Quinolonas - Universidad Autónoma de Madrid

TEMA 68.QUINOLONAS,, ESTREPTOGRAMINAS Y
OXAZOLIDINONAS
Dr. Antonio J. Carcas Sansuán
D
Departamento
t
t de
d Farmacología
F
l í y Terapéutica
T
é ti
Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
Venta de antibacterianos en
España
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Quinolonas
• Historia
– En 1962 Lesher y colaboradores identificaron el acido
nalidixico entre los subproductos de la síntesis de la
cloroquina.
– En los 80 se introducen los derivados fluorados
• Mas potentes
• Menos toxicos
– En los 90 se realizan cambios que aumentan el
espectro y la actividad
Estructura de las quinolonas
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Clasificación de las quinolonas
3
Clasificación de las quinolonas
Clasificación de las quinolonas
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Mecanismo de Acción
• Inhiben la actividad de la DNA Girasa Bacteriana (Gram
negativos) inhibiendo la sintesis de DNA rápidamente.
• A concentraciones más elevadas inhiben la actividad de
la Topoisomerasa IV (gram positivos).
• A concentraciones mucho mas elevadas (100 veces)
inhiben la actividad de la Topoisomerasa II eucariotica.
Espectro según generaciones
• 1ª Generación: Cubren todos las enterobacteriaceas
(excepto serratias y pseudomona). La mayoría de los gram
positivos son resistentes.
• 2ª Generación:
– Norfloxocino es 1000 veces más activa que el ácido oxolínico y su
espectro incluye pseudomonas, enterococos y estafilococos,
además de los gram negativos. Sin embargo sólo alcanza
concentraciones eficaces en orina.
– Ciprofloxacino: tiene un espectro parecido a norfloxacino e
incluye además micoplasma, gardenerella, listeria, legionella y
micobacterium tb.
tb alcanzando concentraciones eficaces en la
mayoría de los tejidos.
• 3ª-4ª Generación: además cubren gram positivos. Los
más modernos con actividades verdaderamente altas.
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Quinolonas: Espectro de actividad
Quinolonas: actividad concentración
dependiente - AUC / MIC -
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Quinolonas: actividad concentración
dependiente - AUC / MIC -
Quinolonas: Mecanismos de Resistencia
• Pueden ocurrir espontáneamente
• Gram postivos y gram negativos la desarrollan por
mecanismos similares:
– Alteración en la capacidad de unión a la DNA girasa y
topoisomerasa (mutaciones en gyrA y parC)
– Incremento en el eflujo de antibiótico
• La resistencia esta aumentando: casi todos los MRSA
MRSA.
• N. gonorrhea, Salmonella, Campylobacter son ya
resistentes.
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Quinolonas: Resistencias
Quinolonas: Farmacocinética
Buena penetración intracelular:
- Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae
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Quinolonas: Reacciones adversas
• Sintomas gastrointestinales
• Sintomas de SNC (nerviosismo, temblor, convulsiones,
sedacion)
• Fotosensibilidad (rash)
• Prolongacion QT
p
• Toxicidad articular y tendinopatías
• Toxicidad hepática
• Infección C. difficil y MRSA
Efectos Adversos de Quinolonas:
Toxicidad articular y tendinosa
• Toxicidad articular:
– Afecta a menores de 40 años.
– Se detectaron ya con las primeras quinolonas no fluoradas.
– Afecta a las articulaciones que soportan el peso corporal.
– Aparece en los primeros días de tratamiento. Suele ser reversible.
– Suele ser mono o oligoarticular. Parece rara en niños.
•
Toxicidad tendinosa.
– Afecta generalmente a mayores de 50 años. Afecta primordialmente
al tendón de Aquiles.
– Puede cursar con rotura del tendón.
– Puede asociarse a todas las quinolonas, aunque parece que más con
Pefloxacino
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Quinolonas: Contraindicaciones
• Epilepsía.
• Lesiones de SNC.
• Embarazo.
• Prolongación QT
• Niños
• Myasthenia gravis.
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Usos terapéuticos
• Infecciones urinarias
• Infecciones gastrointestinales
• Infecciones respiratorias
• Enfermedades de transmisión sexual
j
blandos.
• Infecciones articulares,, óseas y de tejidos
Quinupristina-Dalfopristina
• Grupo de antibióticos formados por 2 componentes:
estreptogramina a y estreptogramina b
• Quinupristina
Quinupristina-dalfopristina
dalfopristina (Synercid) combinación
hidrosoluble en proporción 30:70.
• Quinupristina es el componente B, dalfopristina es el
componente A.
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Quinupristina-Dalfopristina:
mecanismo de acción
• Ejercen su actividad a nivel del ribosoma
bacteriano.
bacteriano
– Quinupristina se une a la subuniad 50S del ribosoma
e impide la elongación de la cadena peptídica.
– Dalfopristina se une a la porción 23S y aumenta la
afinidad del quinupristina por la subunidad 50S.
– Dalfopristina se une al peptidil tRNA y bloquea la
unión de nuevos AAs.
• La combinación es bactericida.
Quinupristina-Dalfopristina:
Espectro de actividad
• La combinación es activa frente a la gran mayoría de
gérmenes gram positivos:
– MRSA,
– Streptococcus pneumoniae penicilin-resistente,
– Algunos VRE (Enterococcus faecium).
• Activo frente a algunos gram negativos (H. influenzae,
Neisseria spp., M. catarrhalis)
• No presenta actividad frente a enterobacterias,
Enterococcus faecalis, Pseudomonas y Acinetobacter spp.
• Cubriría algunos microorganismos anaerobios (Clostridium,
Peptostreptococcus, Actinomyces)
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Quinupristina-Dalfopristina:
Resistencias
• E
E. faecalis es naturalmente resistente por presencia de
bombas de eflujo
• El mecanismo más frecuente es la metilación de la
subunidad 50S (fenotipo MLSB).
• Es transferible, inducible o de expresión constitutiva
(quinupristina)
• Otros mecanismos: inactivación de los compuestos A o
B
Quinupristina-Dalfopristina:
Farmacocinética
• Vida media muy corta para ambos componentes (<1
hora)
• Metabolización hepática, excreción en heces
• No alcanza niveles terapéuticos en LCR
• Se concentra bien en hígado y en riñones
• Inhibe CYP3A4:
– terfenadina, indinavir, midazolam, calcioantagonistas, cisaprida
y ciclosporina
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Quinupristina-Dalfopristina:
Reacciones adversas
• Irritación venosa, especialmente en venas periféricas.
• Gastrointestinal: nauseas, vomitos, diarrea.
• Mialgias, artralgias: 2%
• Rash
•  bilirrubina total y no conjugada.
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Quinupristina-Dalfopristina:
Uso clínico
• Tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a
vancomicina
• Infecciones de piel y tejidos blandos por S. pyogenes o S.
aureus resistentes a meticilina
• Eficaz en el tratamiento de neumonia nosocomial por S.
aureus
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Oxazolidinonas (linezolida)
Estructura de Linezolida
Oxazolidinonas (linezolida):
Mecanismo de acción
Se une a la subunidad ribosomal 50S y evita su
asociación con la subunidad 30S
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Oxazolidinonas (linezolida):
Resistencia
• El ú
único
i mecanismo
i
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de resistencia
i t
i d
descrito
it es lla
modificación en la diana de acción: cambio AA en el
centro peptidil-transferasa de 23s rRNA que conlleva
reducción de la afinidad de linezolid a la subunidad
50s.
• Mecanismos no confirmados:
– Disminución de la captación del AB
– Aumento del eflujo del AB.
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Linezolida: farmacocinética
• Se puede administrar por vía oral o IV; la BD es de
prácticamente el 100%.
p
• Vida media 5,5 horas
• Metabolización (via lactonas), eliminación por vía urinaria
(30% inalterado) y fecal (25%)
• Penetración buena en tejidos bien irrigados:
– LCR: 30%
– Pulmón
– Liquido intersticial (Blister fluid).
Linezolida: RAMs
– Generalmente bien tolerada en tratamientos a corto
plazo (10-14 días; máximo 28).
– Digestivos, elevación enzimas hepáticos
– Mielosupresión: anemia, leucopenia, pancitopenia,
trombocitopenia
– Neuropatía periférica y óptica.
• Interacciones farmacológicas:
– No interacciones a nivel CYP.
– Inhibición no selectiva de la MAO.
– Posible interacción (serotoninérgica, adrenérgica) con
antidepresivos (incidencia 3%)
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Linezolida: uso clínico
• Indicaciones
–
–
–
–
–
VRE (E.
(E faecium)
Neumonia nosocomial (S. aureus)
Neumonía adquirida en la comunidad (S. pneumoniae)
Infecciones de piel y tejidos blandos (S. aureus)
Reservar su uso para el tratamiento de cepas
resistentes a múltiples fármacos.
Daptomicina
• Antibiótico lipopéptido.
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Daptomicina
Paso 1: Daptomicina se une a la membrana
citoplásmática de forma calcio-dependiente.
Paso 2: Daptomicina oligomeriza rompiendo la
membrana.
Paso 3: Se liberan iones intracelulares y se produce la
muerte celular.
Daptomicina:
• Daptomicina es activa frente a numerosas bacterias
Gram(+):
( )
– Streptococcus pyogenes, Streptococci Viridans, Streptococcus
pneumoniae, estafilococos, enterococos.
– Activo frente a MRSA y algunos enterococos vancomicinresistentes (VRE)
• Daptomicina no es activo frente a Gram(-) al no penetrar
la membrana exterior
exterior.
• Baja actividad en pulmón (unión a surfactante).
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Daptomicina: farmacocinética
• Perfil farmacocinético:
– Uso IV.
– T1/2: aprox. 8 hrs; UP: 90%
– Efecto concentración dependiente.
– Efecto post-antibiótico.
– Eliminación renal
– Debe ajustarse la dosis en IR (ClCr <30 ml/min)
• Penetración tisular: Buena penetración en tejidos bien
irrigados.
• Puede interferir con ciertas determinaciones de INR
dando resultados falsamente elevados.
Daptomicina: reacciones adversas
• Hipotensión, edemas, insuf. cardíaca, taquicardia
supraventricular.
supraventricular
• Cefalea, insomnio, vértigo, ansiedad, parestesias.
• Exantema, prurito.
• Alt. Electrolíticas (hipokalemia), hiperglucemia,
• Estreñimiento, náuseas, diarrea, estomatitis.
• Anemia, leucocitosis, trombocitopenia,
• Alt. transaminasas, ictericia.
• Elevaciones creatinin-cinasa (miopatía, rabdomiolisis).
• Neuropatía
• Neumonía eosinofílica (rara)
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Daptomicina: usos terapéuticos
• Infecciones complicadas de piel y tejidos
bl d
blandos.
• Endocarditis infecciosa derecha por Estaf.
Aureus.
• Bacteriemia por Staf. Aureus.
Colistimetato de sodio (Colistina)
• Antibiótico polipeptídico.
• Actividad bactericida:
– Gram (-) incluyendo Ps. Aeruginosa
• Indicaciones:
– Multiresistencias (pseudomonas y acinetobacter)
– Fibrosis quística (vía inhalatoria)
• Antibiótico con alta toxicidad:
– SNC: mareos, parestesias, psicosis,
– Nefrotoxicidad
– Erupciones cutáneas
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