Immunoteràpia cel·lular en oncologia

“Dels biològics a les teràpies cel·lulars
immunomediades en el tractament de malalts
amb càncer” Reunió conjunta SCI-SCBO
“Immunoteràpia cel·lular
en oncologia"
Manel Juan i Otero
Cap de secció d’Immunopatologia. Servei d’Immunologia –
Centre de Diagnòstic Biomèdic. Hospital Clínic (Barcelona).
SOCIETAT CATALANA D’IMMUNOLOGIA
Aula 10. Acadèmia
18-02-2014; 18:30 h
(25 min)
1
2
Immunologia i Tumors
SISTEMA IMMUNITARI
TEIXIT NORMAL
Resposta Adaptativa
TOLERÀNCIA
Resposta Innata
3
Immunologia i Tumors
SISTEMA IMMUNITARI
CANVI TUMORAL
Resposta Adaptativa
RESPOSTA ¿?
Resposta Innata
4
Tumour cells
Effector T-cells
Naive T-cells
Memory T-cells
Basada en una diapositiva cedida pel Dr. I. Melero (CIMA, Navarra)
Mecanismes Efectors de R.I. anti-tumoral
• R.I. Humoral -> poc eficaç
•Cèl·lules T
citotòxiques.
• Cèl·lules NKs - ADCC.
• Citocines anti-neoplàsiques
(??)
6
Elements bàsics de la Immunologia
antiTumoral
TSA
(TAA)
7
De
… alalaImmunologia
Immunoteràpia
antiTumoral
antitumoral.
…
De
… alalaImmunologia
Immunoteràpia
antiTumoral
antitumoral.
…
De
… alalaImmunologia
Immunoteràpia
antiTumoral
antitumoral.
…
… a la Immunoteràpia antitumoral.
TSA
(TAA)
11
Immunoteràpia antitumoral
-
Estimulants de la immunitat innata (p.e. Toxina de Coley’s 1891,
polyIC, GMCSF, ...) que poden estimular la resposta adaptativa.
-
Biològics (anticossos) sobre dianes del tumor (Dra. C. Cruz ).
-
Biològics (anticossos) “bloquejant dels frens” al S.I.
-
Immunoteràpia cel·lular adoptiva.
12
Activadors de la resposta immunitària:
“Releasing the brakes” (bloqueig de les vies CTLA-4 o PD1).
13
Immunoteràpia cel·lular
- Ús de Cèl·lules Dendrítiques (DCs) estimulants
Provenge® (Sipuleucel-T)
“Dendreon”
- Ús de Limfòcits T (T-cells) anti-tumorals ->
Immunoteràpia cel·lular adoptiva T.
14
15
Immunoteràpia cel·lular adoptiva T
(Milestones of IT history)
-
Models animals fa més de 50 anys (Mitchison NA. J Exp
Med.1955; 102:157).
-
Efectes Empelt-contra-leucèmia (GVL) dels SCT.
-
1991 el grup de Greenberg PD et al (Blood, 1991)
infundeix clones de limfos T anti-CMV expandits ex vivo.
-
Ús de Limfòcits Infiltrants de Tumor (TILs) expandits,
Rosenberg SA (Nat Rev Clin Oncol.2011;8:577).
-
Modificació ex vivo per a dirigir limfòcits citotòxics
16
Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) :
més de 20 anys d’esforços de
Steven A Rosenberg (NIH)
Citotoxicitat T:
Alguna cosa més que un reconeixement del TcR
2
TcR Ag
1
3
HLA
Citotoxicitat T:
Alguna cosa més que un reconeixement del TcR
2
TcRAg HL
1
A
3
Citotoxicidad
Proliferación/
Citocinas
Supervivencia
Modificació ex vivo de limfòcits citotòxics
I altres
(ImTACs) …
Cèl·lula Tumoral
Limfòcit T
Citotòxic
2.- Proliferació /
Producció de
Citocines
3.- Supervivència
Del TIL al CART
CAR = Chimeric Antigen Receptor
III.- CARs a Limfos T
= CARTs
Cèl·lula Tumoral
(Limfòcit B o
Leucèmia/Limfoma)
scFv
Dominis de Transducció
(CD3ζ, CD28, …)
Limfòcit T
Citotòxic
TSA
(TAA)
Evolució dels CARs
25
Casucci & Bondanza (2011). J Cancer 2011; 2:378-382
LLC
26
CART19 : Agost de 2011, l’article “inicial”
27
… i altres artícles addicionals.
Cèl·lula Tumoral
(Limfòcit B o
Leucèmia/Limfoma)
TSA
(CD19)
scFv
(anti-CD19)
1ª senyal CD8frontissa & TM
CD137 (4-1BB)
CD3ζ
Limfòcit T
Citotòxic
2.- Proliferació /
Producció de Citocines
2n i 3r senyal 3.- Supervivència
CD19: una diana tumoral ideal
30
Imagen de Tedder TF (2009). Nature Reviews Rheumatology 5, 572-577
CART-19
4-1BB (CD137)
CD3ζ
Proliferation/Survival
31
¿Cómo se introduce un CAR en un linfocito T?
Transducción
viral
Procés global per a les teràpies CART
33
CART19 persistence
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
CART19 persistence
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
Estudi Pilot amb LLC: 04409
UPN
Sangre Médula
Ganglio
s
Expansión
Comentarios
Max Respuesta
01
NEE
NEE
NEE
>3 log
MRD* neg
RC + 36 m
02
NEE
NEE
NEE
>3 log
MRD* neg
RC + 36 m
03
RP
RP
RP
2 log
RP + 4 m
05
RP
RP
RP
2 log
RP + 4 m
06
NR
NR
NR
<2 log
NR
07
NR
NR
NR
<2 log
NR
09
Pendiente
de permiso
su reproducción
NEE
NEE
NEE explícito
>3 log paraMRD*
neg
RC + 15 m
10
NEE
NEE
NEE
2 log
Adenomegalia
RC + 12 m
12
NEE
NEE
RP
2 log
Adenomegalia
RR + 6 m
14
NR
NR
NR
-
NR (10 m)
17
NR
NR
NR
-
NR (8 m)
18
NR
NR
NR
mínima
NR a 8 seman
NR (7 m)
22
NEE
NEE
RP
>2 log
Adenomegalia
RP + 6 m
25
NR
NR
NR
NEE: No evidencia de enfermedad, RP: Respuesta Parcial; NR: No respuesta
Datos proporcionados por Dr. Porter en Noviembre 2013
NR (5 m)
Toxicitat 1:
Síndrome d’alliberament citocínic (CRS)
• Tots els pacients respondedors desenvolupen CRS
en el moment de l’expansió dels limfos T:
– Febres altes, nàusees, hipotensió.
• Alts nivells de:
–
–
–
–
IFN-gamma (89-1000x)
IL6 (6-400x)
IL2R (2-25x)
Sense increments significatius de TNF-alpha, IL2
–
–
–
–
Hemofagocitosi histològica.
Ferritina > 600.000.
Hemolisi, coagulació intravascular disseminada.
Estat de consciència alterat.
• Revertible immediatament amb esteroides (1),
esteroides/etanercept/tocilizumab (1), tocilizumab (la
resta de casos).
• CRS associat con:
Variacions febrils a la resposta a
Tocilizumab (04409-10)
104
Temp
39,4ºC 103
102
101
100
99
Temp
36,6ºC
98
97
96
Tocilizumab
95
0 1, 6a 1, 1, 6p 2. 2. 6a 2. 2, 6p 3, 3. 6a 3. 3. 6p 4, 4. 6a 4. 4. 6p 5, 5. 6a 5. 5. 6p 6, 6. 6a
12p
12a
12p
12a
12p
12a
12p
12a
12p
12a
Toxicitat 2:
Deficiència Humoral per limfopènia B
• Els limfòcits pro-B poden ja expressar CD19 en la
seva superfície i això pot ser part de l'èxit de la
teràpia CART19, ja que els CARTs s'estimulen
contínuament i per això "sobreviuen".
• Les cèl · lules plasmàtiques també poden expressar
CD19 de manera que també desapareixen amb el
tractament.
• Per
això
es
destrueix
la
producció
de
Immunoglobulines i els pacients necessiten teràpia
substitutiva amb Immunoglobulines intravenoses (Ig.
iv) o subcutània (Ig sc).
Ensayo de adultos con LLA refractarios (04409)
UPN
QT
CRS?
Tratados
?
Comentarios
Respuestas
23
Clofara
Sí
Sí
MRD* neg mes 2
Alo-SCT mes 3. GVHD (bien
por lo demás), 100 dias
pendiente de estudio MO.
RC d60 (MRD-)
Alo-SCT 3m, RC 3 m
post alo-SCT.
26
MTX/AraC
Sí,
No tx
CR pre infusion
No donor opciones
RC a 1 m (5 m)
27
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
CVAD
No
Sin opciones de donantes
RC a 1 m (4 m)
29
Cytoxan
Sí
Sí
MRD – a 1 mes.
No acepta SCT.
RC a 1 m (3 m)
31
Cytoxan
Sí
No
Admit 2 días con T 103
PCR 2,4 ->110 in 24 hrs,
RC a t 1 m (2 m)
32
Cytoxan
Sí
Infusion 17-Sep
RC a 1 m
Datos proporcionados por Dr. Porter en Noviembre 2013
Ensayo pediátrico con LLA refractarios (04409)
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
Recaída
4 / 13
1 CD19- LLA (rel p blina)
1 T cell LLA con lesiones cutáneas
Impacto: medios de comunicación y
comunidad científica
August 2011:
NCB, CBS, CNN, diferentes televisiones americanas, …
2011-2013: Reconocimientos académicos al Dr. Carl H June
(Professor, Academic, …) y en congresos diversos
científicos sesión principal (ASHI, AAI, SUCR, AACR, ECI, …).
2012: El grupo “Phacilitate” (grupo científico-industrial
farma/biotech) lo considera el avance del año (se votan
hasta 10).
http://www.phacilitate.co.uk
2013: El reconocimiento de la Ia inmunoterapia antitumoral
como avance del año para la revista Science, tiene en los
CARTs uno de los dos aspectos.
42
Los medios de
comunicación y
los CART
Desembre 2012
43
FULL OF LIFE William Ludwig, 66, in his RV parked
44 at
his home in New Jersey
Composición teórica de Inmunoterapia B-cell
Hospital Sant Joan de Déu
Hematología
pediátrica
Infecciosas,
Oncología, … …
ICU
Clinical Labs:
Pathology,
Microbiology…
……
HOSPITAL Coordinación
celular /
CLINIC Inmunología
………
(IDIBAPS, UB)
Coordinación
clínica /
Hemathología
………
CEIC
IDIBAPS
………
Farmacia,
Radiología,
.. … ..
Aferesis
Terapia celular
……
Experimental
(Estabulario)
¿Quién estará implicado en el proyecto CART19?
Hospital Sant Joan de Déu
Pediatric
Hemathology
(Dr. S. Rives, …)
Infeccious, Oncology, …
ICU
Clinical Labs:
Pathology,
Microbiology… …
(Dr.
JM Nicolás /
P Castro … ).
(Dr.
M Rozman, Dr.
Vila, …)
HOSPITL
(Dr. J. Delgado,
M. Juan,
CLINIC Dr.Dr.Vilella,
…)
…
(IDIBAPS, UB)
Clinical coordination
/ Hemathology
Cellular
coordination /
Immunology
Experimental
(Animal Facility)
(
)
CEIC
(Dr. A Trilla, …),
IDIBAPS…
Pharmacy
(Dr. N. Creus)
Radiology
.. … ..
Cell Therapy
(Dr. J. Tabera,
Dr. JM Canals,
…)
(Dr. Elisenda Coll
JM Marimon)
¿Quién estará implicado en el proyecto CART19?
Hospital Sant Joan de Déu
Hemato pediátrica
HSJD
(Dr. S. Rives, , … …)
Oncología,
Infecciosas, … …
An Pat, Microb,
Bioq (Dr. M
Rozman, Dr. J Vila,
…)
HOSPITAL Coordinación
Celular/
CLINIC (Dr.Immunologia
M. Juan, …)
(IDIBAPS, UB) Aféresis / H &H
Coordinación
Clínica /
Hematologia
(Dr. J. Delgado
… … …)
CEIC
(Dr. A. Trilla, …)
(Dr. J. Cid, P Marin,
M Lozano, …)
IDIBAPS …
UCI
(Dr JM Nicolas,
P Castro…)
47
Farmacia
(Dra. N Creus, …)
Radiologia
.. … ..
Terapia Celular
(Dr. J. Tabera, …,
Dr. JM Canals, …)
Experimental
Estabulario (Dr.
Elisenda Coll
JM Marimon)
Agradecimientos
España:
Dr. Susana Rives (IDIBELL)
Dr. Ramon Alemany (IDIBELL)
Dr. Jordi Barquinero (VHIR)
Dr. Miquel Chillón (CBTEG)
Dr. Javier Briones (HSP)
Dr. Juan Antonio Bueren (CIEMAT)
Dr. Luis M. Álvarez-Vallina (HPH)
Dr. Africa González (UV)
USA:
Dr. Carl H June (UPenn)
Dr. Michael Kalos (UPenn)
Dr. Bruce Levine (Upenn)
Dr. David Porter (Upenn)
Dr. Adam Bagg (UPenn)
Dr. Barry D. Fuchs (Upenn)
Dr. Steven Grupp (CHOP)
Dr. Antoni Ribas (UCLA)
Dr. Steven A. Rosenberg (NIH)
Dr. Chad & Harlan Robinn
Becas:
(Adaptative Biotech)
ISCIII (FIS):
PI13/00676 “Mejoras en el protocolo de tratamiento con linfocitos T transducidos
con CART19, …”
PIE13/00033 “Microenvironment Interactions in the Pathogenesis of Lymphoid
Neoplasms and Chronic Inflammatory Disorders, …”
48