ASOCIACION MEDICA

Dra. Carla Bianchi – mayo 2011
INTERPRETACIÓN DEL HEPATOGRAMA
Las enfermedades del hígado tienen una presentación clínica muy variable. En
ocasiones, las menos frecuentes, el paciente concurre a la consulta médica por
síntomas o signos característicos o altamente sugestivos de afecciones hepáticas
como coluria, prurito, hepatomegalia o ascitis, entre muchas otras. En estos casos, los
hallazgos del hepatograma permiten establecer que el paciente es portador de una
hepatopatía y de acuerdo al tipo de alteración bioquímica, generar una hipótesis
etiológica que deberá ser confirmada con otros estudios. Un segundo grupo de
pacientes consulta por síntomas inespecíficos como trastornos digestivos o molestias
en el hipocondrio derecho que, por creencias más populares que científicas, se
adjudican al hígado. En estos casos, el hallazgo de un hepatograma normal permite
descartar la presencia de enfermedad hepática y orientar el estudio hacia patologías
funcionales a anatómicas de otros órganos o sistemas. La mayoría de las hepatopatías
agudas o crónicas son asintomáticas y se descubren incidentalmente cuando se solicita
un hepatograma como parte de una rutina de control o durante una evaluación
prequirúrgica. Sin embargo, la ausencia de síntomas o signos no es sinónimo de
enfermedad leve. El ejemplo más relevante es la infección crónica por el virus de la
hepatitis C (VHC) que frecuentemente es descubierta en estadíos avanzados de
enfermedad como cirrosis descompensada o carcinoma hepatocelular.
Si bien las anormalidades bioquímicas son de gran utilidad para sospechar o aún
confirmar la presencia de enfermedad hepática, carecen de suficiente sensibilidad y
especificidad. En ocasiones, pacientes con hepatopatías crónicas demostradas por
biopsia presentan hepatogramas reiteradamente normales, siendo los mejores
ejemplos la infección crónica por VHC y las esteatosis o esteatohepatitis no
alcohólicas. La falta de especificidad es reflejada por el hallazgo de alteraciones
bioquímicas similares en enfermedades de patogenia muy diversa como por ejemplo el
incremento marcado de transaminasas en pacientes con hepatitis virales o
insuficiencia cardíaca. Además, pacientes con elevación crónica o intermitente de las
enzimas hepáticas pueden tener histología normal. Por último, hasta un 2.5% de
pacientes sanos tienen niveles anormales de transaminasas.
A pesar de las limitaciones descriptas, el hepatograma incluye un conjunto de pruebas
que, interpretadas en forma conjunta con la anamnesis y el examen físico permite
generar una hipótesis diagnóstica inicial que deberá ser confirmada o refutada con
estudios más específicos y complejos (marcadores virales, inmunológicos y
metabólicos), estudios por imágenes y procedimientos invasivos como la biopsia
hepática o la colangiografía endoscópica.
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La mayoría de los errores en hepatología dependen de una interpretación equivocada
del hepatograma que lleva al médico a solicitar estudios caros y de alta complejidad
sin haber generado previamente una hipótesis inicial.
El hepatograma incluye una serie de pruebas cuyo significado clínico es muy diferente.
Conceptualmente, las alteraciones del hepatograma pueden dividirse en:
1) Hiperbilirrubinemia
2) Patrón de lesión hepatocelular o necrosis: incremento de aspartato
aminotransferasa (AST) o transaminasa glutámico oxalacética (TGO), alanina
aminotransferasa
(ALT) o transaminasa glutámico pirúvica (TGP) y
deshidrogenasa láctica (LDH)
3) Patrón de lesión biliar o colestasis: incremento de fosfatasa alcalina (FAL),
gamma glutamil transpeptidasa (GGT) o 5’ nucleotidasa (5’-NT)
4) Patrón mixto: incremento combinado de enzimas de necrosis y colestasis
5) Pruebas de función hepática: tiempo de protrombina (TP), factor V, albúmina,
colinesterasa y colesterol
Hiperbilirrubinemia
En condiciones normales, la bilirrubina sérica se encuentra en concentraciones
inferiores a 1,2 mg/dL, como resultado del equilibrio entre su producción y su
excreción hepatobiliar. El incremento de la bilirrubina puede ocurrir en forma aislada
o, más frecuentemente, asociado a elevación de enzimas de necrosis o colestasis. La
hiperbilirrubinemia aislada es frecuentemente no conjugada como ocurre en las
hemólisis, la cirrosis avanzada con disminución de la captación del pigmento o defectos
hereditarios como los síndromes de Gilbert y Crigler Najar. En otros trastornos del
metabolismo de la bilirrubina como la enfermedad de Dubin Jonson o Rotor predomina
la elevación aislada de la fracción directa o conjugada. El significado clínico de la
hiperbilirrubinemia es muy diferente en las enfermedades hepatocelulares o
colestásicas. En las primeras, el incremento de bilirrubina refleja una disminución de
la masa funcional hepática, habitualmente expresada por coagulopatía. Por el
contrario, el determinante mayor de la hiperbilirrubinemia en las enfermedades
colestásicas es la ductopenia, que por ser una anomalía del espacio porta, no cursa con
insuficiencia
hepatocelular hasta los estadíos avanzados. La ictericia es más
frecuente en las colestasis agudas y severas, mientras que la mayoría de las colestasis
crónicas cursan sin ictericia.
En algunas enfermedades, en su mayoría sistémicas, existe un incremento
desproporcionado de la bilirrubina en relación al grado de elevación enzimática. Los
mejores ejemplos de esa bilirrubinoestasis son la sepsis y la congestión hepática
severa por patologías que comprometen el corazón derecho como las pericarditis
constrictivas o valvulopatías tricuspídeas
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Patrón de lesión hepatocelular
Las transaminasas incluyen la ALT (TGP) y la AST (TGO). Estas enzimas que se
encuentran en cantidades elevadas dentro del hepatocito, catalizan la transferencia
de grupos
amino desde sus respectivos aminoácidos
al ácido cetoglutárico
produciendo ácido oxalacético y ácido pirúvico. Son detectables en suero en
concentraciones menores a 50-60 UI/L, como resultado del normal recambio y
regeneración celular. La TGP es una enzima citoplasmática, mientras que la TGO se
encuentra tanto en el citoplasma como en la mitocondria. Las transaminasas aumentan
en suero como consecuencia de la filtración por injuria de la mebrana celular,
apoptosis o necrosis hepatocelular. En la mayoría de las enfermedades hepáticas, la
relación TGO/TGP es igual o menor a 1, mientras que una relación mayor que 2 con
niveles de TGO menores a 300 UI/L es altamente sugestiva de enfermedad
hepática alcohólica. La TGP es relativamente específica del hígado, mientras que la
TGO se encuentra también en el corazón, músculo esquelético, riñones, cerebro,
páncreas y eritrocitos. Por lo tanto, aumentos aislados de la TGO obligan a descartar
su origen extra hepático, particularmente lesiones miocárdicas o miopatías. La vida
media de la TGP es de 47  10 horas, de la TGO 17  5 horas y 87 horas para su
fracción mitocondrial.
El aumento marcado de las transaminasas (>500 UI/L) debe hacer pensar en una
enfermedad hepática aguda. Los valores más elevados suelen observarse en las
hepatitis agudas virales, la isquemia por caída brusca y sostenida del volumen minuto y
en la hepatotoxicidad por fármacos como el paracetamol. En estos casos predomina el
pico de TGO por su alta concentración a nivel de la zona 3 acinar. La magnitud del pico
de TGP en las hepatitis agudas depende el intervalo entre el inicio de la enfermedad y
la realización del hepatograma. Cuando un paciente con hepatitis aguda es estudiado
tardíamente, la TGP puede estar discretamente elevada o incluso normal. En las
hepatitis fulminantes, las transaminasas pueden disminuir rápidamente debido a la
ausencia de hepatocitos viables lo que se denomina “agotamiento enzimático”. En estos
casos el diagnóstico no suele ser dificultoso debido a la presencia de
hiperbilirrubinemia con coagulopatía severa y encefalopatía. Por otro lado,
hepatopatías crónicas que cursan con brotes de exacerbación pueden presentarse con
un cuadro clínico indistinguible de una hepatitis aguda. Los mejores ejemplos son la
hepatitis autoinmune, la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) y la
enfermedad de Wilson. El enclavamiento agudo de un cálculo coledociano puede
producir un incremento marcado de las transaminasas y por lo tanto generar un
diagnóstico erróneo de hepatitis aguda. La presencia de dolor en hipocondrio derecho
con elevación de FAL y amilasa, el descenso brusco y rápido de la TGP (48 horas) y los
hallazgos ecográficos son habitualmente suficientes para aclarar el diagnóstico de
patología biliar. La hepatitis crónica se define por el incremento de las transaminasas
por más de 6 meses, habitualmente con valores inferiores a 300 UI/L. Si bien este
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intervalo fue definido para la indicación de la biopsia hepática, es importante recordar
que algunas hepatitis de evolución prolongada normalizan la TGP entre los 6 y 12 meses
de evolución. En el momento actual, la infección por VHC y la esteatosis son las causas
más comunes de elevación crónica de las transaminasas, con una relación de TGO/ TGP
mayor a 1. Sin embargo, el diagnóstico diferencial debe incluir una larga lista de
etiologías menos frecuentes como la hepatitis B, hepatitis autoinmune,
hepatotoxicidad por alcohol o drogas y enfermedades metabólicas como la
hemocromatosis, la enfermedad de Wilson y la deficiencia de alfa-1-antitripsina.
Algunas enfermedades extrahepáticas como el hipertiroidismo o la enfermedad
celíaca pueden presentar incremento crónico de las transaminasas con hallazgos
histológicos inespecíficos.
La utilidad clínica de la LDH se encuentra limitada por su falta de especificidad
debida a su amplia distribución tisular (músculo esquelético y cardíaco, eritrocitos,
cerebro, riñón e hígado). Su aumento marcado y transitorio es característico de la
hepatitis isquémica, con un cociente TGP/ LDH menor a 1. Por el contrario, el
incremento sostenido de la LDH, acompañado de elevación de la FAL sugiere
infiltración maligna del hígado
Patrón de colestasis
La FAL representa un grupo de enzimas que hidrolizan los ésteres de fosfato orgánico
en medio alcalino y está presente en múltiples tejidos (intestino, riñones, placenta,
leucocitos y diversas neoplasias), sobretodo cuando existe estimulación metabólica
como en la adolescencia y embarazo. Sus principales fuentes son el hígado y el hueso.
En el hígado, la FAL se encuentra en la región apical, canalicular de la membrana basal
de los hepatocitos y en las células de los ductos biliares. La elevación de la FAL por
enfermedad hepática es consecuencia del aumento en su producción y liberación
desde las células dañadas. El aumento de la FAL requiere la síntesis de enzima nueva y
su vida media es de 1 semana, por lo que puede no aumentar hasta 1 o 2 días después
de una obstrucción biliar aguda y por otro lado permanecer elevada durante varios
días después de su resolución. La 5’-NT, al igual que la FAL, se halla en otros tejidos
a pesar de lo cual se la considera un marcador relativamente específico de colestasis e
injuria ductal.
La GGT es una enzima microsómica, inducible por el alcohol y algunos fármacos
(anticonvulsivantes y warfarina). Se encuentra en muchos tejidos además del hígado
(riñones, páncreas, bazo, corazón, pulmones y cerebro) por lo que carece de
especificidad. Una relación GGT/ FAL mayor a 2,5 es altamente sugestiva de
alcoholismo. Su vida media es de 7 a 10 días, alcanzando hasta 28 días en la injuria
hepática asociada al alcohol, sugiriendo alteración del clearance. Más de la mitad de
los pacientes con esteato hepatitis no alcohólica presentan niveles de GGT por 2 o 3
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veces el valor normal. Su incremento en pacientes con enfermedad hepática crónica se
asocia a daño ductal y fibrosis.
La GGT es inhibida por los estrógenos por lo que carece de valor para el diagnóstico
de la colestasis gravídica, la hepatotoxicidad por anovulatorios y algunas colestasis
crónicas de la infancia. Es importante tener en cuenta que en pacientes con diabetes,
hipertiroidismo, artritis reumatoidea y enfermedad pulmonar obstructiva pueden
encontrarse elevaciones de la GGT de causa no bien aclarada. Por tal motivo, las
elevaciones aisladas de ésta enzima en ausencia de otros hallazgos son totalmente
inespecíficas, lo que limita su uso como prueba de screening.
La primer conducta frente a un paciente con elevación de la FAL es confirmar su
origen hepático mediante la determinación de otras enzimas de colestasis como la 5’NT o la GGT. Un gran número de enfermedades hepatobiliares pueden presentarse
con un incremento aislado o predominante de la FAL en presencia o ausencia de
síntomas de colestasis como el prurito. La ecografía permite detectar en la mayoría
de los casos las patologías y el síndrome de masa ocupante. La presencia de
enfermedad inflamatoria intestinal u otras enfermedades extrahepáticas de estirpe
autoinmune, junto con la positividad de los anticuerpos anti-mitocondriales orientan
rápidamente hacia el diagnóstico de colestasis crónicas como la cirrosis biliar primaria
(CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). La injuria hepática inducida por
drogas (anti-hipertensivos, estrógenos) también puede presentarse con un patrón
colestásico, con un cociente TGP/ FAL menor a 2. La biopsia hepática es el recurso de
mayor utilidad para el diagnóstico de otras causas de elevación de la FAL como
colestasis intrahepáticas agudas o crónicas, granulomatosis, amiloidosis o
infiltraciones malignas del hígado como ocurre frecuentemente en los linfomas. En las
patologías biliares sin expresión ecográfica, la colangiografía por resonancia o por vía
endoscópica es un recurso valioso para confirmar la etiología de la elevación de la FAL
cuando la biopsia hepática no es característica.
Patrón mixto
Algunas enfermedades hepáticas pueden presentarse con una elevación de similar
magnitud de las enzimas hepatocelulares y canaliculares. En líneas generales, es más
frecuente encontrar incremento de las transaminasas en enfermedades colestásicas
que elevación de la FAL en enfermedades hepatocelulares. En estos casos la
interpretación de las pruebas de laboratorio es más dificultosa por lo que deben
jerarquizarse otros hallazgos de la anamnesis y el examen físico para generar la mejor
estrategia diagnóstica. El patrón enzimático mixto es un hallazgo frecuente en las
lesiones hepáticas por fármacos. Deben considerarse también los llamados síndromes
de superposición siendo los más frecuentes la asociación de hepatitis autoinmune
(HAI) con CBP o CEP.
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Pruebas de función hepática
El hígado desempeña un rol muy importante en la hemostasis ya que sintetiza casi
todos los factores de la coagulación excepto el factor VIII, que es de origen
endotelial. El tiempo de protrombina (TP) es un indicador confiable del defecto de
síntesis hepática, ya que mide la actividad de varios factores de coagulación (I, II,
V, VII y X). Algunos de esos factores son activados por la vitamina K (II, VII IX y X)
por lo cuál, ante un descenso del TP, debe descartarse la deficiencia de esta vitamina
(por colestasis, malabsorción o deficiencia nutricional) antes de atribuir su causa a la
enfermedad hepática subyacente. Otra
causa de prolongación del TP es la
coagulopatía por consumo en la cuál el factor VIII también está disminuído, siendo
normal en la enfermedad hepática. En consecuencia, el TP puede estar disminuido
tanto en la disfunción hepatocelular como en la colestasis crónica con malabsorción
de grasas y deficiencia de vitamina K. La corrección del TP mediante la administración
de vitamina K por vía parenteral permite aclarar el diagnóstico. El dosaje de factor V,
no dependiente de vitamina K es también de utilidad para confirmar o descartar el
diagnóstico de insuficiencia hepática. La vida media del complejo protrombínico es de
alrededor de 48 horas por lo que esta prueba rápida y técnicamente sencilla es el
recurso más valioso y práctico para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con
hepatitis agudas severas de cualquier etiología.
La albúmina es también sintetizada por los hepatocitos, por lo que una disminución en
sus niveles séricos por debajo de 3 mg/dl traduce enfermedad parenquimatosa
hepática. Otras causas de hipoalbuminemia incluyen la enteropatía perdedora de
proteínas, la nefrosis y la malnutrición. Su vida media es de aproximadamente 20
días, por lo que no es útil para evaluar el compromiso de la función de síntesis en las
enfermedades hepáticas agudas. Sin embargo, la medición de la albúmina sérica
permite evaluar la severidad de la cirrosis hepática.
El colesterol se incrementa en las colestasis crónicas y disminuye cuando existe
insuficiencia hepatocelular. Sin embargo, al igual que la albúmina, es un marcador
menos confiable ya que existen numerosas causas extrahepáticas de
hipocolesterolemia como el ayuno, la desnutrición y especialmente la sepsis.
La seudo colinesterasa tiene una vida media de alrededor de 10-13 días, intermedia
entre el TP y la albúmina, por lo que es un marcador útil de insuficiencia hepatocelular
subaguda y crónica. Si bien la disminución de las pruebas que miden función hepática
es habitualmente concordante, es frecuente encontrar hipoalbuminemia con TP normal
y viceversa.
Las alteraciones del enzimograma hepático constituyen actualmente uno de los
problemas más comunes en nuestra práctica médica. Comprender la fisiopatología de
las enzimas es esencial para interpretar correctamente la alteración y llegar a un
planteo diagnóstico coherente de acuerdo al patrón de alteración y el contexto clínico.
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