y 4,5,8-trihidroxi-9,10-dihidro-9 ,10-dioxo-2

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
ES 2 069 915
kInt. Cl. : C07C 69/96
11 N.◦ de publicación:
6
51
ESPAÑA
A61K 31/215
C07C 271/44
C07C 323/12
A61K 31/325
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 91920850.4
kFecha de presentación : 03.12.91
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 561 846
kFecha de publicación de la solicitud: 29.09.93
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Dicarbonatos y uretanos de los ácidos 4,5-dihidroxi- y 4,5,8-trihidroxi-9,10-dihidro-9,10-
dioxo-2-antracenocarboxilicos que tienen actividades terapéuticas.
k
73 Titular/es: Istituto Gentili S.p.A.
k
72 Inventor/es: Rosini, Sergio y
30 Prioridad: 11.12.90 IT 223439 /90
Via Mazzini, 112
I-56100 Pisa, IT
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.05.95
k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.05.95
Aviso:
k
k
Mian, Maurizio
k
74 Agente: Carpintero López, Francisco
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 069 915 T3
DESCRIPCION
La presente invención está relacionada con derivados 2-antracenocarboxı́licos de fórmula general (I)
5
10
15
en la que:
X es hidrógeno o un grupo OCOR, en el que R es como se define a continuación;
20
25
30
Y es hidrógeno, alquilo C1 -C20 , alcoxietilo C1 -C16 o alquiltioetilo C1 -C16 ;
R es un grupo alcoxi C1 -C20 , ariloxi, benciloxi o 2 -feniletoxi lineal, ramificado o cı́clico, R1 R2 N, en
el que R1 y R2 , que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo C1 -C10
fenilo, bencilo o 2-feniletilo, lineal, ramificado o alicı́clico y con las sales aceptables farmacéuticamente
de los mismos.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R se selecciona a partir de metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi, benciloxi, metilamino, etilamino, propilamino, bencilamino e Y es hidrógeno o
alquilo C1 -C4 , etoxietilo o etiltioetilo.
Ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente son las sales con metales alcalinos o alcalino-térreos,
como las sales de sodio, potasio, calcio o magnesio y las sales con bases orgánicas, como etanolamina,
dietanolamina, N,N-dialquiletanolamina, feniletilamina, piperazina, morfolina, lisina y similares.
35
Se sabe que los compuestos que tienen una estructura de 9,10-antraquinona, como el diacetilrhein,
tienen actividad antiartrı́tica (documento DE 2711493).
El documento FR 2 508 798 describe diacil-derivados de rhein que tienen actividad antiartrı́tica.
40
El documento EP 0 243 968 describe sales de diacetilrhein para administración parenteral.
La solicitud de Patente Italiana n◦ 21456 A/87 describe derivados de rhein en los que los grupos
hidroxi se reemplazan por grupos tı́o.
45
50
Ahora se ha encontrado que el rhein y los ésteres y uretanos carbónicos de 8-hidroxirhein, de fórmula
(I), tienen una actividad inhibitoria acusada frente a las enzimas implicadas en la patologı́a articular.
En particular, se ha probado que los compuestos de la invención tienen un efecto sorprendente sobre
las actividades de la colagenasa y de la elastasa de mamı́feros, siendo ası́ ventajosos en el tratamiento
terapéutico de los transtornos artrı́ticos.
Dichas actividades son particularmente importantes en el tratamiento de la patologı́a del cartı́lago,
ası́ como en la de los tejidos de colágeno.
55
Entre las actividades observadas, son particularmente importantes la inhibición de la formación de
radicales libres y la inhibición de la autolisis espontánea de los cartı́lagos.
Los compuestos de la invención en los que R es diferente a NR1 R2 se preparan haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (II)
60
2
ES 2 069 915 T3
5
10
15
en el que X1 es hidrógeno u OH e Y es según se definió anteriormente, con un clorocarbonato de fórmula
(III)
ROCOCl
(III)
en el que R es según se definió anteriormente.
20
25
30
35
Los compuestos (II) en los que Y es un grupo alquilo, alcoxietilo o alquiltioetilo se pueden preparar
por medio de los métodos de esterificación convencionales de los compuestos (II) en los Y es hidrógeno.
Los compuestos (I) en los que R es un grupo NR1 R2 se preparan haciendo reaccionar un compuesto
R1
/
en el
de la fórmula (II) anterior con fosgeno y, posteriormente, con un compuesto de fórmula HN
\
R2
1
2
que R y R son según se definió anteriormente.
Alternativamente, los compuestos (I) en los que R es NR1 R2 se preparan haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula R1 R2 NOCl, en el que R1 y R2 son según se
definieron anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden usar como tales o en forma de sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en la preparación de medicamentos, junto con vehı́culos convencionales
apropiados.
40
45
Ejemplos de formulaciones sólidas son comprimidos, cápsulas, pı́ldoras u otras formas de biodisponibilidad apropiada. Las dosificaciones pueden variar desde 5 hasta 500 mg por dosis unitaria,
dependiendo la dosis diaria de la gravedad de la patologia artrı́tica y de los transtornos del paciente, de
acuerdo con la opinión del médico.
Lo siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1
50
55
Preparación del ácido 4,5-bis(metoxicarboniloxi)-9,10 -dihidro-9,10-dioxo-2-antracenocarboxı́lico
Se colocan 2,84 g (0,01 moles) del ácido (I) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro en un matraz de dos
bocas equipado con un termómetro y un aparato de goteo con una válvula de CaCl, y se añaden después
3,03 g (0,03 moles) de trietilamina anhidra. Se añaden gota a gota 2,08 g (0,022 moles) de cloroformiato
de metilo disueltos en 510 ml de tetrahidrofurano anhidro en la mezcla de reacción agitada, a 5◦ C. La
temperatura de la reacción se debe mantener por debajo de 30◦C. Cuando el goteo ha terminado (después
de alrededor de 4 horas), se filtra el precipitado, se evapora el disolvente a vacı́o del filtrado y el residuo
fluido se trata con agua y se acidifica con HCl diluido hasta pH 3-4. El producto precipita y se seca.
60
3
ES 2 069 915 T3
Análisis elemental para C19 H12 O10
% teórico
C 57,00
H 3,02
O 39,97
5
% encontrado
56,94
2,98
39,87
IR de acuerdo.
10
Ejemplos 2-7
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:
15
Ej. n◦
2
3
4
5
6
7
20
X
R
Y
Formula
H
H
H
H
OCOR
OCOR
C2 H5 O
C3 H7 O
C4 H9 O
C7 H7 O
CH3 O
C2 H5 O
H
H
H
H
H
H
C21 H16 O10
C23 H20 O10
C25 H24 O10
C31 O20 O10
C21 H14 O13
C24 H20 O13
25
Los datos de los análisis espectroscópicos y elementales confirman las estructuras propuestas.
Ejemplo 8
30
35
40
45
Preparación del ácido 4.5.8 -tris(metilaminocarboniloxi )-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2 -antracenocarboxı́lico
Se suspenden 2,84 g del ácido (I) en 70 ml de tetrahidrofurano anhidro. La suspensión se enfrı́a hasta
0◦ C, se añaden 3,03 g (0,03 moles) de trietilamina anhidra y después se añaden allı́ dentro gota a gota 16
ml de una disolución de fosgeno al 20% en tolueno. La reacción continúa durante 24 horas, manteniendo
siempre la temperatura a alrededor de 0◦ C. Después de eso, se evapora el disolvente a vacı́o y el biscloroformiato obtenido se usa directamente para preparar el uretano. (La formación del cloroformiato se
puede controlar mediante cromatografı́a en capa fina, usando como eluyente 9:1 tetrahidrofurano/agua.
Se trata una pequeña cantidad del cloroformiato con un exceso de t-butilamina, después se elimina el
exceso a vacı́o y el residuo se disuelve en metanol. Tal disolución se puede depositar directamente sobre
la placa cromatográfica).
El bis-cloroformiato obtenido se libera de disolvente y se suspende en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0◦ C. Se añaden gota a gota 1,55 g (0,05 moles) de metilamina en la suspensión, manteniendo la
temperatura a 0◦ C. La reacción es inmediata. la suspensión se filtra, el filtrado se evapora a vacı́o y el
residuo se lava con agua destilada. El precipitado se filtra, se seca y se cristaliza apropiadamente.
Análisis elemental para C19 H14 N2 O8
% teórico
C 57,29
H 3,54
N 7,02
50
55
% encontrado
57,36
3,52
7,10
IR de acuerdo.
Ejemplos 9-12
60
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, comenzando a partir de los reactivos apropiados,
se obtienen los siguientes compuestos:
4
ES 2 069 915 T3
Ej. n◦
9
10
11
12
5
X
H
H
H
H
Y
H
H
H
H
R
C2 H5 NH
C3 H7 NH
C4 H9 NH
C7 H7 NH
Formula
C21 H18 N2 O8
C23 H22 N2 O8
C25 H26 N2 O8
C31 N22 N2 O8
Los datos de los análisis espectroscópicos y elementales confirman las estructuras propuestas.
10
Los compuestos de los Ejemplos 8 y 9 se pueden preparar también a partir de las correspondientes
cloroaminas, que reaccionan con el ácido (I).
El procedimiento es como sigue:
15
Se suspenden 2,84 g (0,01 moles) del ácido (I) en 70 ml de tetrahidrofurano. La suspensión se enfrı́a
hasta 0◦ C y se añaden 3,03 g (0,03 moles) de trietilamina anhidra y 0,02 moles de N,N-dialquilcloroamida.
El uretano se forma inmediatamente, junto con un precipitado que se separa por filtración. La disolución
transparente se evapora a presión reducida para obtener un residuo que se cristaliza apropiadamente.
20
Ejemplos 13-14
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, comenzando a partir de los reactivos apropiados,
se obtienen los siguientes productos:
25
Ej. n◦
13
14
30
X
H
OCOR
Y
H
H
R
CH3 NH
C2 H5 NH
Formula
C21 H17 N3 O10
C24 H23 N3 O10
Los datos de los análisis espectroscópicos y elementales confirman las estructuras propuestas.
Ejemplo 15
35
Preparación del éster de butilo del ácido 4,5 -dihidroxi-9,10-dihiro-9,10-dioxo-2 -antracenocarboxı́lico
40
45
Se disuelven 7,4 g (0,02 moles) del ácido 4,5 -bis(acetoxi)-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2 antracenocarboxı́lico en 150 ml de butanol. Se burbujea HCl gaseoso a través de la disolución obtenida
hasta saturación. Se deja que la mezcla de reacción reaccione durante media hora a temperatura ambiente y, después, se calienta hasta 60-70◦ C durante 3 horas, mientras se continúa el borboteo de HCl.
El producto deseado precipita, se enfrı́a, filtra y cristaliza a partir de acetato de etilo.
Análisis elemental para C19 H16 O6
% teórico
C 67,05
H 4,73
O 28,20
50
% encontrado
67,00
4,70
28,27
IR de acuerdo.
Ejemplos 16-17
55
60
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, comenzando a partir de los reactivos apropiados,
se obtienen los siguientes productos:
Ej. n◦
16
17
X
OH
H
Y
C4 H9
C2 H5 OC2 H5
5
R
H
H
Formula
C21 H18 O8
C19 H16 O7
ES 2 069 915 T3
Los datos de los análisis espectroscópicos y elementales confirman las estructuras propuestas.
Ejemplo 18
5
10
15
Preparación del éster
-antracenocarboxı́lico
de
etiltiocetilo
del
ácido
4,5
-dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2
Se disuelven 7,4 g (0,02 moles) del ácido 4,5 -bis(acetiloxi)-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2 antracenocarboxı́lico en 40 ml de SOCl2 . Se deja reaccionar la mezcla de reacción durante 2 horas
con agitación, después el exceso de cloruro de tionilo se evapora a vacı́o, el residuo se lava con benceno
anhidro y el disolvente se evapora a vacı́o. El cloruro formado se disuelve en 200 ml de cloroformo y la
disolución obtenida se añade gota a gota en una mezcla de 2 g (0,02 moles) de trietilamina y 2,2 g (0,02
moles) de 2-etil -tioetil alcohol en 40 ml de cloroformo a una temperatura de 0◦ -10◦ C. La reacción es
casi inmediata a temperatura ambiente. Después de eso, el disolvente se evapora a vacı́o, el residuo se
toma en 40 ml de benceno y se filtra. El filtrado se trata con NH, al 10% y se deja reaccionar durante
alrededor de 12 horas a temperatura ambiente. La disolución se acidifica hasta pH 5-6 con HCl diluido.
Se obtiene un precipitado que se puede filtrar, que contiene el producto sin purificar. El producto sin
purificar se lava con acetona, se filtra y se purifica mediante cromatografı́a de gel de sı́lice, usando acetato
de etilo como eluyente.
20
Análisis elemental para C19 H16 O6 S
% teórico
C 61,28
H 4,33
0 8,59
25
% encontrado
61,33
4,31
8,64
IR de acuerdo.
30
Ejemplo 19
Preparación del éster de butilo del ácido 4,5 -bis(metoxicarboniloxi)-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2 antracenocarboxı́lico
35
40
Se disuelven 2,7 g (8 mmmoles) del producto del Ejemplo 15 en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro;
se añaden a la disolución resultante primero 2,42 g (24 mmoles) de trietilamina anhidra y, después, tras
enfriar hasta 0◦-5◦ C, 1,6 g (17 mmoles) de cloroformiato de metilo. La reacción se completa en 3 horas,
manteniendo la temperatura ambiente. Después de eso, se evapora el disolvente a presión reducida y el
residuo se lava con agua acidulada, el producto se filtra, lava y cristaliza a partir de éter etı́lico. Punto
de fusión 200◦ -202◦ C.
Análisis elemental para C23 H20 O10
% teórico
C 60,52
H 4,41
0 35,05
45
50
% encontrado
60,47
4,39
35,00
IR de acuerdo.
Ejemplos 20-35
55
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, comenzando a partir de los reactivos apropiados,
se obtienen los siguientes productos:
60
6
ES 2 069 915 T3
Ej. n◦
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
5
10
15
20
X
H
H
H
H
OCOR
OCOR
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Y
C4 H9
C4 H9
C4 H9
C4 H9
C4 H9
C4 H9
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 SC2 H5
C2 H5 SC2 H5
C2 H5 SC2 H5
C2 H5 SC2 H5
C2 H5 SC2 H5
R
C2 H5 O
C3 H7 O
C4 H9 O
C7 H7 O
CH3 O
C2 H5 O
CH3 O
C2 H5 O
C3 H7 O
C4 H9 O
C7 H7 O
CH3 O
C2 H5 O
C3 H7 O
C4 H9 O
C7 H7 O
Formula
C25 H24 O10
C27 H28 O10
C29 H32 O10
C35 H28 O10
C25 H22 O13
C28 H28 O13
C23 H20 O11
C25 H24 O11
C27 H28 O11
C29 H32 O11
C35 H28 O11
C23 H20 O10 S
C25 H24 O10 S
C27 H28 O10 S
C29 H32 O10 S
C35 H28 O10 S
Los datos de los análisis espectroscópicos y elementales confirman las estructuras propuestas.
25
Ejemplo 36
Preparación del éster de butilo del ácido 4,5 -bis(etilaminocarboniloxi)-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2 antracenocarboxı́lico
30
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 8, pero usando 2,7 g (8 mmoles) del producto del Ejemplo 15,
2,42 g (24 mmoles) de trietilamina y alrededor de 14 ml de una disolución de COCl2 al 20% en tolueno
para preparar el bis-cloroformiato.
Se usan 1,24 g (40 mmoles) de metilamina para preparar el producto final.
35
Análisis elemental para C23 H22 N2 O8
% teórico
C 60,78
H 4,88
N 6,16
40
% encontrado
60,82
4,89
6,23
IR de acuerdo.
45
Ejemplos 37-52
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 36, comenzando a partir de los reactivos apropiados,
se obtienen los siguientes productos:
50
55
60
7
ES 2 069 915 T3
5
10
15
20
Ej. n◦
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
X
H
H
H
H
OH
OCOR
OCOR
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Y
C4 H9
C4 H9
C4 H9
C4 H9
C4 H9
C4 H9
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 OC2 N5
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 OC2 H5
C2 H5 SC2 H5
C2 H5 SC2 H5
C2 H5 SC2 H5
C2 H5 SC2 H5
C2 H5 SC2 H5
R
C2 H5 NH
C3 H5 NH
C4 H9 NH
C7 H7 NH
CH3 NH
C2 H5 NH
CH3 NH
C2 H5 NH
C3 H7 NH
C4 H9 NH
C7 H7 NH
CH3 NH
C2 H5 NH
C3 H7 NH
C4 H9 NH
C7 H7 NH
Formula
C25 H26 N2 O8
C27 H30 N2 O8
C29 H34 N2 O8
C35 H30 N2 O8
C25 H25 N3 O10
C28 H31 N3 O10
C23 H22 N2 O9
C25 H26 N2 O9
C27 H26 N2 O9
C29 H34 N2 O9
C35 H30 N2 O9
C23 H22 N2 O8 S
C25 H26 N2 O8 S
C27 H30 N2 O8 S
C29 H34 N2 O8 S
C35 H30 N2 O8 S
Los datos de los análisis espectroscópicos y elementales confirman las estructuras propuestas.
25
30
35
40
45
50
55
60
8
ES 2 069 915 T3
REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I)
5
10
15
en la que
X es hidrógeno o un grupo OCOR, en el que R es como se define a continuación;
20
25
Y es hidrógeno, alquilo C1 -C20 , alcoxietilo C1 -C16 o alquiltioetilo C1 -C16 ;
R es un grupo alcoxi C1 -C20 , ariloxi, benciloxi o 2 -feniletoxi lineal, ramificado o cı́clico; R1 R2 N, en
el que R1 y R2 , que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo C1 -C10 ,
fenilo, bencilo o 2-feniletilo lineal, ramificado o alicı́clico y las sales aceptables farmacéuticamente de los
mismos, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
30
35
40
en el que X1 es hidrógeno u OH e Y es según se definió anteriormente, con un clorocarbonato de fórmula
(III)
ROCOCl
45
(III)
en el que R es como se definió anteriormente.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y es hidrógeno o alquilo C1 -C4 ,
etoxietilo o etiltioetilo;
50
55
R es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, benciloxi, metilamino, etilamino, propilamino, bencilaminoy, cuando
Y es hidrógeno, las sales de los mismos con bases orgánicas y metales aceptables farmacéuticamente.
3. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), proceso que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
60
9
ES 2 069 915 T3
5
10
R1
/
15
en el que R1 y R2 son según se
con fosgeno y, posteriormente, con un compuesto de fórmula N
\
R2
20
definió en la reivindicación 1.
25
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
10