Prevención del ictus en la FA no valvular: Nuevos anticoagulante

Prevención del ictus en la FA no valvular:
Nuevos anticoagulante orales
CHA2DS2-VASc
SCORE
ICC: FEVI < 40% o ingreso por IC reciente.
Enf vascular: IM previo. Bypass previo. Arteriopatía periférica.
ÍNDICE
® Ensayos clínicos.
® Características farmacológicas.
® Indicaciones aprobadas.
® Aspectos prácticos:
–  Pautas posológicas y ajustes dosis.
–  Cambio de tratamiento entre diferentes
anticoagulantes.
–  Interpretación tests de coagulación.
–  Manejo hemorragias
–  Preparación para cirugia y procedimientos
invasivos.
3
ENSAYOS CLÍNICOS
ENSAYOS CLINICOS
RELY (2009)
ENSAYOS CLINICOS
ROCKET-AF (2011)
ENSAYOS CLINICOS
ARISTOTLE (2011)
ENSAYOS CLÍNICOS
Ensayo
RELY
ROCKET AF
ARISTOTLE
D150 (6.015)
D110 (6.076)
R20 (7.131)*
A5 (9.120)**
W (6.022)
W (7.133)
W (9.081)
R, A
R, DC
R, DC
Ictus/ES
Ictus/ES
Ictus/ES
2
1,9
1,8
Edad (media*/mediana**)
71,5*
73**
70**
Tiempo INR en rango (%)
64
57,8
66
CHADs2 (media)
2,1
3,5
2,1
Fármaco estudio (pacientes)
Fármaco comparador
Diseño
Variable 1º eficacia
Mediana seguimiento (años)
*R15/d si CrCl 30-50 ml/min
** A2,5/12h si ≥ 2 de los siguiente: CrCl ≥ 1,5, edad ≥ 80 a y peso ≤ 80kg
ENSAYOS CLINICOS
Eficacia: ictus y ES
Fármaco
Analisis
% año
W
(% año)
P*
RR
NNT
D110/12h
ITT
1,5
1,7
NS
0,9
-
D150/12h
ITT
1,1
1,7
<0,001
0,66
167
R20/d
PS**
1,7
2,4
0.02
0,7
200
R20/d
ITT
2,1
2,4
NS
0,88
-
A5/12h
ITT
1,3
1,6
0,01
0,79
333
*Valor de P de superioridad
** Población de seguridad
ENSAYOS CLINICOS
Seguridad: sangrados mayores
Fármaco
% año
W
(% año)
P
RR
NNT
D110/12h
2,7
3,4
0,003
0.8
154
D150/12h
3,1
3,4
NS
0,93
-
R20/d
3.6
3,4
NS
1,06
-
A5/12h
2,1
3,1
<0,001
0,68
101
ENSAYOS CLINICOS
Seguridad: sangrados mayores
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
Fármaco
% año
W
(% año)
P
RR
NNT
D110/12h
0,2
0,7
<0.001
0,3
196
D150/12h
0,3
0,7
<0,001
0,4
227
R20/d
0,5
0,7
0,02
0,68
500
A5/12h
0,3
0,8
<0,001
0,4
213
HEMORRAGIA DIGESTIVA
Fármaco
% año
W
(% año)
P
RR
NNT
D110/12h
1,1
1
NS
1,1
-
D150/12h
1,5
1
<0.001
1,5
-130
R20/d
3,2
2,2
<0,001
1.46
-100
A5/12h
0,8
0.9
NS
0,88
-
CONCLUSIONES:
Eficacia y Seguridad
Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.
Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.
®  Dabigatrán 110 mg c/12h:
•  No inferior a Warfarina en eficacia.
•  Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:
–  Disminución significativa en h. intracraneales.
–  No diferencias en h. gastrointestinales.
®  Dabigatrán 150 mg c/12h:
•  Superior a Warfarina en eficacia (p < 0,001).
•  No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:
–  Disminución significativa en h. intracraneales.
–  Aumento significativo en h. gastrointestinales.
Aumento significativo dispepsia (11%) ; aumento IMA (???).
CONCLUSIONES:
Eficacia y Seguridad
Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.
Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.
®  Rivaroxaban 20 mg/d:
•  No inferior a Warfarina en eficacia (por ITT); superior si se analiza «por protocolo
durante el tratamiento».
•  No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:
–  Disminución significativa en h. intracraneales.
–  Aumento significativo en h. gastrointestinales.
®  Apixabán 5mg/12h
•  Superior a Warfarina en eficacia (p = 0,01).
•  Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:
–  Disminución significativa en h. intracraneales.
–  No diferencias en h. gastrointestinales.
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS DE LOS NACO
Diana
Biodisponibilidad oral
Profármaco
Fijación a proteínas
plasmáticas
Vida media (h)
Tmax (h)
Eliminación renal
Metabolismo
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán
Trombina
Factor Xa
Factor Xa
6%
80-100%
>50%
si
no
no
35%
94%
87%
CrCl >80: 13h
CrCl <30: 27h
5-9h
8-15h
2h
3h
3h
80%
33% forma activa
33% forma inactiva
25%
sustrato gp-P
sustrato gp-P
Metab. Hepat CYP3A4
Metab. Hepat CYP3A4
sustrato gp-P
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:
INDICACIONES
INDICACIONES DE LOS NACO
(Agencia Valenciana de Salud)
Indicaciones:
FA no valvular: fichas técnicas (~ CHADS2)
Recomendación uso preferente NACO:
u  Alergia
o intolerancia a los AVK.
u  Antecente de AVC hemorrágico o riesgo elevado hemorragia intracraneal.
u  Mal
control de INR (< 60% en rango), asegurando cumplimiento.
u  Seguimiento INR dificultoso.
u  Pacientes que con INR correcto presenten complicaciones
tromboembólicas
(posteriormente aprobación de Dabigatrán en cardioversión)
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:
ASPECTOS PRÁCTICOS
ASPECTOS PRÁCTICOS
Importancia de un seguimiento cuidadoso
u Controlar
cumplimiento terapéutico.
u Vigilar función renal.
u Vigilar
aparición hemorragias y otros efectos
adversos
u Vigilar
posibles interacciones farmacológicas.
u Preparar para intervenciones quirúrgicas y
procedimientos invasivos.
PAUTA POSOLÓGICA EN FANV
Ajuste de dosis
Presentaciones farmacéuticas:
Dabigatrán (Pradaxa)®: 75 mg, 110 mg y 150 mg.
ü  Rivaroxabán (Xarelto)®: 10 mg, 15 mg y 20 mg.
ü  Apixabán (Eliquis)®: 2,5 mg y 5 mg.
ü 
Posología estándar:
Disminución dosis:
ü 
Dabigatrán 150 mg/12h.
ü 
Dabigatrán 110 mg/12h.
ü 
Rivaroxabán 20 mg/d.
ü 
Rivaroxabán 15 mg/d.
ü 
Apixabán 5 mg/12h.
ü 
Apixabán 2,5 mg/12h.
PAUTA POSOLÓGICA EN FANV
Ajuste de dosis
1.  Alto riesgo hemorrágico: antecedentes de
hemorragia intracraneal, digestiva, HAS-BLED
≥ 3, etc.
2.  Edad ≥ 75-80 años.
3.  Peso corporal ≤ 50 (dabigatrán).
4.  Reflujo gastroesofágico, esofagitis, gastrítis
(dabigatrán)
5.  Insuficiencia renal crónica.
PAUTA POSOLÓGICA EN FANV
Ajuste de dosis
Vida media de los NACO
CrCl (ml/min)
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán
> 80
~ 13h
~ 5-8,5h
8-14,5h
50-80
~ 15h
~ 8,5h
14,5h
30-50
~ 18h
~ 9h
17,5h
< 30
> 27h
> 9,5h
17,5h
Dosificación NACO según aclaramiento creatinina
CrCl
CrCl
CrCl
> 50 ml/min 30-50 ml/min 15-30 ml/min
Dabigatrán
150/12h
Rivaroxabán
20/d
Apixabán
110/12h
contraindicado
15/d
5/12h
CrCl
< 15 ml/min
contraindicado
2,5/12h
contraindicado
PAUTA POSOLÓGICA EN FANV
Ajuste de dosis
5.  Administración concomitante de ciertos fármacos.
ü  Inhibidores gp-P (↑ efecto NACO); inductores (↓ efecto
NACO)
ü  Inhibidores CYP3A4 (↑ efecto rivaroxabán y apixabán);
inductores (↓ efecto R. y A.)
Dabigatrán
AAS, clopidrogrel,
AINEs
Rivaroxabán
Apixabán
Su administración concomitante ↑ riego de sangrado
digestivo
Verapamilo
↓dosis
interacción menor interacción menor
Amiadorona
↓ dosis o =
interacción menor interacción menor
Quinidina
↓ dosis o =
↓ dosis o =
interacción menor
Claritromicina
↓ dosis o =
↓ dosis o =
ND
ND
↓dosis
ND
Fluconazol
CONTRAINDICACIONES
1.  Cualquier lesión o patología con riesgo
sangrado mayor.
2.  Antecedentes de hemorragia digestiva (deben
evitarse dabigatrán 150/12h y Rivaroxabán 20/
d).
3.  Insuficiencia hepática moderada-grave.
4.  CrCl < 30 ml/min (dabigatrán) y < 15 ml/min
(rivaroxabán y apixabán).
5.  Administración concomitantes de inductores
o inhibidores potentes de gp-p y/o CYP3A4.
CONTRAINDICACIONES
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán
Hierba de S. Juan, fenitoina,
carbamacepina, Rifampicina
Contraindicados por ↓ marcadamente el efecto
anticoagulante
Antimicóticos azólicos
(ketoconazol, intraconazol,
posaconazol)(b)
Contraindicados por ↑ marcadamente el efecto
anticoagulante
(a)
Ciclosposrina A, tracolimus,
droneradona(b)
Contraind.por ↑
marcadamente el
efecto AC
↓ dosis
Inhibidores de proteasa de
VIH (ritonavir)(b)
ND
↓ dosis o =
(a) Inductores potentes de gp-P y/o CYP3A4 (↓ efecto NACO)
(b) Inhibidores potentes de gp-P y/o CYP3A4 (↑ efecto NACO)
ND
Contraind.por ↑
marcadamente el
efecto AC
CAMBIO DE TRATAMIENTO ENTRE
DIFERENTES ANTICOAGULANTES
u  De
HBPM a NACO: Iniciar el NACO a partir de las 12 h de la última
dosis de HBPM a dosis profilácticas o a partir de las 24 horas de la
última dosis de HBPM a dosis terapéuticas.
u  De
NACO a HBPM: Comenzar la HBPM a las 12-24h de la última
dosis de NACO (según función renal).
INTERPRETACIÓN DE LAS
PRUEBAS DE COAGULACIÓN
Ø 
Ø 
Ø 
Los NACO no requiere monitorización rutinaria.
En ciertas circunstancias puede ser conveniente valorar el estado de
anticoagulación.
Los diferentes tests no están estandarizados para el control de los
NACO.
RIVAROXABÁN Y APIXABÁN (inhibidores del factor Xa):
u 
u 
u 
Alarga tanto el TTPA como el TP (QUICK). Pero estos tests no reflejan
los niveles circulantes del fármaco. Se está elaborando un INR
ajustado a Rivaroxabán, ya que el actual está estandarizado para
AVK.
Se han desarrollado y comercializado pruebas cromogénicas Anti-FXa
específicas.
Un TP (QUICK) normal excluiría la presencia de niveles significativos
de Rivaroxabán.
INTERPRETACIÓN DE LAS
PRUEBAS DE COAGULACIÓN
DABIGATRÁN (inhibidor directo de la trombina):
u  TTPA:
sensibilidad intermedia; no linearidad.
u  TT: excesiva sensibilidad
u  TP (Quick): escasa sensibilidad.
u  Se
están desarrollando nuevos tests como el tiempo de Ecarina y
el TT diluida.
u  Un
TTPA y un TT normales exluiría la presencia de niveles
significativos de Dabigatrán.
MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS
Principios generales:
u  Tener
ü 
ü 
ü 
en cuenta:
Gravedad de la hemorragia.
Riesgo tromboembólico.
Función renal.
u  No
se dispone de antídotos específicos.
u  Solicitar hemostasia básica.
u  Mantener
una diuresis adecuada.
Hemorragia leve:
(epistaxis, hematomas, hematuria….)
Dependiendo de la gravedad suspender 1-2 dosis (o ninguna).
MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS
Hemorragia grave:
u  Suspender
el NACO.
u  Medidas
soporte estándar.
u  Si han transcurrido < 2h desde la última dosis: carbón activado v.o.
u  Medidas específicas:
ü  PFC
ü  Concentrados de complejo protrombínico (Octaplex)®
(dabigatrán ???)
ü  Factor VII activado (Novoseven)®
ü 
Hemodiálisis o hemofiltración (solo útil con dabigatrán)
PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y
OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
RIESGO SANGRADO
BAJO
u  Extracciones
dentarias únicas
u  Cataratas con anestesia tópica
u  Endoscopia digestiva sin biopsia
u  Cateterismo
arterial vía radial
u  Inyecciones i.m. o s.c. profundas
u  Cirugía menor cutánea
u  Implantación catéter central
u  Paracentésis
u  Biopsia
nódulo mamario
Nota:CrCl > 30 ml/min
ACTITUD
u  Dabigatrán
y Apixabán: Omitir
únicamente la dosis de la mañana
en que vaya a hacerse el procedimiento. Tomar dabigatrán esa
misma noche.
u  Rivaroxabán: no es necesario
omitir ninguna dosis (si la toma es
nocturna)
Lo importante es realizar los procedimientos fuera del punto máximo
de concentración, es decir, a partir
de las 12-18h desde la última
toma del NACO
PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y
OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
RIESGO SANGRADO
MODERADO
u  Extracciones
dentarias múltiples,
implantes dentarios y curetajes
u  Endoscopia
digestiva con biopsia
u  Cateterismo arterial vía femoral
u  Implantación marcapasos (MP)
u  Biopsia próstata
u  Toracocentesis
y broncoscopia
u  Artroscopia terapéutica
u  Legrado uterino
u  Polipectomía (pólipos de < 20 mm
de base)
RIESGO SANGRADO
ALTO
u  Biopsia
hepática o renal
u  Polipectomía (pólipos de > 20 mm
de base)
u  CPRE
u  Cataratas
(anestesia retrobulbar),
desprendimiento retina
u  Cualquier
cirugía mayor: abdominal,
urológica, traumatológica,
ginecológica, etc.
u  Punción lumbar. Anestesia
neuroaxial
PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y
OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
TIEMPO QUE DEBE TRANSCURRIR ENTRE LA ULTIMA
TOMA DEL NACO Y LA REALIZACIÓN DEL PROCEDIMIENTO
CrCl (ml/min)
R. Sangrado moderado
R. Sangrado alto
> 80
~ 24h
~ 48h
50-80
~ 36h
~ 2-3d
30-50
~ 48
~ 3-4d
< 30
3-5d
> 5d
> 50
~ 24h
~ 36-48h
30-50
~ 36h
~ 3d
< 30
~ 48h
~ 4d
> 50
~ 24h
~ 48h
30-50
~ 36h
~ 3d
< 30
~ 48h
~ 4d
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán