benzoilguanidina aminosustituida con propiedades antiarritmicas.

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
2 104 971
kInt. Cl. : C07D 295/155
11 Número de publicación:
6
51
ESPAÑA
C07C 279/22
A61K 31/155
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 93101840.2
kFecha de presentación : 05.02.93
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 556 672
kFecha de publicación de la solicitud: 25.08.93
T3
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k
54 Tı́tulo: Benzoilguanidinas amino-sustituidas con propiedades antiarrı́tmicas.
k
73 Titular/es: Hoechst Aktiengesellschaft
k
72 Inventor/es: Englert, Heinrich;
k
74 Agente: Dı́ez de Rivera y Hoces, Alfonso
30 Prioridad: 15.02.92 DE 42 04 577
65926 Frankfurt am Main, DE
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.10.97
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 104 971 T3
16.10.97
Aviso:
k
k
Mania, Dieter;
Lang, Hans-Jochen;
Scholz, Wolfgang;
Linz, Wolfgang y
Albus, Udo
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 104 971 T3
DESCRIPCION
El invento concierne a benzoilguanidinas de fórmula I
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(I)
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en donde
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R(1) ó R(2) significan un grupo amino -NR(3)R(4),
siendo R(3) y R(4) -iguales o diferentes - H, alquilo C1 -C6 , cicloalquilo C3 -C7 o
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siendo R(3) igual a fenilo-(CH2 )p -, siendo p igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, o fenilo,
estando fenilo en cada caso no sustituido o llevando uno o dos sustituyentes de los grupos
flúor, cloro, metilo o metoxi,
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R(3) y R(4) pueden ser también juntos una cadena de metileno C4 -C7 lineal o ramificada, pudiendo un miembro -CH2 de la cadena de metileno estar reemplazado por oxı́geno, S ó NR(5) y
representando R(5) H o alquilo inferior,
siendo en cada caso el otro sustituyente R(1) ó R(2) F, Cl, alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , CF3 , Cm F2m+1
-CH2 -, bencilo o fenoxi,
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estando el respectivo radical fenilo no sustituido o llevando uno a dos sustituyentes con el significado
de metilo, metoxi, flúor o cloro,
y en donde m es igual a 1, 2 ó 3,
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ası́ como a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Si uno de los sustituyentes R(1) a R(4) contiene un centro de asimetrı́a, entonces pertenecen al invento
compuestos tanto con la configuración S como también R. Los compuestos pueden estar presentes como
isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de los mismos.
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50
Los radicales alquilo designados pueden estar presentes tanto en forma de cadena lineal como ramificados.
Se prefieren compuestos de fórmula I, en donde: uno de los dos sustituyentes R(1) ó R(2) significan
un grupo amino -NR(3)R(4),
en donde R(3) y R(4) juntos son una cadena de metileno (CH2 )n , con n = 4-5
y el otro respectivo sustituyente R(1) ó R(2) es cloro o fenoxi.
55
Son particularmente preferidos 4-cloro-3-(1-pi-rrolidino)-benzoil-guanidina,
4-metil-3-(1-pirrolidino)-benzoil-guanidina,
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4-cloro-3-(1-piperidino)-benzoil-guanidina,
4-metil-3-(1-piperidino)-benzoil-guanidina,
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4-fenoxi-3-(1-pirrolidino)-benzoil-guanidina, ası́ como 4-(2-clorofenoxi)-3-(1-pirrolidino)-benzoil-guanidina y sus sales farmacalógicamente compatibles.
Los compuestos I son acilguanidinas sustituidas.
5
El representante más prominente de las acilguanidinas es el derivado de pirazina amilorida que encuentra aplicación en la terapia como diurético ahorrador de potasio. En la bibliografı́a se describen otros
numerosos compuestos de tipo amilorida, tales como por ejemplo dimetilamilorida o etilisopropilamilorida.
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amilorida: R’, R” = H
dimetilamilorida: R’, R” = CH3
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etilisopropilamilorida: R’ = C2 H5 , R” = CH(CH3 )2
Además de ello, son conocidos ensayos que apuntan hacia propiedades antiarrı́tmicas de amilorida
(Circulation 79, 1257 - 63 (1989)). Sin embargo, se opone a una amplia aplicación, como antiarrı́tmico
el hecho de que este efecto sólo está débilmente pronunciado y se manifiesta acompañado de un efecto
hipotensor sanguı́neo y saliurético, y estos efectos secundarios son indeseados en el tratamiento de trastornos del ritmo cardı́aco.
Indicios sobre propiedades antiarrı́tmicas de la amilorida también se obtuvieron en experimentos con
corazones aislados de animales (Eur. Heart J. 9 (supl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Ası́, se
encontró por ejemplo en corazones de ratas que una fibrilación ventricular desencadenada artificialmente
podı́a ser reprimida por completo por parte de amilorida. Todavı́a más potente que amilorida en este
modelo era el derivado de amilorida, etilisopropilamilorida antes mencionado.
En la patente de EE.UU. 3 780 027 se reivindican acilguanidinas que son estructuralmente similares
a los compuestos de fórmula I. La diferencia decisiva respecto de los compuestos I de acuerdo con el
invento estriba en que se trata de benzoilguanidinas trisustituidas que, en su modelo de sustitución, se
derivan de diuréticos que se encuentran en el comercio, tales como bumetanida y furosemida y que llevan
un grupo amino, importante para el efecto salidiurético pretendido, en posición 2 ó 3 respecto al grupo
carbonilguanidino. De manera correspondiente, para estos compuestos se señala una intensa actividad
salidiurética.
En el documento EP 91416499 (documento EP-A-416499) se reivindican benzoilguanidinas que portan radicales SOn en la posición correspondiente al radical R(2). Sólo tienen ya efectos antiarrı́tmicos.
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A partir del Bull. Soc. Chim. Fr. [1964], páginas 1517-1524, en particular la página 1523, apartado
IV, el compuesto 4-amino-benzoilguanidina es conocido como producto previo para la preparación de
colorantes diazo. No se proporcionan datos respecto de la actividad de este compuesto sobre la inhibición
del intercambio de Na+ /H+ .
Por lo tanto, era sorprendente que los compuestos de acuerdo con el invento no presentaran propiedades salidiuréticas indeseadas y desventajosas, pero sı́ muy buenas propiedades antiarrı́tmicas, tal como se
manifiestan por ejemplo en fenómenos de carencia de oxı́geno. Como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, los compuestos son extraordinariamente adecuados como medicamentos antiarrı́tmicos con
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un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, ası́ como para el
tratamiento de la angina de pecho, inhibiendo o reduciendo fuertemente también, de forma preventiva, los
procesos patofisiológicos al crearse lesiones inducidas por isquemia, en particular al desencadenar arritmias cardı́acas inducidas por isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones hipóxicas e
isquémicas patológicas, los compuestos de fórmula I de acuerdo con el invento se pueden emplear, como
consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio celular de Na+ /H+ , como medicamentos
para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas, desencadenadas por la isquemia, o de enfermedades inducidas de forma primaria o secundaria por dichas lesiones. Esto concierne a su empleo
como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, por ejemplo en el caso de trasplantes de órganos,
pudiendo emplearse los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extirpación, para la protección de los órganos extirpados, por ejemplo en el tratamiento con o
su almacenamiento en lı́quidos de baño fisiológicos, como también en la implantación en el organismo
receptor. Los compuestos son asimismo valiosos medicamentos con efecto protector en la realización de
intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón como también en los vasos periféricos.
De manera correspondiente a su efecto protector frente a lesiones inducidas por isquemia, los compuestos
son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en
particular del sistema nervioso central, siendo por ejemplo adecuados para el tratamiento del ataque
apopléjico o del edema cerebral. Además de ello, los compuestos de fórmula I de acuerdo con el invento
son adecuados asimismo para los tratamientos de formas de choques, tales como por ejemplo del choque
alérgico, cardiógeno, hipovolémico y del choque bacteriano.
Además de ello, los compuestos de fórmula I de acuerdo con el invento se distinguen por un fuerte
efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo de la proliferación de células de fibroblastos
y la proliferación de células de la musculatura lisa de los vasos. Por ello, los compuestos de la fórmula I
entran en consideración como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en las que la proliferación
de células representa una causa primaria o secundaria y, por lo tanto, pueden emplearse como antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones tardı́as diabéticas, enfermedades cancerı́genas, enfermedades
fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de
órganos, en particular en el caso de hiperplasia de la próstata o hipertrofia de la próstata.
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Los compuestos de acuerdo con el invento son eficaces inhibidores del antiportador celular de sodio
y protones (intercambiador de Na+ /H+ ) que está incrementado en numerosas enfermedades (hipertonı́a
esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) y también en células en las que son fácilmente accesibles mediciones, tales como por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Por lo tanto, los compuestos de
acuerdo con el invento son adecuados como extraordinarias y sencillas herramientas cientı́ficas, por ejemplo en su empleo como agentes de diagnóstico para la determinación y la diferenciación de determinadas
formas de la hipertonı́a, pero también de la aterosclerosis, de la diabetes, enfermedades proliferativas,
etc. Además de ello, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la terapia preventiva para evitar
la génesis de la hipertensión sanguı́nea, por ejemplo de la hipertonı́a esencial.
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El invento concierne, además, a un procedimiento para la preparación de los compuestos I, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula II
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(II)
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con guanidina de la fórmula III
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/
HN = C
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\
NH2
(III)
NH2
en donde R(1) y R(2) poseen los significados indicados y X representa un grupo lábil fácilmente sustituible de modo nucleófilo.
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Los derivados de ácido de fórmula II activados, en donde X significa un grupo alcoxi, de preferencia un
grupo metoxi, un grupo fenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, un heterociclo de nitrógeno, preferiblemente
1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente, de manera en sı́ conocida, a partir de los cloruros de ácido
carboxı́lico en los que se fundan (fórmula II, X = Cl) que, a su vez, se pueden preparar, de nuevo de
forma en sı́ conocida, a partir de los ácidos carboxı́licos en los que se fundan (fórmula II, X = OH), por
ejemplo con cloruro de tionilo.
Junto a los cloruros de ácido carboxı́lico de fórmula II (X = Cl) también se pueden preparar otros derivados de ácido activados de fórmula II de manera en sı́ conocida y directamente a partir de los derivados
de ácido benzoico en los que se fundan (fórmula II, X = OH), tal como por ejemplo el éster metı́lico de
fórmula II con X = OCH3 por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de fórmula II por
tratamiento con carbonildiimidazol (X = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367
(1962)), los anhı́dridos mixtos II con Cl-COOC2 H5 o cloruro de tosilo en presencia de trietilamina en un
disolvente inerte, al igual que también las activaciones de ácidos benzoicos con diciclohexilcarbodiimida
(DCC). Una serie de métodos apropiados para la preparación de derivados de ácido carboxı́lico activados
de fórmula II están indicados, con indicación de la bibliografı́a de procedencia, en J. March, Advanced
Organic Chemistry, tercera edición (John Wiley & Sons, 1985), pág. 350.
La reacción de un derivado de ácido carboxı́lico activado de fórmula I con guanidina de la fórmula III
se efectúa de manera en sı́ conocida en un disolvente orgánico prótico o aprótico polar, pero inerte. En
este caso, se han acreditado en la reacción de los ésteres metı́licos de ácido benzoico (II, X = OMe) con
guanidina en metanol ó THF entre 20◦C y la temperatura de ebullición de estos disolventes. En la mayorı́a de las reacciones de compuestos II con guanidinas III como bases libres se trabajó ventajosamente
en disolventes inertes apróticos, tales como THF, dimetoxietano, dioxano. Sin embargo, en la reacción
de II y III también se puede utilizar agua como disolvente.
Cuando X significa cloro, se trabaja ventajosamente con la adición de un captador de ácidos, por
ejemplo en forma de guanidina en exceso, para la desunión del hidrácido halogenado.
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Una parte de los derivados de ácido benzoico de fórmula II en la que se fundan y la guanidina de fórmula
III empleada es conocida y está descrita en la bibliografı́a. Los compuestos de fórmula II desconocidos
se pueden preparar según métodos conocidos por la bibliografı́a, transformando por ejemplo un éster
metı́lico de ácido benzoico II con R(1) y R(2) con el significado mencionado al comienzo, especialmente
con R(3), R(4) igual a H, ası́ como X por ejemplo igual a OCH3 , con un anhı́drido de ácido dicarboxı́lico,
tal como por ejemplo anhı́drido de ácido glutárico o anhı́drido de ácido succı́nico en un compuesto de
fórmula IV, en donde R(1) ó R(2) significan entonces una imida cı́clica de fórmula IVa, siendo n en la
cadena de metileno igual a 3 hasta 7.
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Esta imida IVa se transforma acto seguido, mediante la acción de boranato de sodio y trifluoruroeterato de boro, en el correspondiente éster metı́lico de ácido benzoico de fórmula IVb. Este se puede
entonces hacer reaccionar directamente a continuación con guanidina para dar compuestos de fórmula I.
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Las benzoilguanidinas I son, por lo general, bases débiles y pueden fijar ácido con formación de sales.
Como sales por adición de ácidos entran en consideración sales de todos los ácidos farmacológicamente
compatibles, por ejemplo halogenuros, en particular hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos,
acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluensulfonatos.
En este caso, los medicamentos que contienen un compuesto I se pueden administrar por vı́a oral,
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parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo la administración preferida del respectivo
fenotipo de la enfermedad. En este caso, los compuestos I pueden emplearse solos o junto con sustancias
auxiliares galénicas, a saber en medicina veterinaria como también en medicina humana.
5
El tipo adecuado de sustancias auxiliares para la formulación medicamentosa deseada es habitual para
el experto en la materia, en virtud de su conocimiento técnico. Junto a disolventes, formadores de gel,
bases para supositorios, sustancias auxiliares para tabletas y otros soportes de principio activo pueden
utilizarse por ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del
sabor, agentes conservantes, inductores de disolución o colorantes.
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Para una forma de administración oral los compuestos activos se mezclan con los aditivos apropiados para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y se llevan,
mediante los métodos usuales, a las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, grageas,
cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse
por ejemplo goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidon de maı́z. En este caso, la preparación puede realizarse tanto en forma de
granulado seco como también de granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o como disolventes entran por ejemplo en consideración aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o
aceite de hı́gado de bacalao.
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Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión, en caso deseado con las sustancias usuales para ello, tales como inductores de
disolución, emulsionantes u otras sustancias auxiliares. Como disolventes entran por ejemplo en consideración: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol y junto a
ellos también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla a
base de los distintos disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o esprais son apropiados por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones del principio activo de fórmula I en un disolvente
farmacéuticamente inocuo, tal como en particular etanol o agua, o en una mezcla de disolventes de este
tipo.
La formulación puede contener también además, según las necesidades, otras sustancias auxiliares
farmacéuticas, tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, ası́ como un gas propulsor. Un
preparado de este tipo contiene el principio activo habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosificación del principio activo de fórmula I a administrar y la frecuencia de la administración
dependen del poder de acción y de la duración del efecto de los compuestos empleados; además, también
del tipo y de la gravedad de la enfermedad a tratar, ası́ como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de
respuesta individual del mamı́fero a tratar.
45
En término medio, la dosis diaria de un compuesto de fórmula I es, en un paciente de aproximadamente 75 kg de peso, por lo menos 0,001 mg, de preferencia 0,01 mg a 10 mg, de preferencia 1 mg. En el
caso de recaı́das agudas de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto de
corazón, pueden ser necesarias también dosificaciones todavı́a más altas y sobre todo más frecuentes, por
ejemplo de hasta 4 dosis unitarias por dı́a. En particular, en el caso de administración i.v., por ejemplo
en un paciente con infarto en la sala de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 100 mg por dı́a.
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Parte experimental
Prescripción general de la reacción (prescripción A) para la reacción de los compuestos II en que X
tiene el significado de OCH3 , para dar hidrocloruros de benzoilguanidina I.
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Método A:
0,02 moles del éster metı́lico II se disuelven en 50 ml de metanol y se mezclan, bajo una atmósfera de
gas protector (argón), con 3,6 g de guanidina (base libre). Se hierve durante 12 h a reflujo, el disolvente
se separa por concentración por evaporación en vacı́o y el residuo se recoge en agua. La extracción con
cloruro de metileno y la concentración por evaporación del disolvente proporcionan un residuo oleoso que,
después de disolución en HCl metanólico, se puede separar de nuevo mediante adición de éter. El aceite,
ası́ obtenido, se purifica por cromatografı́a en gel de sı́lice (agente eluyente: cloruro de metileno/metanol
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20:1).
Prescripción general (prescripción B) para la preparación de benzoilguanidinas (I) a partir de ácidos
benzoicos (II, X = OH)
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0,01 M del derivado de ácido benzoico de la fórmula general II (X = OH) se disuelven o suspenden en
60 ml de THF anhidro y se mezclan acto seguido con 1,78 g (0,011 M) de carbonildiimidazol. Después
de agitar a lo largo de 2 horas a temperatura ambiente, se incorporan en la solución de reacción 2,95 g
(0,05 M) de guanidina. Después de agitar durante una noche, el THF se separa por destilación a presión
reducida (Rotavapor), se mezcla con agua, se ajusta con ácido clorhı́drico 2N a pH 6-7 y se separa por
filtración el correspondiente derivado de benzoilguanidina (fórmula I).
Las benzoilguanidinas, ası́ obtenidas, se pueden transformar, por tratamiento con ácido clorhı́drico
acuoso o metanólico u otros ácidos farmacológicamente aceptables, en las correspondientes sales.
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La imida cı́clica IVa (0,05 M) se disuelve en 50 ml de diglima y se mezcla con 14,1 ml (0,1144 M)
de BF3 .Et2 O. Después se enfriar hasta 0-5◦C, se añaden 4,3 g (0,1144 M) de NaBH4 a como máximo
5◦C y la mezcla se agita durante 6 h a una temperatura inferior a 5◦ C. A continuación, se vierte sobre
hielo-H2O y el aceite que se separa se retira por separación por decantación. La recogida en acetato
de etilo, el secado con MgSO4 y la separación por evaporación del disolvente proporcionan el producto
deseado que, por lo general sin una purificación ulterior, se puede hacer reaccionar posteriormente para
dar acilguanidina I.
Prescripción general para la preparación de imidas cı́clicas IVa a partir de aminas IVb.
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30
0,1 moles de la amina de la fórmula IVb, ası́ como 0,3 moles de un anhı́drido de ácido dicarboxı́lico, tal
como por ejemplo anhı́drido de ácido succı́nico o anhı́drido de ácido glutárico, se funden conjuntamente a
180◦C y se tuestan a esta temperatura durante 10 h. A continuación, se recoge en metanol y se incorpora
con agitación en agua. El producto separado por cristalización se filtra con succión y se recristaliza en
etanol.
Ejemplo 1
Hidrocloruro de 4-fenoxi-3-N-pirrolidinobenzoilguanidina
35
A partir de éster metı́lico de ácido 4-fenoxi-3-N-pirrolidinobenzoico y guanidina.
P.f.: 225 - 227◦C; EM: M(+) = 324 (peso molecular calculado = 324,37), prescripción A.
40
Ejemplo 2
Hidrocloruro de 4-metil-3-N-pirrolidinobenzoilguanidina
A partir de éster metı́lico de ácido 4-metil-3-N-pirrolidinobenzoilbenzoico y guanidina (prescripción
45
A).
P.f.: 235 - 238◦C; EM: M(+) = 226 (peso molecular calculado = 226,67).
Ejemplo 3
50
Hidrocloruro de 4-cloro-3-N-etilaminobenzoilguanidina
A partir de éster metı́lico de ácido 4-cloro-3-N-etilaminobenzoico y guanidina (prescripción A).
55
P.f.: 196 - 198◦C; EM: M(+) = 240 (peso molecular calculado = 240,69).
Ejemplo 4
Hidrocloruro de 4-fenoxi-3-N-propilaminoguanidina
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A partir de éster metı́lico de ácido 4-fenoxi-3-N-propilaminobenzoico y guanidina (prescripción A).
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P.f.: 221 - 223◦C; EM: M(+) = 312 (peso molecular calculado = 312,36).
Ejemplo 5
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Hidrocloruro de 4-cloro-3-N-pirrolidinobenzoilguanidina
P.f.: 268 - 270◦C; EM: M(+) = 358 (peso molecular calculado = 266,73.
A partir de éster metı́lico de ácido 4-cloro-3-N-pirrolidinobenzoico y guanidina (prescripción A).
10
Ejemplo 6
Hidrocloruro de 4-metoxi-3-N-propilaminoguanidina
A partir de éster metı́lico de ácido 4-metoxi-3-N-propilaminobenzoico y guanidina (prescripción A).
15
P.f.: 231 - 233◦C; EM: M(+) = 250 (peso molecular calculado = 250,30).
Ejemplo 7
20
Hidrocloruro de 4-cloro-3-N-bencilaminoguanidina
A partir de éster metı́lico de ácido 4-cloro-3-N-bencilaminobenzoico y guanidina (prescripción A).
25
P.f.: 91 - 93◦ C; EM: M(+) = 302 (peso molecular calculado = 302,76).
Ejemplo 8
Hidrocloruro de 4-(2-clorofenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoilguanidina
30
A partir de éster metı́lico de ácido 4-(2-clorofenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoico y guanidina (prescripción
A).
P.f.: 121◦C; EM: M(+) = 358 (peso molecular calculado = 358,82).
35
Ejemplo 9
Hidrocloruro de 4-(2,3-diclorofenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoilguanidina
40
A partir de éster metı́lico de ácido 4-(2,3-diclorofenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoico y guanidina (prescripción A).
P.f.: 169 - 170◦C; EM: M(+) = 391 (peso molecular calculado = 393,27).
45
Ejemplo 10
Hidrocloruro de 4-(2-metilfenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoilguanidina
A partir de éster metı́lico de ácido 4-(2-metilfenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoico y guanidina (prescripción
50
A).
P.f.: 185 - 200◦C; EM: M(+) = 338 (peso molecular calculado = 338,4).
Ejemplo 11
55
Hidrocloruro de 4-(4-clorofenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoilguanidina
A partir de éster metı́lico de ácido 4-(4-clorofenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoico y guanidina (prescripción
A).
60
P.f.: 120 - 135◦C; EM: M(+) = 358 (peso molecular calculado = 358,82).
8
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Ejemplo 12
Hidrocloruro de 4-(2-metoxifenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoilguanidina
5
A partir de éster metı́lico de ácido 4-(2-metoxifenoxi)-3-N-pirrolidinobenzoico y guanidina (prescripción A).
P.f.: 180 - 195◦C; EM: M(+) = 354 (peso molecular calculado = 354,4).
10
Ejemplo 13
Hidrocloruro de 4-cloro-3-N-piperidinobenzoilguanidina
A partir de éster metı́lico de ácido 4-cloro-3-N-piperidinobenzoico y guanidina (prescripción A).
15
P.f.: 210 - 212◦C; EM: M(+) = 280 (peso molecular calculado = 280,76).
Ejemplo 14
20
Hidrocloruro de 4-metil-3-N-piperidinobenzoilguanidina
A partir de éster metı́lico de ácido 4-metil-3-N-piperidinobenzoico y guanidina (prescripción A).
P.f.: 160 - 162◦C; EM: M(+) = 260 (peso molecular calculado = 260,33).
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Ejemplo 15
Hidrocloruro de 4-cloro-3-N-pentilaminobenzoilguanidina
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A partir de éster metı́lico de ácido 4-cloro-3-N-pentilaminobenzoico y guanidina (prescripción A).
P.f.: 80 - 82◦ C; EM: M(+) = 282 (peso molecular calculado = 282,77).
Ejemplo 16
35
Hidrocloruro de 4-dimetilamino-benzoilguanidina a partir de éster metı́lico de ácido 4-dimetilaminobenzoico y guanidina (prescripción B), cristales incoloros, p.f. > 285◦ C.
Ejemplo 17
40
Hidrocloruro de 4-piperidino-benzoilguanidina a partir de ácido 4-piperidino-benzoico y guanidina (prescripción B), cristales incoloros, p.f. 189◦ C.
Ejemplo 18
45
Hidrocloruro de 3-cloro-4-piperidino-benzoilguanidina a partir de ácido 3-cloro-4-piperidino-benzoico y
guanidina (prescripción B), cristales incoloros, p.f. 155◦C.
Ejemplo 19
50
Acetato de 4-N-metil-N-(2-feniletil)amino-benzoilguanidina a partir de ácido 4-N-metil-N-(2-feniletil)amino-benzoico y guanidina (prescripción B), cristales incoloros, p.f. 173◦C.
Datos farmacológicos
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Rata narcotizada con ligamento coronario
a) Método:
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Ratas Sprague Dawley machos se narcotizaron i.p. con tiopental-sodio en una dosis de 100 mg/kg.
Después de la apertura y la extensión de la cavidad torácica, se creó un acceso a la arteria coronaria
izquierda y allı́, mediante una aguja atraumática, se incorporó una tira de seda en torno a la arteria
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coronaria izquierda. Después de un perı́odo de equilibramiento de 10 min, se administró i.v. la sustancia
y 5 min después se cerró la arteria coronaria mediante la tira de seda. Las extrası́stoles ventriculares, las
taquiarritmias ventriculares ası́ como las fibrilaciones ventriculares se determinaron según las directrices
de la Convención de Lambeth (Londres, 1987). Las sustancias se administraron en DMSO/solución de
sal común, conteniendo una solución de este tipo 1 por ciento en volumen de DMSO. En experimentos
testigo, los animales se trataron sólo con el disolvente. El volumen de disolvente administrado era en
todos los casos 1 ml/kg.
b) Resultados:
10
La sustancia del Ejemplo 8 se administró en una dosis de 1 mg/kg:
Duración de las taquiarritmias ventriculares: 4 ± 2 s (n = 6). En el caso de animales testigos no tratados
se obtienen: 41 ± 19 s (n = 4).
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REIVINDICACIONES
1. Benzoilguanidinas de fórmula I
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(I)
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en donde:
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R(1) ó R(2) significan un grupo amino -NR(3)R(4),
siendo R(3) y R(4) -iguales o diferentes - H, alquilo C1 -C6 , cicloalquilo C3 -C7 o
siendo R(3) igual a fenilo-(CH2 )p -, siendo p igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, o fenilo,
estando fenilo en cada caso no sustituido o llevando uno a dos sustituyentes de los grupos flúor,
cloro, metilo o metoxi,
R(3) y R(4) pueden ser también juntos una cadena de metileno C4 -C7 lineal o ramificada, pudiendo un miembro -CH2 de la cadena de metileno estar reemplazado por oxı́geno, S ó NR(5) y
representando R(5) H o alquilo inferior,
siendo en cada caso el otro sustituyente R(1) ó R(2) F, Cl, alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , CF3 ,
Cm F2m+1 -CH2 -, bencilo o fenoxi, estando el respectivo radical fenilo no sustituido o llevando uno
a dos sustituyentes con el significado de metilo, metoxi, flúor o cloro,
y siendo m igual a 1, 2 ó 3,
ası́ como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Benzoilguanidinas de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizadas porque en ellas:
40
uno de los sustituyentes R(1) ó R(2) significan un grupo amino -NR(3)R(4), en donde R(3) y R(4) juntos
son una cadena de metileno (CH2 )n , con n = 4-5
y el otro respectivo sustituyente R(1) ó R(2) es cloro o fenoxi.
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3. Benzoilguanidinas de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizadas porque son:
4-cloro-3-(1-pirrolidino)-benzoil-guanidina,
4-metil-3-(1-pirrolidino)-benzoil-guanidina,
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4-cloro-3-(1-piperidino)-benzoil-guanidina,
4-metil-3-(1-piperidino)-benzoil-guanidina,
55
4-fenoxi-3-(1-pirrolidino)-benzoil-guanidina, ası́ como 4-(2-clorofenoxi)-3-(1-pirrolidino)-benzoil-guanidina y sus sales farmacológicamente compatibles.
4. Procedimiento para preparar los compuestos I, según la reivindicación 1, caracterizado porque
se hace reaccionar un compuesto de fórmula II
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(II)
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con guanidina de la fórmula III
HN = C
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/
\
NH2
(III)
NH2
en donde R(1) y R(2) poseen los significados indicados y X representa un grupo lábil fácilmente sustituible de modo nucleófilo.
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5. Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de arritmias.
6. Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la protección del corazón.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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