QUINOLONAS exposicion (1)

• En 1962 Lesher y colaboradores identificaron de forma
fortuita la primera 4 – quinolona (acido nalidíxico) a partir de
la cloroquina.
• Década del 70 (siglo xx) aparecen otros miembros (acido
oxolínico, cinoxacino, acido pipemídinico.)
• En los 80 los derivados fluorados que son mas potentes y
menos tóxicos.
• 1984 aparecen las primeras 4 – fluorquinolonas
• En los 90 se realizan cambios que aumentas el espectro y
actividad, se desarrollaron las quinolonas de 3ºa G.
• Entre 1999 y los primeros años del s XXI se desarrollaron
las quinolonas de 4ta G
QUINOLONAS
Una de las características atractivas de las
quinolonas es su capacidad para matar las
bacterias rápidamente, una capacidad que varía
ampliamente entre los diversos derivados.
Las quinolonas importantes son análogos
clorados sintéticos del acido nalidíxico, con
actividad frente a bacterias G (+) y G (-).
Las quinolonas bloquean la síntesis de DNA
bacteriano
por
inhibición
de
la
topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y
la topoisomerasa IV.
QUINOLONAS
Los objetivos intracelulares de las
quinolonas son dos topoisomerasas de ADN:
girasa y topoisomerasa IV.
La girasa tiende a ser el objetivo
principal en bacterias gramnegativas.
mientras que la topoisomerasa IV está
preferentemente inhibida por la mayoría de
las quinolonas en organismos gram-positivos
Ambas enzimas utilizan un mecanismo de paso de ADN
de doble cadena, y es probable que las quinolonas
bioquímica es similar para ambos. Sin embargo, existen
diferencias fisiológicas entre las enzimas, algunos de los
cuales pueden llevar en quinolona letalidad.
Mecanismo de acción:
Inhiben la enzima DNA girasa bacteriana (topoisomerasa II), lo cual evita el super
enrollamiento del DNA y consecuentemente los procesos de transcripción y
translación.
LAS QUINOLONAS SE HAN DIVIDIDO EN 4 GENERACIONES
Como surgieron las quinolonas
N
O
HN
COOH
H 3C
N
Cl
Cloroquina
1939
N
N
CH 3
O
COOH
Ác. nalidíxico
1962
•Reducido espectro de acción antibacteriana (Sólo efectivo para
infecciones provocadas por Enterobacterias).
Cl
• Tiempo de vida media corto (1,5 hs)
N
• Alto grado de unión a proteínas (90%).
7-Cloroquinolona
1958
Posee actividad
antibacteriana
CH 3
• Rápida aparición de resistencia.
Tres posiciones (2, 3, y 4) no se pueden cambiar sin una pérdida
significativa de actividad biológica.
un grupo ciclopropilo es óptima en la posición 1
Los sustituyentes en las posiciones 5 y 8 afectan configuración
plana, y, o bien un grupo metilo o metoxi aparecen óptima en
estos sitios
Hidrógeno y grupos amino han sido investigadas como útiles
sustituyentes en la posición 6, en sustitución del flúor de las
fluoroquinolonas.
los sustituyentes en las posiciones 7 y 8 son críticos
para la actividad antimicrobiana potente.
Optimización de la configuración molecular global
aumenta el número de dianas intracelulares para la
acción antimicrobiana (I-8) e impide la eficacia de las
proteínas de eflujo (R-7) que disminuyen la
penetración intracelular.
Relación entre estructura química y efectos quinolonas
Relación entre estructura química y efectos adversos de las quinolonas
Dominios estructurales de quinolonas
Unión al DNA
R5
O
R6
Unión a la
enzima
R7
O
O
X8
N
R1
Zona de
coordinación
Unión a la
enzima
Modificación estructural de quinolonas
Presenta menor unión a proteínas plasmáticas
Modo de asociación de las quinolonas en el sitio de unión con las cadenas de DNA
RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS
Los mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas se pueden resumir en tres
principales:
1. Mutación de la
enzima. Se produce
por producción de
mutaciones
cromosómicas que
alteran la
topoisomerasa del
ADN bacteriano.
2. Alteración de la
permeabilidad. Se
presenta como una
disminución de la
permeabilidad
bacteriana por
alteración de las
porinas (poros).
3. Bomba de eflujo. Por un
mecanismo de eflujo,
mediante el cual se excreta
de manera activa a las
quinolonas hacia el exterior
bacteriano como una bomba
de agua que saca el liquido
desde una inundación hacia
fuera.
RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS
a inhibición de la síntesis de ADN por quinolonas exige la
topoisomerasa objetivo de tener la capacidad de división del
ADN y las colisiones del tenedor repeticiones con complejos
de ADN-topoisomerasa quinolona reversibles a convertirlos
en una forma irreversible. Sin embargo, los factores
moleculares que posteriormente generan roturas de ADN
doublestrand complejos irreversibles y que probablemente
iniciará la muerte celular aún no se han definido.
De acuerdo con el estado actual de los conocimientos de lOS
mecanismoS importante la Alteración de la ADN girasa y la
topoisomerasa IV y la disminución de la acumulación
intracelular de la droga debido a las modificaciones de las
proteínas de membrana.
único punto de mutación en gyr A que codifica para una
topoisomerasa de tipo II subunidad A es más común .
Reducción de la girasa afinidad por las drogas
O Disminución de la penetración debido a la pérdida de
proteínas clave de membrana
resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas - Resistencia a
una quinolona generalmente confiere resistencia a la clase
entera.