efecto de la Warfarina
Difenilhidantoína más
Cationes Di/Trivalentes o Sucralfato
Cimetidina, Eritromicina, Claritromicina
o Fluconazol
Cimetidina, Eritromicina, Claritromicina
o Fluconazol
Cimetidina, Eritromicina, Claritromicina
o Fluconazol
Rifampicina
Efecto potencial
Quinolonas más
Carbamazepina más
Ciprofloxacina, Eritromicina,
Claritromicina, Metronidazol, o TMS
Paracetamol
AAS
AINEs
Acenocumarol más
Acenocumarol más
Acenocumarol más
Interacción
Acenocumarol más
Cualquier momento
Posiblemente luego de la dosis inicial
Abreviaturas:
TMS: Trimetroprima-Sulfametoxazol / ATB: Antibiótico / AAS: Ácido Acetil-Salicílico / AINEs: Anti-inflamatorios No Esteroideos
RIN: Razón Internacional Normatizada (permite hacer comparables determinaciones del tiempo de protrombina hechas con distintos
reactivos)
Cationes Divalentes o Trivalentes: Aluminio, Combinaciones de Aluminio y Magnesio, Calcio, Hierro, Magnesio
Antiarrítmicos clase I A: Quinidina. Clase III: Amiodarona, Sotalol (Darob®)
Antidepresivos Tricíclicos: Imipramina (Tofranil®), Amitriptilina (Tryptanol®), Doxepina (Doxederm®)
Fenotiazinas: Clorpromazina (Ampliactil®), Levomepromazina (Nozinan®), Tioridazina (Meleril®), Trifluoperazina (Stelazine®)
IRSS (Inhibidores de la Recaptación Selectiva de Serotonina): Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Venlafaxina
IMAO (Inhibidores de la Mono Amino Oxidasa): Tranilcipromina (Parnate, Stelapar®), Moclobemida (Aurorix®)
WARFARINA Y ACENOCUMAROL.
Antibióticos:
Casi todos los ATB pueden potenciar el efecto de los derivados dicumarínicos al disminuir la flora intestinal
que produce vitamina K. La inhibición del metabolismo hepático de estas drogas anticoagulantes es otro
posible mecanismo que explica un mayor riesgo de sangrado1-2. Entre los fármacos que inhiben el
metabolismo de los dicumarínicos se cuentan la Ciprofloxacina, Macrólidos (Claritromicina, Eritromicina),
Metronidazol y TMS. Sin embargo, la disparidad que se observa entre voluntarios sanos a los que se les
suministró la combinación de Warfarina y un ATB (con cambios poco significativos del efecto clínico), y los
reportes de complicaciones serias en enfermos infectados llevan a pensar que existen múltiples factores que
pueden alterar el clearence de los dicumarínicos durante una infección1. A los fines prácticos, a menos que el
RIN pueda controlarse día por medio, no debieran prescribirse a pacientes en tratamiento con anticoagulantes
orales ninguno de los ATB arriba citados. Se recomienda buscar un esquema antimicrobiano alternativo.
Paracetamol:
Hay reportes de exceso de anticoagulación en el uso combinado de Dicumarínicos y Paracetamol en dosis >
2g/día por más de una semana3. Informes ulteriores sugieren incluso que esta interacción podría verse a dosis
aún menores a los 2g/día4. Un estudio caso-control identificó a este analgésico como la causa en 30% de un
grupo de pacientes estudiados por tener un RIN > 6.0 tomando Warfarina4. El mecanismo postulado es una
disminución en la capacidad de metabolizar los Dicumarínicos por las enzimas del citocromo P 450, causado
por el Paracetamol. Esta respuesta se vió con tan solo siete tomas de 325 mg del analgésico. La
recomendación práctica, de ser necesario el tratamiento combinado, es usar la menor dosis posible, por poco
tiempo, y monitorear más de cerca el RIN5.
Aspirina:
La coadministración de AAS y Dicumarínicos aumenta el riesgo de sangrado. Los mecanismos de esta
interacción son: inhibición de la agregación plaquetaria, daño directo a la mucosa gástrica, y aumento en la
respuesta del tiempo de protrombina (TP) a la Warfarina o Acenocumarol (con dosis de AAS entre 2 y 4
g/día)6. El uso de AAS en bajas dosis (75 a 100 mg/día) incrementa los sangrados menores, pero no de
eventos mayores7-8. Si bien el uso combinado en general debe evitarse, en ciertos casos puede ser beneficioso.
Un estudio en pacientes con alto riesgo de tromboembolismo (portadores de válvulas mecánicas, o de válvulas
biológicas pero con Fibrilación Auricular) demostró que el > riesgo de sangrado era sobrepasado por el
beneficio de menos eventos tromboembólicos7. En este trabajo los pacientes recibieron AAS en una dosis de
100 mg/día y mantuvieron un RIN entre 2,5 y 3,5.
AINEs:
La coadministración de AINEs y Dicumarínicos aumenta el riesgo de sangrado. Los mecanismos de esta
interacción son: inhibición de la agregación plaquetaria y daño directo a la mucosa gástrica. No se ve con
estas drogas un aumento en la respuesta del TP como con la Aspirina. Parecen actuar a través de desplazar el
anticoagulante que circula unido a la albúmina6. Datos preliminares sugieren que tendrían menos efecto
antiplaquetario los inhibidores específicos de la Cox-2 (Celecoxib y Rofecoxib)9. A los fines prácticos, el uso
concomitante de anticoagulantes y AINEs debe evitarse, en especial en pacientes con alto riesgo de
gastropatía por anti-inflamatorios (edad > 65 años, antec.de úlcera péptica, uso concomitante de corticoides,
tabaquismo o altas dosis de AINEs). Un análisis retrospectivo mostró que el riesgo de hemorragia por úlcera
fue 13 veces mayor en pacientes de más de 65 años que tomaban al mismo tiempo anticoagulantes y AINEs,
al compararlos con un grupo de igual edad pero sin esa medicación10. Sin embargo, si el tratamiento fuera
necesario de todos modos, debería usarse un inhibidor de la Ciclo-oxigenasa 2, y el RIN debe monitorearse
con más frecuencia.
FLUOROQUINOLONAS:
Varios agentes pueden disminuir significativamente la absorción de las Quinolonas, llevando a veces a
fracasos terapéuticos. Los cationes divalentes (Calcio y Magnesio) y trivalentes (Aluminio y Sulfato ferroso)
pueden formar complejos insolubles en la luz intestinal si se toman al mismo tiempo que una quinolona11.
Estos cationes son de uso frecuente, incluso en preparados de venta libre que el paciente puede no referir
como “medicamentos” cuando se lo interroga sobre tratamientos en curso. El Sucralfato también contiene
Aluminio. Ciertos antiácidos, como el Mylanta®, están compuestos por una combinación de Al y Mg. Se ha
demostrado que la absorción de las Quinolonas disminuye entre un 60 y un 75% cuando se los administra en
forma concomitante con cationes divalentes o trivalentes11.
Como consejo práctico, si no es posible suspender ninguno de los productos con potencial interacción,
deberían ingerirse con una diferencia de al menos 2 hs (pero preferiblemente 4) de diferencia entre ambos.
ANTICONVULSIVANTES.
Carbamazepina, Fenobarbital y Difenilhidantoína (DFH) son drogas frecuentemente usadas para el
tratamiento de la epilepsia y otros trastornos. Se eliminan mediante metabolismo hepático. Por lo tanto, sus
efectos pueden verse potenciados por drogas que inhiben el citocromo P450, como los Macrólidos, la
Cimetidina (no así la Ranitidina) y el Fluconazol12. Los agentes que inhiben el citocromo p450 o dependen de
él para su metabolización13 están listados en la Tabla 3. Combinar un inhibidor del citocromo P450 con su
sustrato puede potenciar el efecto farmacológico del sustrato.
La Rifampicina es el clásico “inductor de enzimas hepáticas”. Cuando se le indica esta droga a pacientes que
están tomando antiepilépticos, el metabolismo hepático incrementado puede hacer caer los niveles séricos de
estos últimos, originando con frecuencia convulsiones14.
Está comprobada la interacción entre las siguientes drogas: Eritromicina y Carbamazepina, Cimetidina y
Carbamazepina o DFH, Fluconazol y DFH, y Rifampicina y DFH. En los pacientes que reciban cualquiera de
estas combinaciones los niveles séricos de los anticomiciales debieran medirse con más frecuencia.12-14
Tabla 3. Agentes que inhiben o son metabolizados a través del Citocromo P450
Los inhibidores de las enzimas hepáticas que actúan mediante el Cit.P450 aumentan las concentraciones
séricas de las drogas coadministradas que se metabolizan por medio de este sistema. Por otro lado, los
inductores del Cit.P450 disminuyen los niveles séricos de esas mismas drogas.
Vía
metabólica
Cit. P450
2D6
Inhibidores
Sustratos
Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina
Cit.P450
3A4
Cimetidina, Eritromicina, Claritromicina,
Fluvoxamina. Itraconazol, Ketoconazol,
Lovastatina, Nefazonode
Codeína, Metoprolol, Paroxetina,
Perfenazina (Mutabon®), Sertralina,
Venlafaxina.
Cisapride, Eritromicina
LITIO.
Esta droga es útil en una variedad de indicaciones que van desde enfermedad bipolar hasta la migraña, pero
está expuesta a varias interacciones. Los diuréticos y los AINEs alteran el balance de Na a nivel renal. Como
resultado, los niveles séricos de litio aumentan secundariamente a una mayor reabsorción3.
Si es imposible evitar la coadministración , la dosis de litio deben reducirse un 50% cuando de reciben AINEs
o diuréticos. Los signos o síntomas de la toxicidad por litio involucran el sistema nervioso central (mareos,
confusión, temblor de manos, visión borrosa, vértigo y convulsiones), el tubo digestivo (náuseas y vómitos) y
el aparato cardiovascular (arritmias y ensanchamiento del QRS).
ANTICONCEPTIVOS ORALES.
Antibióticos:
La Rifampicina mediante aumento de la actividad enzimática del hígado puede afectar el metabolismo de los
estrógenos llevando a un mayor riesgo de embarazo. Esto es más probable que ocurra con los preparados con
dosis bajas de estrógenos (< 35 mg de etinil estradiol)3. Si bien la evidencia respecto a otros ATB es
controversial, es posible que la anticoncepción falle mientras las pacientes estén medicadas con dicha
asociación de drogas. Por lo tanto, se debería recomendar que usen un método alternativo mientras reciban el
tratamiento ATB.15-16
Tiazolidindionas (Glitazonas):
Son drogas de reciente aparición para el tratamiento de la DBT tipo 2. Tanto la Troglitazona (retirada del
mercado por efectos adversos a nivel hepático) como las más nuevas Rosiglitazona y Pioglitazona reducen las
concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos en un 30%, por un mecanismo aún desconocido17. Se
recomienda usar preparados con una mayor dosis de estrógenos, o mejor pasar a un método alternativo.
También se ha visto con estas drogas que pacientes posmenopáusicas reinician ciclos menstruales, pudiendo
incluso quedar embarazadas a una edad avanzada.
CISAPRIDE.
De la coadministración de Cisapride con otras drogas pueden surgir efectos adversos potencialmente fatales.
Se ha descripto la aparición de prolongación del intervalo QT, torsión de puntas, síncope, paro cardíaco y
muerte súbita17. Algunas de estas interacciones graves surgen por el uso concomitante de drogas que se
metabolizan a nivel del CitocromoP450 3A4, también responsable del metabolismo del Cisapride.
Los agentes primariamente contraindicados para uso conjunto son algunos macrólidos (Eritromicina y
Claritromicina), ciertos antimicóticos (Fluco, Itra y Ketoconazol), un antidepresivo (Nefazodone) y algunos
inhibidores de la proteasa (Indinavir y Ritonavir)17. También conviene evitar otros fármacos que prolonguen
el QT, como los antiarrítmicos de clase IA (Quinidina es el único que hay en el país), de clase III
(Amiodarona, Sotalol), Antidepresivos Tricíclicos, Macrólidos, antialérgicos como el Astemizol, y
Fenotiazinas: Clorpromazina (Ampliactil®), Levomepromazina (Nozinan®), Tioridazina (Meleril®),
Trifluoperazina (Stelazine®)17.
SILDENAFIL.
Es la primera droga de uso oral aprobada por la FDA para el tratamiento de la disfunción eréctil. A través de
la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5, aumenta los efectos del óxido nítrico, potenciando la erección luego
del estímulo sexual18. La disfunción eréctil se asocia frecuentemente con otras enfermedades crónicas como
HTA, enfermedad coronaria y DBT. Por lo tanto, estos pacientes suelen estar polimedicados. El Sildenafil está
absolutamente contraindicado en quienes reciban nitratos en cualquiera de sus formas, por la potenciación de
los efectos hipotensores de estos últimos. Al ser su metabolismo fundamentalmente hepático a través del
Cit.P450 3A4, las drogas que lo inhiben, incluyendo Eritromicina, Cimetidina, Ketoconazol e Itraconazol,
podrían aumentar las concentraciones plasmáticas del Sildenafil. Por lo tanto se recomienda iniciar el
tratamiento con la menor dosis (25 mg) en estos enfermos.
ESTATINAS.
Las drogas inhibidoras de la Hidroxi Metil Glutaril CoA Reductasa (HMG CoA), habitualmente denominadas
Estatinas, actúan en el hígado inhibiendo la síntesis de colesterol. Se metabolizan a través del Cit.P450. en
este grupo de drogas se cuentan la Lovastatina, Fluvastatina, Pravastatina, Simvastatina y Atorvastatina. Su
uso concomitante con Eritromicina, Itraconazol, Ácido Nicotínico (muy poco utilizado en nuestro país) o
Fibratos (especialmente Gemfibrozil) puede causar aumento de las Transaminasas o de la CPK, miopatía,
rabdomiolisis, e insuficiencia renal aguda19. Cuando se usan solas, cualquier estatina puede causar dichos
efectos adversos. Sin embargo, el riesgo de toxicidad aumenta cuando las drogas antes nombradas se usan en
conjunto con estatinas20. Una de éstas, Cerivastatina, se retiró del mercado debido a casos incluso fatales de
daño muscular y hepático al asociarla con Gemfibrozil.
Sin embargo, en los casos en que coexisten hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia significativas puede ser
necesario el uso conjunto de fibratos y estatinas21. Conviene en estos enfermos iniciar el tratamiento con dosis
bajas de ambos fármacos, instruir al paciente para que reporte eventuales mialgias u orinas amarronadas
(rabdomiolisis), y medir cada 2-3 meses niveles en sangre de TGO, TGP y CPK.
Por otra parte, se han reportado casos de potenciación del efecto anticoagulante de los dicumarínicos en
tratamientos simultáneos con Lovastatina. Sin embargo parece ocurrir muy raramente22.
IRSS.
En los últimos 15 años los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina se transformaron en los
antidepresivos más comúnmente prescriptos, al ser mejor tolerados que los ATC. Todos ellos salvo la
Paroxetina tienen metabolitos activos23. Casi todos los IRSS son metabolizados por el sistema del Cit.P450
2D6 hepático, y las drogas que se metabolizan allí pueden aumentar los niveles séricos de los IRSS.
Antidepresivos Tricíclicos:
Debe intentarse siempre evitar esta combinación por el riesgo de toxicidad, especialmente por síntomas
anticolinérgicos24. Se recomienda dejar pasar 15 días desde la suspensión de un ATC antes de iniciar IRSS, y
viceversa.
Selegilina:
Se recomienda no prescribir esta droga a pacientes en tratamiento con IRSS17.Hubo casos aislados de manía e
HTA en el uso conjunto de Fluoxetina y Selegilina (Jumex®)25. Cuando esta última se usa en dosis > 10
mg/día, puede causar inhibición no selectiva de la Mono Amino Oxidasa (MAO). El mecanismo causal de la
toxicidad parece ser efectos serotoninérgicos aditivos, porque la serotonina se metaboliza por la MAO-A.
Inhibidores de la Mono Amino Oxidasa:
El uso concomitante de Fluoxetina e IMAOs puede resultar en Sme. Serotoninérgico, caracterizado por
ansiedad, agitación, confusión, hiperreflexia, mioclonías, sudoración e hipertermia. Varios casos de reacciones
serias o fatales ocurrieron cuando la Tranilcipromina (Parnate, Stelapar®) se usó junto a Fluoxetina26. Es
aceptado internacionalmente que todas las combinaciones de IRSS e IMAOs están contraindicadas. Debido a
la prolongada vida media de los IRSS y a sus metabolitos activos, se recomienda dejar pasar al menos 15 días
desde la suspensión de una droga para comenzar el tratamiento con el otro grupo.
Tramadol:
Es un analgésico de acción central con dos modos de acción: débil unión al receptor m para opioides e
inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Se han reportado episodios de Sme.
Serotoninérgico al asociar Tramadol con IRSS27. Dado que la depresión y los síndromes de dolor crónico con
frecuencia coexisten, es probable encontrar varias veces pacientes que estén expuestos a esta combinación.
Hipérico:
Al menos un caso de comportamiento incoherente se reportó luego de la combinación de un IRSS y el
extracto de la planta Hipericum perforatum28. El efecto antidepresivo del Hipérico parece estar mediado a
través del bloqueo de la recaptación de serotonina o un antagonismo de la MAO.
Triptanes:
Se reportaron seis casos de Sme Serotoninérgico en pacientes que tomaban Fluoxetina y Sumatriptan29. Sin
embargo otros dos autores30-31 consideran segura la combinación. Se ha recomendado que diferentes triptanes
(Naratriptan, Zolmitriptan, etc.)no se usen con intervalos menores a las 24 hs entre uno y otro por riesgo de
efectos vasoconstrictores aditivos32. Un enfoque conservador sería evitar la combinación IRSS-Triptanes.
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