Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Med Clin (Barc). 2013;140(10):451–452
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Feocromocitoma y paraganglioma hereditario: la enfermedad de las 10 caras
Hereditary pheochromocytoma and paraganglioma: the disease with ten faces
Alberto Cascón a,b,* y Mercedes Robledo a,b
a
b
Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid, España
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
A pesar de ser entidades tumorales raras, feocromocitomas y
paragangliomas constituyen el principal nexo de unión entre
algunos de los sı́ndromes endocrinos tumorales hereditarios más
importantes, como son: la neurofibromatosis tipo 1 (OMIM:
#162200), las neoplasias endocrinas múltiples de tipo 1, 2A y 2B
(OMIM: #131100, #171400 y #162300) y el sı́ndrome de von
Hippel-Lindau (OMIM: #193300). Además, feocromocitomas y
paragangliomas pueden heredarse, con o sin la presencia de otros
tumores, en los conocidos como sı́ndromes paraganglionares
(PGL1-5; OMIM: #168000, #601650, #605373, #115310 y
#614165, respectivamente). También pueden asociarse con
tumores gastrointestinales (GIST) en el sı́ndrome de CarneyStratakis (OMIM: #606864) o con GIST y condromas pulmonares
en la trı́ada de Carney (OMIM: #604287). Por último, los
feocromocitomas, y en raras ocasiones los paragangliomas, pueden
heredarse en solitario en el feocromocitoma hereditario asociado a
mutaciones en TMEM1271 o en el gen MAX2. Esta complejidad
fenotı́pica viene acompañada por una no menos compleja
genética. Desde el año 1990, en el que se describieron las
primeras mutaciones germinales en el gen NF1 en pacientes con
feocromocitoma3, hasta el descubrimiento en el año 2011 de
mutaciones constitucionales en el gen MAX en pacientes con
feocromocitoma hereditario2, se han identificado 10 genes de
susceptibilidad: NF1, RET, VHL, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2,
TMEM127 y MAX. A estos habrı́a que añadirles 2 genes adicionales,
EGLN1 y KIF1B, que parecen desempeñar un papel poco relevante
en el desarrollo de la enfermedad, dado que, hasta la fecha, solo se
ha descrito una familia portadora de mutaciones germinales en
cada caso4,5. La presencia de mutaciones germinales en alguno
de los 10 genes de susceptibilidad principales explica hasta un 40%
de los pacientes (con o sin antecedentes familiares), y esto hace del
feocromocitoma/paraganglioma uno de los tumores con mayor
componente hereditario conocido. Dos de los genes, SDHD y
SDHAF2, se encuentran maternalmente imprintados y, por lo tanto,
su alteración germinal es patogénica únicamente cuando se hereda
de progenitores masculinos, ocasionando saltos generacionales
Véase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli. 2012.11.
030
* Autor para correspondencia.
Correo electrónicos: [email protected], [email protected] (A. Cascón).
en las familias portadoras que pueden dificultar el reconocimiento
de un caso como hereditario en las consultas de consejo genético. Las
mutaciones germinales del gen MAX también parecen transmitirse
únicamente por vı́a paterna6, aunque en esta ocasión se desconoce el
mecanismo biológico implicado. En cuanto al potencial metastásico
de los feocromocitomas/paragangliomas, este puede ser inferior al
5% o llegar a alcanzar hasta un 30% dependiendo de cuál sea el gen de
susceptibilidad alterado. Por otro lado, la penetrancia de algunas
mutaciones y la expresividad de la enfermedad asociada pueden ser
muy variables, dependiendo también en gran medida de la
alteración germinal existente. Finalmente, la secreción de catecolaminas inherente a la mayor parte de feocromocitomas/paragangliomas es igualmente heterogénea y, aunque guarda bastante
relación con la mutación germinal subyacente y en muchas
ocasiones sirve para orientar el diagnóstico genético, su interpretación supone en muchos casos un reto. Por todo ello, tanto el
diagnóstico como el consejo genético ofrecido a los pacientes y a sus
familiares entrañan una gran complejidad.
Entre todos los genes de susceptibilidad a desarrollar feocromocitoma/paraganglioma hereditario, el gen SDHB constituye un
paradigma de heterogeneidad en sı́ mismo. Por una parte, las
mutaciones en este gen suelen estar asociadas con la presencia en
el momento del diagnóstico de un único tumor retroperitoneal7, a
diferencia de lo que ocurre con el resto de genes de susceptibilidad,
que se asocian frecuentemente con el desarrollo de tumores
bilaterales o múltiples. Sin embargo, estos tumores únicos
desarrollados en pacientes portadores de mutaciones germinales
en SDHB presentan un riesgo de metastatizar que oscila entre un 23
y un 40%8,9, de modo que está ampliamente aceptado que el mero
hecho de ser portador de una mutación germinal en este gen
representa un factor de mal pronóstico y obliga, por tanto, a hacer
un seguimiento clı́nico más estrecho del paciente. Además, SDHB es
el único de los 5 genes de la cadena respiratoria asociados al
desarrollo de feocromocitoma/paraganglioma hereditario cuyas
mutaciones confieren riesgo de desarrollar carcinoma renal de
células claras10, un tumor muy agresivo. Un segundo punto que
hace especialmente complejo el abordaje de estos pacientes es
que, estando entre los principales genes responsables de la
enfermedad en edad pediátrica11,12, la penetrancia de las
mutaciones en SDHB es tan solo de un 30% a los 80 años de
edad13. Es decir, muchos portadores de mutación en SDHB no
llegan a desarrollar nunca la enfermedad, siendo frecuente,
0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.12.009
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
452
A. Cascón, M. Robledo / Med Clin (Barc). 2013;140(10):451–452
además, la ausencia de antecedentes familiares conocidos en el
momento del diagnóstico. Este hecho, unido a la frecuente
aparición de un único tumor, dificulta la detección de una posible
enfermedad hereditaria. Por todas estas particularidades, y
fundamentalmente debido a su elevado potencial metastásico
asociado, actualmente todos los algoritmos de diagnóstico
genético incluyen el estudio del gen SDHB en pacientes con
feocromocitoma/paraganglioma. El trabajo realizado por Dı́az-Soto
et al., publicado en el presente número de Medicina Clı´nica, ilustra
las principales caracterı́sticas de la enfermedad asociada a
mutaciones en el gen SDHB14. A partir de un paciente con una
enfermedad aparentemente esporádica (un único tumor retroperitoneal en el momento del diagnóstico y sin antecedentes
familiares), y tras la identificación de una mutación germinal en
el gen, el cribado realizado en el resto de familiares identificó 3
portadores de mutación adicionales, de 21, 58 y 81 años de edad.
Solo en el primero se evidenció la enfermedad tras el estudio
bioquı́mico y de imagen, confirmando la baja penetrancia de las
alteraciones en este gen y su asociación con edades de aparición
relativamente tempranas. Descifrar qué factores adicionales,
genéticos o ambientales, explican este comportamiento aparentemente contradictorio sigue siendo un reto, en el que muchos
investigadores están trabajando actualmente. En el estudio de
Dı́az-Soto et al., tanto el perfil secretor noradrenérgico del tumor
inicialmente diagnosticado en el probando como su localización
retroperitoneal guiaron el estudio genético de la enfermedad,
permitiendo la identificación y seguimiento clı́nico tempranos de
un paciente aparentemente asintomático. Por tanto, el diagnóstico
genético en pacientes con feocromocitoma y paraganglioma
representa un ejemplo más de cómo la medicina molecular
permite seleccionar a aquellos individuos que deben beneficiarse
de un seguimiento clı́nico adecuado. Esto es, si cabe, más
importante en el caso de los portadores de mutaciones germinales
en el gen SDHB, teniendo en cuenta su potencial metastásico.
Siendo ya el escenario genéticamente complejo, recientemente
hemos asistido a una nueva incorporación a la lista de genes
implicados en el desarrollo de feocromocitomas y paragangliomas.
Se trata del gen EPAS1, cuyas mutaciones parecen producirse
únicamente en células de la cresta neural durante estadios muy
tempranos del desarrollo embrionario, pudiendo dar lugar a una
presentación múltiple sin que esta sea en realidad hereditaria15.
Este hallazgo podrı́a tener una gran repercusión, ya que a partir de
ahora deberı́a contemplarse hacer el estudio genético no solo en
sangre periférica, sino también en el tumor, lo que puede conducir
a un profundo cambio en el proceso global de diagnóstico del
paciente. En definitiva, y teniendo en cuenta que el feocromocitoma/paraganglioma es uno de los tumores con mayor componente hereditario conocido, el cribado genético deberı́a ser
obligatorio en todos los pacientes. Para evitar demoras y gastos
innecesarios al Sistema Nacional de Salud, se requieren guı́as claras
y eficientes que puedan orientar el estudio genético de forma
racional. Variables clı́nicas como la presencia de antecedentes
familiares, la localización de los tumores, la edad de diagnóstico, el
carácter bilateral o múltiple, la presencia de metástasis o la
secreción bioquı́mica del tumor, ası́ como la valoración inmunohistoquı́mica de los tumores o la existencia de saltos generacionales de la enfermedad, se han utilizado para elaborar distintos
algoritmos de gran utilidad para el diagnóstico genético de la
enfermedad7,11,16. No obstante, estas guı́as deben ser actualizadas
constantemente por la frecuente incorporación de nuevos genes de
susceptibilidad a este «puzle genético» que es el feocromocitoma/
paraganglioma.
Bibliografı́a
1. Qin Y, Yao L, King EE, Buddavarapu K, Lenci RE, Chocron ES, et al. Germline
mutations in TMEM127 confer susceptibility to pheochromocytoma. Nat Genet.
2010;42:229–33.
2. Comino-Mendez I, Gracia-Aznarez FJ, Schiavi F, Landa I, Leandro-Garcia LJ,
Leton R, et al. Exome sequencing identifies MAX mutations as a cause of
hereditary pheochromocytoma. Nat Genet. 2011;43:663–7.
3. Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, et al.
Type 1 neurofibromatosis gene: Identification of a large transcript disrupted in
three NF1 patients. Science. 1990;249:181–6.
4. Yeh IT, Lenci RE, Qin Y, Buddavarapu K, Ligon AH, Leteurtre E, et al. A germline
mutation of the KIF1B beta gene on 1p36 in a family with neural and nonneural
tumors. Hum Genet. 2008;124:279–85.
5. Ladroue C, Carcenac R, Leporrier M, Gad S, le Hello C, Galateau-Salle F, et al.
PHD2 mutation and congenital erythrocytosis with paraganglioma. N Engl J
Med. 2008;359:2685–92.
6. Burnichon N, Cascon A, Schiavi F, Morales NP, Comino-Mendez I, Abermil N,
et al. MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and
paraganglioma. Clin Cancer Res. 2012;18:2828–37.
7. Cascon A, Lopez-Jimenez E, Landa I, Leskela S, Leandro-Garcia LJ, Maliszewska A,
et al. Rationalization of genetic testing in patients with apparently sporadic
pheochromocytoma/paraganglioma. Horm Metab Res. 2009;41:672–5.
8. Van Hulsteijn LT, Dekkers OM, Hes FJ, Smit JW, Corssmit EP. Risk of malignant
paraganglioma in SDHB-mutation and SDHD-mutation carriers: A systematic
review and meta-analysis. J Med Genet. 2012;49:768–76.
9. Cascon A, Pita G, Burnichon N, Landa I, Lopez-Jimenez E, Montero-Conde C, et al.
Genetics of pheochromocytoma and paraganglioma in Spanish patients. J Clin
Endocrinol Metab. 2009;94:1701–5.
10. Vanharanta S, Buchta M, McWhinney SR, Virta SK, Peczkowska M, Morrison
CD, et al. Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial
component of SDHB-associated heritable paraganglioma. Am J Hum Genet.
2004;74:153–9.
11. Welander J, Soderkvist P, Gimm O. Genetics and clinical characteristics of
hereditary pheochromocytomas and paragangliomas. Endocr Relat Cancer.
2011;18:R253–76.
12. Mannelli M, Castellano M, Schiavi F, Filetti S, Giacchè M, Mori L, et al. Clinically
guided genetic screening in a large cohort of italian patients with pheochromocytomas and/or functional or nonfunctional paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1541–7.
13. Schiavi F, Milne RL, Anda E, Blay P, Castellano M, Opocher G, et al. Are we
overestimating the penetrance of mutations in SDHB? Hum Mutat.
2010;31:761–2.
14. Dı́az-Soto G, Serrano Morte A, Rodrı́guez Martı́n C, Garcı́a-Talavera P, Abril CM,
Puig-Domingo M. Sı́ndrome paraganglioma familiar: expresividad clı́nica y
relevancia de una nueva mutación en SDHB. Med Clin (Barc). 2013;140:453–7.
15. Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, et al. Somatic HIF2A
gain-of-function mutations in paraganglioma with polycythemia. N Engl J Med.
2012;367:922–30.
16. Karasek D, Shah U, Frysak Z, Stratakis C, Pacak K. An update on the genetics of
pheochromocytoma. J Hum Hypertens. 2012, http://dx.doi.org/10.1038/
jhh.2012.20.
0
