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Edita y coordina el seminario:
Fundación Valenciana de Estudios Avanzados
Pintor López, 7 - 1º
46003 Valencia
Coordina la monografía:
Cariotipo MH5
Duque de Sesto, 21, 4º
28009 Madrid
D. L.: V-XXX-2009
Maquetación e impresión:
Gráficas Antolín Martínez. s.l.
Tel. 96 391 89 84 - www.grafamar.com
ÍNDICE
Presentación
Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, secretario de la Fundación
Valenciana de Estudios Avanzados..................................
Inauguración
Hble. Sr. D. Manuel Cervera Taulet, Conseller de Sanitat
de la Comunidad Valenciana..........................................
I mesa redonda. La seguridad de las vacunas:
mitos y realidades
Moderador: Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, secretario de la
Fundación Valenciana de Estudios Avanzados........................
D. Francisco Salmerón, jefe de la División de Productos
Biológicos y Biotecnológica de la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios.............................
D. José María Bayas, presidente de la Asociación Española
de Vacunología............................................................
Dña. Lydia Gorgojo, jefa del Servicio de Sanidad Exterior de
la Delegación del Gobierno en la Comunidad Valenciana.........
II mesa redonda. Seguridad de la vacuna contra
el VPH
Moderador: D. José Mª Martín Moreno, catedrático de
Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de
Valencia y asesor de la Oficina Regional de la OMS para
Europa.......................................................................
D. Alfonso Delgado, director del Departamento de Pediatría del Grupo Hospital de Madrid y catedrático de Pediatría y
Puericultura de la Universidad CEU-San Pablo de Madrid......
D. Xavier Bosch, jefe de la Unidad de Epidemiología y
Registro de Cáncer del Institut Català d´Oncología..........
D. Pieter Neels, copresidente del Grupo de Trabajo sobre
vacunas de la EMEA, y miembro de la Agencia Federal de
Medicamentos y Productos Sanitarios. Bélgica.................
Conferencia Magistral y de clausura
Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, secretario de la Fundación
Valenciana de Estudios Avanzados.................................
Vacunar
para prevenir enfermedades
PRESENTACIÓN
Prof. Dr. D. Santiago Grisolía
Secretario de la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados
Hble. Sr. D. Manuel Cervera Taulet, Conseller de Sanitat de la Comunidad
Valenciana; Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, Secretario de la Fundación Valenciana de
Estudios Avanzados y Sr. D. Sergio Montero, Director General de Sanofi Pasteur MSD.
El día 14 de julio de 2009 se realizó en el Aula del Museo San
Pío V de Valencia (España) el seminario de gran interés sobre las vacunas que recoge esta publicación. Como secretario de la Fundación
Valenciana de Estudios Avanzados (FVA), que organizó este encuentro,
me place añadir unas palabras como introducción.
Hace unos 250 años Lady Mary Montagu se enteró en Turquía
de que personas a las que se les infectaba con exudadas de la viruela
resistían a esta terrible enfermedad que, por entonces, era una de las
más mortíferas. Primero probó esta técnica en sus criados antes de
aplicársela a sus hijos. Afortunadamente, esta enfermedad, a través del
uso generalizado de las vacunas, se ha erradicado completamente.
La palabra vacuna viene de “vaca”, porque Edward Jenner se
apercibió de que las personas que habían estado afectadas de la viruela de las vacas eran inmunes al virus humano. Curiosamente, en
el Hospital de Hammersmith se conserva la piel de la vaca que utilizó
Jenner para hacer sus primeras inoculaciones en humanos.
La vacunación tiene una gran importancia como una de las intervenciones de salud pública de más éxito y de mejor costo-eficiencia
de la historia reciente de la medicina y de la biotecnología.
La erradicación de enfermedades en el mundo, la disminución de la
incidencia y de la prevalencia de muchas enfermedades y los continuos
avances en el desarrollo de nuevas vacunas, nos indica la importancia
que tiene para todas las enfermedades prevenibles la vacunación.
Las investigaciones que desarrollan nuevas vacunas que puedan
estimular el sistema inmune de las personas para que éste ataque
a los virus que producen un cáncer como es el Virus del Papiloma
Humano, y su posterior puesta en el mercado, han supuesto un
gran avance de la medicina preventiva, ya que la infección por los
virus del papiloma es la causa principal de cáncer de cuello uterino,
que en España es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres
jóvenes.
Esta es la razón por la que el Conseller de Sanidad de la Generalidad Valenciana, D. Manuel Cervera, presidió este seminario en el
que participaron excelentes expertos cuyas ponencias aparecen en
este libro. Quiero agradecer la participación de todas estas personalidades en un tema tan importante.
Los avances científicos en biomedicina deben servir para aumentar la salud de las personas, ya sea realizando actividades preventivas dirigidas a los grupos de población de riesgo, ya sea incluyendo
terapias eficaces para el tratamiento de las enfermedades, buscando
siempre aumentar el nivel de salud de la población, pues la salud es
el bien más preciado que tenemos las personas.
CONFERENCIA InauguraL
Hble. Sr. D. Manuel Cervera Taulet
Conseller de Sanitat de la Comunitat Valenciana
Hble. Sr. D. Manuel Cervera Taulet, Conseller de Sanitat de la Comunidad
Valenciana con el Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, Secretario de la Fundación
Valenciana de Estudios Avanzados.
Buenos días a todos.
Me satisface especialmente compartir con ustedes este acto
inaugural del seminario sobre vacunas “Necesidad de las vacunas”.
Quisiera que mis primeras palabras fueran de agradecimiento a sus
organizadores y, en especial, al profesor Santiago Grisolía, secretario
general de la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados, por la
oportunidad que me ha ofrecido de dirigirme a ustedes.
Antes de proceder a la inauguración de este seminario, permítanme que destaque algunos elementos del ámbito de la sanidad
que nos ocupa.
La Conselleria que represento tiene un firme compromiso con
el asunto central de este seminario. No en vano, al principio de la
presente legislatura nos fijamos unos compromisos, algunos de los
cuales ya hemos cumplido, como la inclusión de la vacuna de cáncer de cérvix, de forma gratuita, para las niñas de 14 años, desde
octubre de 2008.
Tuvieron que pasar más de 200 años después de que Edward
Jenner iniciara la variolización para la prevención de la viruela, para
que en el mundo se tuvieran resultados impactantes en el control y
la disminución de las infecciones como la viruela, el tétanos, la fiebre
amarilla, la rubéola, el sarampión, la rabia, o la tuberculosis y, recientemente, contra hepatitis A y B, varicela, e influenza, entre otras.
No obstante, a pesar de los logros y avances, las enfermedades
infecciosas y parasitarias continúan siendo una importante carga en
el contexto de padecimientos en el mundo, e impactan aún en países
y comunidades.
La vacunación ha sido y continúa siendo una de las más importantes intervenciones de salud pública en la historia, y representa en
el momento actual la principal intervención preventiva.
Durante los últimos 5 años la Conselleria de Sanitat ha obtenido resultados que no sólo se han publicado en las mejores revistas
científicas, sino que además han ayudado en la toma de decisiones
para la ejecución de las actuaciones en salud pública.
Estos resultados en materia de vacunas son:
En primer lugar, la Secuenciación completa del genoma de la
Legionella que causó el brote de Alcoy y comparación con otras cepas
del resto del mundo para saber qué genes estuvieron implicados en
que fuera especialmente dañina para el ser humano. De esta forma
se pueden establecer nuevas dianas que ayudarán a diseñar nuevos
fármacos para su tratamiento.
Posibilidad, en base a los estudios de epidemiología molecular
de seguir la secuencia de aparición de casos en brotes ocurridos en
la Comunidad Valenciana. De esta manera cuando se presenta un
brote nuevo de una enfermedad infecciosa es posible tomar muestras de los pacientes implicados para mediante el análisis de éstas
descubrir cuál es el primer paciente que se infectó y como éste ha
ido propagando la enfermedad. Conseguimos así tomar medidas por
parte de los técnicos de salud pública en el origen del foco y evitar
la trasmisión.
En segundo lugar, aunque el virus de la inmunodeficiencia humana ha dejado de ser una enfermedad letal para convertirse en una
enfermedad crónica, mucho queda por descubrir para poder tratarlo
correctamente y diseñar la vacuna.
A este respecto se ha realizado una importante investigación
de los virus presentes en la Comunidad Valenciana en colaboración
con los centros de asistencia de prevención del SIDA. El análisis de
estos virus permite saber qué tipos están presentes en la Comunitat
y las mutaciones más importantes que en ellos se encuentran y que
son fundamentales
En tercer lugar, el ensayo clínico de vacunas en el que se comparó dos vacunas contra la meningitis provocada por el meningococo
C. El meningococo es un microorganismo capaz de provocar una
enfermedad que es especialmente letal y que puede dejar secuelas
de por vida. La elección correcta de la vacuna a emplear de las distintas que ofrece el mercado es una decisión que depende de muchos
factores, entre ellos estudios realizados comparando las vacunas en
poblaciones mediante el ensayo clínico. Los resultados de este estudio
permitieron a las autoridades que velan por la correcta inmunización
de la población elegir la vacuna más apropiada.
Tales estudios y otros muchos realizados en el campo de las
vacunas han permitido adaptar los calendarios de vacunaciones infantiles, pasando de proteger a los niños frente a 7 enfermedades
en 1992 (primer calendario de vacunaciones) a 12 enfermedades
en 2008, manteniendo elevadas coberturas vacunales (polio, difteria, tétanos, tos ferina, sarampión, rubéola, parotiditis, hepatitis B,
Haemophilus influenzae tipo B, meningococo C, varicela y virus del
papiloma humano).
Además se ha desarrollado y se ha puesto en marcha el sistema
de información vacunal incorporado en la totalidad de centros de
atención primaria que permite la gestión integral de los programas
de vacunación.
Actualmente, 1.263 centros y 31.805 usuarios hacen uso de este
sistema de información, teniendo registrados más de 19 millones
de actos vacunales
El coste de las vacunas durante el año 2008 fue de más de 31
millones de euros, lo que supone cerca del 86% del capítulo II de la
Dirección General de Salud Pública. Desde el año 1994 se ha pasado
de 878.650 dosis de vacunas para los programas de vacunación por
un importe de 2,2 millones de euros a 2.266.294 dosis en 2008 por
un importe de 31, 2 millones de euros.
En este seminario se va a tratar en una mesa redonda la seguridad de la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano, un asunto que
ha aparecido con mucha frecuencia en los medios de comunicación
en estos últimos meses.
Como sabemos, esta vacuna se administra a las niñas de 14
años de edad mediante la administración de tres dosis de vacuna
con un intervalo de un mes entre la primera y la segunda dosis y seis
meses entre la primera y la tercera, si bien la vacunación es eficaz
siempre que las tres dosis se reciban en un periodo de tiempo no
superior a 12 meses.
En el momento actual, en la Comunitat se está administrando
la tercera dosis de la vacuna.
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La vacuna frente al nuevo virus AH1N1 estará disponible en
los próximos meses, previsiblemente a partir de otoño. La compra
de la vacuna se está realizando de forma centralizada a través del
Ministerio de Sanidad y Políticas Sociales, bajo la coordinación del
Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.
Por último, la evolución de la pandemia a lo largo del tiempo
obligará a adaptar la estrategia a los cambios que se puedan producir.
No se puede descartar a priori que inicialmente sean unos los grupos
prioritarios pero que más adelante se recomiende la vacunación de
otros grupos e incluso de toda la población.
Estoy seguro de que todos los asistentes que participan en este
seminario van a poder acceder a información de primera mano sobre
un aspecto tan importante como es la seguridad de las vacunas y,
especialmente, de la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano.
Para terminar quiero agradecer de nuevo la invitación cursada
por la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados, y expresar,
asimismo, mi satisfacción por la calidad y la dimensión científica de
este Seminario.
Quiero trasladar mi más sincera felicitación al Doctor Mir Pallardó,
por la medalla de plata que hoy recibe. De este modo, este médico
valenciano recibe el agradecimiento de la Fundación Valenciana de
Estudios Avanzados por sus aportaciones científicas en el campo de
los trasplantes.
Señoras y señores, declaro inaugurado el seminario “Necesidad
de las vacunas”. Les deseo una provechosa jornada.
Muchas gracias.
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I MESA REDONDA
la
seguridad de las vacunas: mitos y realidades
Moderador
Prof. Dr. D. Santiago Grisolía
Secretario de la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados
D. Francisco Salmerón, jefe de la División de Productos Biológicos y
Biotecnológica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios;
Dña. Lydia Gorgojo, jefa del Servicio de Sanidad Exterior de la Delegación del
Gobierno en la Comunidad Valenciana; Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, secretario
de la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados y D. José María Bayas,
presidente de la Asociación Española de Vacunología.
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D. Francisco Salmerón, jefe de la División de Productos Biológicos y
Biotecnológica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios;
Dña. Lydia Gorgojo, jefa del Servicio de Sanidad Exterior de la Delegación del
Gobierno en la Comunidad Valenciana; Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, secretario
de la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados; D. José María Bayas,
presidente de la Asociación Española de Vacunología.
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D. Francisco Salmerón García
la
seguridad de las vacunas: mitos y realidades
D. Francisco Salmerón
Jefe de la División de Productos Biológicos y Biotecnológica de
la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
Francisco Salmerón García, Agustín Portela Moreira, Susana López Hernández, Marta Soler Soneira, Aurora Limia Sánchez e Isabel
Peña Rey.
Los comentarios de esta presentación se van a referir a las
vacunas recomendadas por el Consejo Interterritorial del Sistema
de Salud, pero en gran medida se podrían aplicar al resto de las
vacunas.
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La seguridad de las vacunas: mitos y realidades
Tenemos un extraordinario sistema de vacunación y unas coberturas de vacunación que son probablemente de las mejores del
mundo. Además, las vacunas utilizadas son todas ellas excelentes.
Las vacunas autorizadas en España son las más de las veces autorizadas por un procedimiento Centralizado, aunque también en otras
ocasiones por un procedimiento Descentralizado o por Reconocimiento
Mutuo.
En cualquier caso, las solicitudes son voluminosos documentos
que son evaluados si se trata de un procedimiento Centralizado por
dos equipos de evaluadores (País Ponente y País Co-ponente) de la
Unión Europea. España ha evaluado en el Sistema Centralizado tres
vacunas.
No obstante lo importante de la documentación que se estudia
antes de la autorización, es preciso un seguimiento de la vacunación
tanto desde el punto de vista de la eficacia como de las reacciones
adversas tras la autorización, siendo para esta actividad muy importantes los datos de los sistemas de farmacovigilancia así como los
obtenidos de la vigilancia epidemiológica. Además en la actualidad
se deben valorar programas que se establecen durante la autorización y cuyos objetivos más importantes son la eficacia y la seguridad
(planes de gestión de riesgo).
Las vacunas actuales, por tanto, han llegado a la población tras
una rigurosa evaluación durante el proceso de autorización y tras
demostrar que su calidad respecto de la eficacia y la seguridad se
mantiene tras la autorización de acuerdo con los datos de farmacovigilancia. Las Autoridades Regulatorias y en su caso las Autoridades Sanitarias se han mantenido vigilantes y han actuado de modo
enérgico en numerosas ocasiones en todo el mundo.
Por ello es un mito pensar que las Autoridades Regulatorias y
Sanitarias permanecen impasibles tras aparecer reacciones adversas
Todo lo contrario, tras problemas de eficacia o de reacciones adversas,
las Autoridades Sanitarias o Regulatorias intervienen por diversos
medios, en orden a restablecer el orden adecuado con los nuevos
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D. Francisco Salmerón García
datos. Esto ha sucedido con la mayor parte de los tipos de vacunas,
y en unos casos las intervenciones han sido mayoritariamente de
Salud Pública y en otros han sido Regulatorias.
El primer ejemplo es el de la vacuna antipoliomielítica. Aquí las
intervenciones han sido predominantemente de Salud Pública. En
España la vacunación frente a la poliomielitis se inicia con vacuna
antipoliomielítica atenuada en el curso 63-64, y se pasa de unos
2000 casos antes de la vacunación a unos 60 tras el inicio de la misma. Después, y como consecuencia de bajas tasas de vacunación,
se mantiene una incidencia de entre 100 y 300 casos durante más
de 10 años.
En los años 80 ya no aparecen casos de poliomielitis con virus
salvajes y a principios de este siglo se inicia la vacunación con vacuna antipoliomielítica inactivada. En Estados Unidos, por el contrario,
la vacuna se inicia con vacuna inactivada, hacia mediados de los 50
(época en que se producían entre 20.000-40.000 casos anuales) y
se sustituye por vacuna atenuada a principio de los 60.
Los motivos fueron complejos pero influyó conceptualmente el
hecho de que tras una gran caída del numero de casos se pensó que
una vacuna atenuada podría generar mayor inmunidad de grupo y
reducir de modo más eficiente la escasa incidencia que quedaba. Por
otro lado, el incidente Cutter (204 casos producidos por una vacuna
mal inactivada) influyó también de modo profundo. Sin embargo esta
política cambia en Estados Unidos cuando es evidente que todos los
casos que ocurren en los 80 se producen por la vacuna atenuada.
De 1973 a 1984 ocurren en Estados Unidos 138 casos de poliomielitis, de los cuales 105 son de origen vacunal. No dándose ya
tanta importancia a la inmunidad de grupo al estar el virus en retirada en todo el mundo, se cambia la vacunación de nuevo a vacuna
antipoliomielítica inactivada, tras una pequeña época de uso de un
calendario mixto (primeras dosis inactivadas y las posteriores atenuadas). Con el tiempo la mayor parte de los países ricos (incluida
España) han cambiado a una estrategia de vacunación con vacuna
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La seguridad de las vacunas: mitos y realidades
antipoliomielítica inactivada. Es decir, la poliomielitis es el ejemplo
de una situación caracterizada por la toma de medidas a lo largo del
tiempo, la mayor parte de ellas dependientes de Salud Publica.
En el caso de las vacunas de la rubéola, del sarampión y de la
parotiditis, se vacuna con vacunas trivalentes, aunque originalmente
se vacunó con vacunas monovalentes. Los resultados de esta vacunación en España son excelentes, siendo claramente mejores en el
caso de la rubéola y el sarampión que en el caso de la parotiditis (la
vacuna de la parotiditis es algo menos eficaz).
La vacuna de la rubéola se convirtió en una gran prioridad,
tras la aparición de una gran epidemia de rubéola congénita como
consecuencia del gran pico de casos de rubeola de Estados Unidos
del año 64. En los años 1969-1970 se autorizan en Estados Unidos
varias vacunas (HPV77DE5; HPV77DK12; Cendehill ) y poco después en Europa la cepa RA27/3. Al poco tiempo se retira la vacuna
Cendehill (falta de eficacia) y la HPV77DK12 (alta reactogenicidad)
en Estados Unidos y algún tiempo después se autoriza en Estados
Unidos la cepa RA27/3 y se retira la HPVDE 5 (baja eficacia) y como
consecuencia en la mayor parte del mundo se pasa a vacunar con
la cepa RA27/3.
Durante este tiempo se hacen los grandes estudios de vacunación
de mujeres que inadvertidamente estaban embarazadas, (estudios
hechos en Estados Unidos y Alemania) y que dejan claro que no existe
riesgo de malformaciones congénitas por la vacunación inadvertida
de mujeres embarazadas, aunque naturalmente la vacunación esta
contraindicada.
Las vacunas del sarampión proceden de la cepa Edmonston.
La cepa Edmonston B se autorizó en Estados Unidos en 1963, era
algo reactogénica y se llegó a administrar con inmunoglobulina para
atenuar los efectos adversos de la misma. Entre 1963 y 1967 se utilizó una vacuna inactivada frente al sarampión que generó no pocos
problemas y fue finalmente eliminada.
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D. Francisco Salmerón García
Poco después se retiran las vacunas primeras del sarampión
merced a la aparición de vacunas más atenuadas (cepas Moraten y
Schwarz). Más tarde se acaba demostrando la seguridad de la vacuna
frente a la aparición a largo plazo de la Panencefalitis Esclerosante
Subaguda, enfermedad que se originaba como consecuencia de la
cronificación de las cepas del sarampión tras la primoinfección, indicando que dicho hecho no ocurría con las cepas vacunales.
En el caso de la parotiditis se han utilizado diversas cepas de
vacuna (Jeryl Lynn, Urabe Am9, y Rubini). La cepa Urabe Am9 se
retiró por producción de algunos casos de meningitis linfocitaria, y
la cepa Rubini por una muy baja eficacia. En el momento actual se
utilizan vacunas con las cepas Jeryl Lynn y con la cepa RIT 4385
(cepa producida a partir de uno de los componentes de la cepa Jeryl
Lynn).
Parece evidente que estas vacunas son un ejemplo de la toma
de medidas conforme aparecían problemas por parte de las Autoridades Regulatorias.
En el caso de la Hepatitis B la vacunación ha ido derivando a
concentrarse en los programas de vacunación en niños al nacimiento. Es evidente que fuera de los niños nacidos de madres portadoras
los que comenzasen a tener mayores riesgos cuando se adentran
en la adolescencia y por tanto en las primeras relaciones sexuales.
Por tanto era muy importante que la eficacia de la vacunación se
mantuviera con el tiempo.
Se sabía que tras la vacunación se perdían anticuerpos (anti
HBs) pero la inmunidad frente a la enfermedad y frente a la infección
crónica se mantenía incluso tras la infección (se consideraba que la
aparición de anticuerpos del core era un síntoma de que se había
producido una infección). La protección se mantenía debido a que la
vacuna producía una memoria inmunológica que permitía la protección aún tras la reducción drástica de los anticuerpos.
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La seguridad de las vacunas: mitos y realidades
Cuando comienzan a desarrollarse las vacunas hexavalentes
(Hepatitis B, DTP, polio inactivada y Haemophilus influenzae tipo b)
(Infanrix hexa y Hexavac) se detecta en una de ellas la pérdida de
anticuerpos y, lo que es peor, una enorme reducción de la memoria
inmunológica con el tiempo. Ello hace que la vacuna (Hexavac) sea
retirada al poco tiempo de su autorización.
Una de las vacunas que ha generado más problemas durante su
comercialización ha sido la vacuna frente a la tos ferina. El problema
del control de las tos ferinas graves se concentra en muchos países,
incluido en España, en los casos de tos ferina que ocurren mayoritariamente en el primer año de vida y de modo singular en el primer
trimestre de la misma.
Sin embargo el control de la mayor parte de las tos ferinas ha
sido un enorme éxito sanitario. Sin embargo en algunos países se
suspendió la vacunación, como consecuencia de efectos adversos
producidos por la vacuna DTP de tos ferina completa. Esto produjo un
rebrote de la tos ferina. Asimismo el Instituto de Medicina Americano
concluía que varios de los efectos adversos graves, tales como los de
anafilaxia, llanto prolongado o inconsolable y convulsiones febriles,
eran causados por la vacuna.
En el caso de la encefalopatía aguda y de los episodios de hipotonía hiporreactiva las pruebas eran compatibles con una relación
causal y en otros casos o no había relación causal o no se podía
concluir en un sentido o en otro. Con el desarrollo de vacunas acelulares se produjo una espectacular mejora en la seguridad de este
tipo de vacunas y las vacunas acelulares se están utilizando de modo
mayoritario en todo el mundo. Las vacunas de la tos ferina son uno
de los ejemplos de intervenciones constantes de las Autoridades
Regulatorias que han sido acompañadas con la constatación de la
utilidad de la colaboración internacional (OMS) en el diseño de los
grandes ensayos clínicos.
En la vacuna de meningitis C era difícil hacer estudios clínicos
de protección normalizados, por lo que tras estudios inmunológicos
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D. Francisco Salmerón García
se autoriza una vacuna conjugada. Esta vacuna se autoriza con
dichos estudios en el Reino Unido y tras su primer año se observa
una altísima eficacia como consecuencia de los datos de vigilancia
epidemiológica.
Con dichos resultados se autoriza en el resto de la Unión Europea. Sin embargo en el año siguiente la protección desaparece
en los niños del Reino Unido vacunados sólo en la primera infancia
(resultados nuevamente aportados por la vigilancia epidemiológica).
Ello da origen a la modificación de la posología de acuerdo con dichos
datos. Se establece finalmente el uso de la vacuna conjugada de la
meningitis C con una nueva posología. Esta vacuna es un ejemplo
del trabajo en colaboración de las Autoridades Regulatorias y de
Salud Pública.
Todo lo anteriormente descrito, revela que las Autoridades Regulatorias y de Salud Pública de todo el mundo han estado tomando
medidas a lo largo del tiempo para potenciar la seguridad de las
vacunas.
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D. José María Bayas
la
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D. José María Bayas
Centre de Vacunació d’Adults
Servei de Medicina Preventiva i Epidemiologia
Hospital Clínic de Barcelona
Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, secretario de la Fundación Valenciana de Estudios
Avanzados y D. José María Bayas, presidente de la Asociación Española de Vacunología.
Tradicionalmente se ha considerado que las características de
una vacuna ideal deberían ser las siguientes:
1.Originar una respuesta inmune similar a la de la infección
natural;
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La seguridad de las vacunas: mitos y realidades
2.Tener baja reactogenicidad local y general;
3.Conferir alto y duradero nivel de protección;
4.Emplearse en dosis única;
5.Ser compatible con otras vacunaciones (de forma simultánea
o combinada);
6.Ser aplicable por vía no invasora;
7.Ser posible su administración precoz (infancia);
8.Ser estable a temperatura ambiente;
9.Ser de fácil producción y económicamente accesible.
Naturalmente, ninguna de las vacunas actualmente disponibles,
tanto de empleo sistemático como no sistemático, reúne a la vez
todos estos requisitos. Sin embargo, sólo uno de estos requisitos es
absolutamente imprescindible: el referido a la reactogenicidad, es
decir, a la seguridad.
Las vacunas actuales son seguras y el riesgo de acontecimientos adversos graves es remoto. Las vacunas actuales son eficaces,
con porcentajes por encima del 95% para muchas de ellas como
el tétanos, el sarampión o la hepatitis B o A. Son efectivas, ya que
su aplicación universal ha permitido erradicar la viruela y eliminar
enfermedades como la polio, el sarampión o la rubéola congénita en
amplias regiones del mundo. Son además eficientes al tener la mayoría de ellas una elevada razón beneficio/coste y beneficio/riesgo.
Se ha señalado que tras la potabilización del agua, la medida sanitaria que más ha contribuido a aumentar la esperanza de
vida de la población es precisamente la vacunación. Anualmente el
uso sistemático de vacunas evita 6 millones de muertes, ahorra la
pérdida de 400 millones de años de vida y previene 750.000 casos
de secuelas invalidantes en niños. Un empleo más consecuente de
vacunas evitaría más de 4 millones de muertes en niños (enfermedad neumocócica, sarampión, hepatitis B, rotavirus y Haemophilus
influenzae b y otros).
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D. José María Bayas
El descenso en la incidencia de enfermedades como la polio paralítica, que en menos de 30 años ha pasado de 400.000 casos anuales
a 1000-2000 en la primera década del siglo XXI, o de sarampión,
que en el mismo periodo se ha reducido en un 90% en estrecha correlación con el incremento en el uso de vacunas, son ejemplos muy
elocuentes del impacto de las vacunas en la salud mundial.
El principio de “primun non nocere” ha sido y sobre todo es
consustancial a la vacunologia. Las vacunas son un instrumento de
Salud Pública, que aunque se administran a individuos, repercuten a
nivel de la comunidad (por el fenómeno de la inmunidad de grupo).
A diferencia de otros fármacos, se emplean en un gran número de
personas, fundamentalmente en niños y algunas de ellas con carácter
universal.
La mayoría de las vacunas, sobre todo las sistemáticas, se administran a personas sanas, aunque también a personas con “otras
enfermedades”, es decir a personas con problemas de salud de base
que pueden ver más comprometida la evolución de algunas infecciones (gripe). Por todas estas razones el perfil de seguridad exigido a
una vacuna es muy superior al de cualquier otro fármaco.
La seguridad es pues un aspecto capital a considerar en el uso
de vacunas. La seguridad tiene una serie de aspectos objetivos y
subjetivos. La seguridad objetiva la determinan las agencias reguladoras (EMEA, FDA, etc.) que autorizan las condiciones e indicaciones de uso de una vacuna a partir de la información obtenida de los
ensayos clínicos precomercialización y de la vigilancia farmacológica
y epidemiológica posterior a la comercialización. A partir de estas
fuentes de información y de otras (recomendaciones de organismos,
análisis económicos, etcétera) las autoridades sanitarias deciden las
condiciones de uso de cada vacuna.
La seguridad tiene numerosos aspectos altamente subjetivos.
Precisamente porque las vacunas “son cosa de todos”, existen también
grupos, individuos y algunos medios de comunicación que propagan
conceptos sesgados o sencillamente falsos, acerca de la seguridad
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La seguridad de las vacunas: mitos y realidades
(y por supuesto eficacia y efectividad) de una determinada vacuna
o de todas ellas.
En una sociedad acomodada, que exige el “riesgo cero” estos
conceptos encuentran eco. Poland ha acuñado la expresión “efecto
pirámide en seguridad”. La base de la pirámide es muy amplia, está
constituida por los efectos positivos de las políticas de vacunación.
El uso generalizado de una vacuna efectiva y segura disminuye el
riesgo de la enfermedad, pero por una especie de efecto de dilución,
disminuye también, paradójicamente, la percepción positiva hacia
esa vacuna. El vértice de la pirámide está formado por los escasos
sujetos que han sufrido daños, reales o supuestos, imputables a la
vacunación. Estos sujetos o “sus representantes” pueden ser muy
activos en contra de las políticas de vacunación.
Por otro lado, un elevado perfil de seguridad de las vacunas
actuales contribuye, seguramente junto a otras razones, a la idea
de que cualquier problema de salud que aparece en una persona
vacunada, previamente sana o no, tienda a ser imputado a la vacuna
recibida con anterioridad.
Es obvio que la administración de vacunas, como de otros fármacos, puede ir seguida de acontecimientos adversos asociados o
no, causalmente, a la vacunación. Algunos acontecimientos adversos
están claramente inducidos por características del propio vacunado
o de la vacuna (por ejemplo, la parálisis por vacuna atenuada oral
de la polio). Parte de estos acontecimientos pueden ser prevenidos
mediante una cuidadosa evaluación de potenciales contraindicaciones
(por ejemplo, no vacunar contra la gripe a alérgicos a las proteínas
de huevo).
Otros acontecimientos adversos son potenciados o favorecidos
por la vacuna (por ejemplo, convulsiones febriles). Por otro lado,
errores en la preparación, manejo o administración de vacuna pueden
dar lugar a acontecimientos adversos. Y finalmente muchos acontecimientos adversos son debidos al azar o a enfermedades subyacentes
conocidas o desconocidas. Es obvio que la asociación temporal no
significa causalidad.
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D. José María Bayas
Los sistemas de vigilancia de los países desarrollados detectan
estos acontecimientos adversos, potencialmente asociados causalmente a la vacunación. Es el caso del VAERS (Vaccine Adverse Event
Reporting System) en EE.UU. El VAERS es un sistema de vigilancia
pasiva de posibles acontecimientos adversos. Cualquier persona
puede reportar información a VAERS. La FDA (agencia de control
de medicamentos) y los CDC (centros de control y prevención de
enfermedades) animan a los padres, los pacientes y otras personas
a que comuniquen cualquier problema importante que ocurra después de vacunarse, aún si no están seguros de que la vacuna causó
el problema.
Aunque VAERS no puede comprobar si una vacuna causó un
problema, puede ofrecerle información importante a la FDA y los CDC,
que podrán así realizar más investigaciones. En algunos medios de comunicación y páginas web los informes del VAERS se presentan como
casos verificados de daño o de muerte causados por vacunas.
Se dispone de numerosas experiencias de cómo los temores
ante los potenciales acontecimientos adversos de las vacunas han
reducido el empleo de las mismas, favoreciendo así la reemergencia
de la enfermedad a prevenir. En la evolución de los programas de
vacunación, a medida que aumentan las coberturas vacunales con
vacunas eficaces y seguras, se va produciendo una disminución progresiva de la incidencia de la enfermedad. Se llega así a un punto en
que la enfermedad es casi inexistente.
De este modo los acontecimientos adversos pueden llegar a
llamar tanto la atención que se produce una crisis de confianza en
la vacuna con una caída en las coberturas vacunales que da lugar a
rebrotes en el número de casos de la enfermedad. En un escenario
ideal, una vez recuperada la confianza y las coberturas, se podría
llegar a la erradicación de la enfermedad y, posteriormente, a la
supresión de la vacunación y de los acontecimientos adversos asociados a ella.
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La seguridad de las vacunas: mitos y realidades
Las crisis de confianza en los programas de vacunación han llevado a brotes importantes en la ocurrencia de diversas enfermedades.
Así, en los años 70 del pasado siglo la tos ferina reemergió de forma
violenta casi 20 años después de la introducción de la vacuna DTP
y baja incidencia de la enfermedad. El temor a las complicaciones
neurológicas de la vacuna fue la razón que llevó al bajo empleo de la
vacuna. Hubo experiencias similares en países como Suecia, Japón,
URSS, Italia, Alemania Occidental, Irlanda y Austria.
Mucho más recientemente, en el Reino Unido, las drásticas caídas en la vacunación con vacuna triple vírica han dado lugar a brotes
de sarampión y parotiditis. El 1998 una desafortunada publicación
en The Lancet vinculó la vacunación triple vírica con alteraciones en
las formaciones linfoides del intestino y con el autismo. Aunque esta
presunta relación ha sido descartada por varios estudios realizados
en varios países y con metodologías diferentes, durante los últimos
años las bajas coberturas han propiciado los brotes señalados.
Las crisis de confianza han tenido otras veces consecuencias
menos graves. En 1998 el gobierno francés anunció la suspensión de
la vacunación escolar contra la hepatitis B. La razón: la presunta asociación con la esclerosis múltiple. En realidad no hubo tal suspensión
sino que se trasladaba la decisión de la vacunación a cada pediatra y a
los padres de cada escolar. De este modo, el Estado francés declinaba
cualquier responsabilidad ante potenciales acontecimientos adversos.
La OMS y diversas sociedades científicas respondieron de modo firme
y hubo escasa repercusión en las coberturas vacunales.
A mediados de los años 90 del siglo XX el desmoronamiento del
sistema político y sanitario soviético dio lugar a un importante brote
de difteria con decenas de miles de casos, probablemente centenares
de muertos y varios casos importados en países de la región.
La existencia de grupos detractores de la vacunación por razones
ideológicas y religiosas ha dado lugar a brotes de variada naturaleza
y extensión. Así en Holanda, en el denominado “cinturón bíblico”, de
fuerte influencia calvinista radical bajo la creencia de que las enfer-
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D. José María Bayas
medades enviadas por Dios deben ser aceptadas, se han producido
entre otros, brotes de polio en 1992 y de parotiditis en 2008.
En definitiva, como en cualquier actividad humana o con el
empleo de cualquier otro fármaco, la decisión de vacunar o no debe
basarse fundamentalmente en un adecuado balance de beneficiosriesgos de la vacunación versus la enfermedad a prevenir.
Es preciso destacar que la inmunidad de grupo consigue proteger incluso a los no vacunados, al dificultar la transmisión del
microorganismo salvaje y siempre cuando se alcancen coberturas
elevadas. Las personas que no se vacunan o no vacunan a sus hijos
demuestran una profunda falta de solidaridad, ya que pretenden eludir
el riesgo, ciertamente muy remoto, de acontecimientos adversos y
beneficiarse del resto de la comunidad, que asume esos riesgos en
claro beneficio de todos.
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Dra. Lydia Gorgojo Jiménez
Reflexiones sobre mitos y realidades de las
vacunas, y sobre la necesidad de una adecuada
actuación
profesional en vacunación
Dra. Lydia Gorgojo Jiménez
Jefa de Servicio de Sanidad Exterior de Valencia
Centro de Vacunación Internacional
D. Francisco Salmerón, jefe de la División de Productos Biológicos y
Biotecnológica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y
Dña. Lydia Gorgojo, jefa del Servicio de Sanidad Exterior de la Delegación del
Gobierno en la Comunidad Valenciana.
INTRODUCCIÓN
El presente trabajo expone unas breves reflexiones desde la
perspectiva de una especialista que realiza su labor médica en un
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Reflexiones sobre mitos y realidades de las vacunas, y sobre la necesidad de una adecuada actuación profesional en vacunación
Servicio de Vacunación Internacional que diariamente atiende una
media de 30 viajeros, prescribe en torno a 110 vacunas (unas 3 vacunas por viajero atendido) y administra más de 56 vacunas (datos
del Centro Vacunación Internacional de Valencia, año 2008).
Centrándonos en el tema que nos ocupa, si conceptualizamos
como “mito” a aquel elemento al que se atribuyen características o
atributos falsos, es fácil identificar falsos mitos sobre las vacunas,
tales como el pensar que “con la vacunas podemos irnos de viaje
y hacer turismo sin riesgo alguno” o, en el otro extremo, que “las
vacunas son peligrosas porque se introducen microorganismos en el
cuerpo y éstos pueden representar una amenaza para nosotros” o
que “las vacunas no son seguras, y producen efectos tales como el
autismo y otras muchas enfermedades”.
Las anteriores afirmaciones ejemplifican falsos conceptos que en
absoluto están sustentados en evidencia científica. Desde la óptica
complementaria, es fácil constatar las realidades del valor de las
vacunas como instrumento básico de salud pública, eficaces y con
garantías de seguridad. De todas formas, pese a que siempre se persigue la máxima seguridad posible, y al igual que en otros tratamientos
médicos, las vacunas pueden llegar a tener efectos adversos.
Afortunadamente estos efectos son muy raros y resultan muy
inferiores a los riesgos de padecer la infección natural, siendo claro
que en algunos casos se han atribuido a las vacunas acontecimientos
adversos no documentados científicamente.
En el caso de que estemos ante una aparente reacción adversa,
hemos de diferenciar si ésta es:
• Inducida por la vacuna;
• Potenciada por la vacuna;
• Producida a raíz de errores en prescripción/administración;
• Coincidente pero sin relación con la vacunación;
Es importante tener en cuenta que la relación temporal entre
la vacunación y el evento adverso no implica necesariamente una
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Dra. Lydia Gorgojo Jiménez
relación causal, y que es preciso un análisis riguroso en cada caso
que además contraste los criterios de causalidad de Bradford-Hill y
el modelo de Rothman y Greenland (que contempla las relaciones
multicausales) desde el rigor epidemiológico.
CADENA DE VACUNACIÓN
Para garantizar la seguridad en vacunación es necesario actuar
no sólo sobre la calidad del producto, sino en toda la cadena que va
desde la producción apropiada, hasta la farmacovigilancia de efectos adversos, pasando por el transporte seguro cumpliendo todos
los controles de termoestabilidad, y por un aspecto en el que en el
trabajo objeto de esta ponencia se centrará de manera primordial:
la adecuada prescripción y administración vacunal.
Así, además de la producción bajo Buenas Prácticas de Fabricación, y con las especificaciones acordadas y supervisadas por la
Autoridad Reguladora, y del transporte y conservación del producto
manteniendo la adecuada cadena de frío, hemos de potenciar la
máxima seguridad en la prescripción vacunal correcta, para lo cual
es esencial una adecuada prescripción basada en:
• La elaboración de una breve historia personal (edad, sexo,
enfermedades previas, enfermedad actual, historia de alergias,
toma de medicamentos, etc.).
• La comprobación del registro de vacunación (cartilla de vacunación), si lo tiene (comprobar dosis recibidas, fechas de
administración, reacciones posibles).
• La realización de una valoración de riesgo potencial, cerciorándonos de la no existencia de contraindicaciones.
• La información adecuada a la persona a vacunar sobre los
posibles efectos secundarios de las vacunas (locales o sistémicos) y solicitarle el consiguiente consentimiento informado.
En definitiva preparar a la persona que se va a vacunar, o a
los padres de los niños los que se les va a vacunar.
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Reflexiones sobre mitos y realidades de las vacunas, y sobre la necesidad de una adecuada actuación profesional en vacunación
Por otra parte, para la administración vacunal correcta de las vacunas es fundamental asegurar que se siguen los pasos siguientes:
• Mantenimiento de las vacunas en condiciones correctas mientras están en uso, no sólo en el caso de los viales multidosis
sino para cualquier vial. Antes de administrar una vacuna,
ésta se debe atemperar, comprobar que está en buen estado
(fecha de caducidad y aspecto físico, turbidez, cambios de
color y floculación).
• Reconstitución de la vacuna a administrar (con el diluyente
adecuado).
• Elección de la técnica de administración a emplear (vía, localización anatómica).
• Elección y comprobación de que se cuenta con un correcto
equipo/instrumental para vacunar (camilla, agujas, jeringas…).
• Realización del registro de la vacuna administrada (tipo,
nombre comercial, lote, día de administración y necesidad
de dosis adicionales).
CONTRAINDICACIONES DE LAS VACUNAS
Entre las principales contraindicaciones que se deben tener en
cuenta durante la prescripción vacunal, a continuación se detallan
tanto las contraindicaciones reales, como las falsas. Entre las contraindicaciones reales tenemos:
1.- Hipersensibilidad o reacción alérgica grave a algún componente de la vacuna. Si no se conoce el componente que produjo la reacción, podemos afirmar que una reacción anafiláctica
a una dosis previa de vacuna contraindica la revacunación
con la misma vacuna. Los componentes más alergénicos que
pueden contener las vacunas son los antibióticos (neomicina y
estreptomicina), las proteínas del huevo, tiomersal, levadura
y las gelatinas (triple vírica). Se ha de conocer las vacunas
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Dra. Lydia Gorgojo Jiménez
disponibles y su composición para no cometer errores en la
prescripción.
2.- Embarazo. Durante la gestación están contraindicadas todas
las vacunas de microorganismos vivos o atenuados por el
potencial riesgo que supone para el desarrollo del feto. Las
vacunas de toxoides, especialmente la antitetánica, vacuna
antigripal (a partir del segundo trimestre de embarazo), la
vacuna de la hepatitis B y la vacuna de polisacáridos frente
al neumococo pueden indicarse durante el embarazo. De
cualquier manera siempre se debe tener en cuenta que durante el embarazo puede haber una mayor reactogenicidad
de las vacunas.
3.- Inmunodeficiencias. Las vacunas con gérmenes vivos o
atenuados están
contraindicadas en personas con inmu-
nodeficiencias, dado que la propia vacuna puede provocar
la enfermedad de forma grave. El resto de vacunas pueden
administrarse pero suelen provocar escaso estímulo de respuesta inmunológica, hecho que habrá que tener en cuenta a
la hora de reforzar la respuesta inmunitaria. Hay que recordar
no hay que administrar la vacuna de polio oral a personas
inmunodeprimidas por el riesgo que supone para éstas de
contraer una polio vacunal.
4.- Enfermedad infecciosa aguda. Sólo en los estados febriles
graves o moderados se debe contraindicar o posponer la vacunación como medida de precaución para evitar someter al
organismo a un esfuerzo complementario. Por tanto se debe
posponer la vacunación como medida de precaución hasta
que la persona esté recuperada.
Las enfermedades infecciosas leves tales como catarros de vías
altas, diarreas leves o fiebre leve o moderada, no se consideran
contraindicación de vacunación, ya que la infección no interfiere con
la sero-conversión vacunal.
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Reflexiones sobre mitos y realidades de las vacunas, y sobre la necesidad de una adecuada actuación profesional en vacunación
5.- La edad de administración de ciertas vacunas podría ser
considerada como una contraindicación. Se ha comprobado
que ciertas vacunas administradas al nacimiento no producen
sero-conversión y sí en meses posteriores. Por ejemplo, la
vacuna triple vírica (sarampión, rubéola y parotiditis) no se
aconseja administrarla antes de los 12 meses de vida porque
puede interferir con los anticuerpos maternos y no producir
una respuesta inmunológica completa.
En cuanto a las falsas contraindicaciones de vacunación existentes, surgen a raíz de creencias incorrectas o sin fundamento científico.
Entre ellas podemos enumerar las más frecuentes:
• Infecciones menores: infecciones de vías respiratorias o diarreas con fiebre menor de 38ºC.
• Alergia, asma u otras manifestaciones atópicas.
• Antecedentes familiares de convulsiones.
• Toma de antibióticos y corticoides a bajas dosis.
• Dermatosis, eccemas o infección cutánea localizada.
• Procesos cardio-pulmonares, renales o hepáticos crónicos.
• Madre embarazada o niño con lactancia materna.
• Malnutrición.
• Incubación de una enfermedad.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS VACUNAS
Los posibles efectos adversos de las vacunas pueden definirse
como cualquier incidente médico asociado a la administración de la
vacuna de manera temporal, sin que exista necesariamente una relación causal entre ambos. Según la Organización Mundial de la Salud,
en función de su causa los efectos adversos pueden ser:
• Reacciones inducidas por la vacunación (incluyendo reacciones
alérgicas).
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Dra. Lydia Gorgojo Jiménez
• Reacciones debidas a errores de programa: errores en el almacenamiento, manipulación o administración.
• Reacciones coincidentes.
• Reacciones idiosincrásicas o de causa desconocida.
A continuación se revisan las posibles reacciones adversas o
efectos secundarios más frecuentes inducidos por las vacunas, que
en la mayoría de los casos suelen ser de carácter leve o moderado y
no dejan secuelas permanentes. En muy raras ocasiones se producen
efectos adversos graves por la vacunación que puedan dejar secuelas
permanentes o constituyan un peligro para la vida.
1) Reacciones locales:
• Comunes: dolor, tumefacción y enrojecimiento en el lugar de la
punción. Son de carácter leve y muy frecuentes, apareciendo
en las primeras 48 horas después de la vacunación, y pueden
variar de intensidad de forma individual. Son reacciones autolimitadas y ceden en 48-72 horas.
• Reacciones locales raras, la mayoría de las veces por mala
técnica o con material no adecuado, como abscesos, linfangitis, reacción inflamatoria grave. También pueden encuadrarse
en estas reacciones las de hipersensibilidad tipo III de tipo
retardado, por la formación de complejos inmunes por activación del complemento; y las de tipo IV, retardada, de carácter
celular, no humoral.
2) Reacciones sistémicas:
Son menos frecuentes que las reacciones locales. Podemos decir
que ocurren en menos del 10% de los pacientes vacunados, salvo en
el caso de la vacuna DTPe, donde la frecuencia de fiebre puede llegar
al 50% de los casos. Entre las más comunes se encuentran:
• Fiebre / febrícula.
• Irritabilidad.
• Dolor muscular.
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Reflexiones sobre mitos y realidades de las vacunas, y sobre la necesidad de una adecuada actuación profesional en vacunación
• Malestar general.
• Cefalea.
• Vómitos, diarrea, y otros síntomas no específicos.
• Erupción cutánea, en forma de exantema generalizado, de
breve duración y de aparición tardía, o exantema polimorfo o
urticarial.
• Artralgias, de predominio en articulaciones periféricas, de aparición tardía, normalmente de 1 a 3 semanas tras la administración del antígeno vacunal. Se resuelven espontáneamente
en varias semanas.
• Adenopatías generalizadas.
Menos frecuentes que las anteriores son las reacciones sistémicas
que denominamos raras, como:
• Episodio de hipotonía-hiporreactividad o hipersomnia prolongada.
• Llanto persistente inconsolable, asociado a gritos de estridencia atípica y de al menos 3 horas de duración.
• Osteitis y osteomielitis, secundaria a una sobreinfección bacteriana o asociada a la vacunación con BCG.
• Enfermedad provocada por el agente vacunal: “Becegitis”
diseminada por el BCG, se presenta entre 1 y 12 meses después de la vacunación.
• Encefalitis consecutiva a la vacunación frente a la Fiebre
Amarilla.
• Reacción de hipersensibilidad tipo I, en forma de reacción
aguda anafiláctica que se produce en la primera hora tras la
vacunación.
• Reacción de hipersensibilidad tipo II, que se manifiesta en
forma de destrucción celular por anticuerpos citotóxicos
producidos por inducción tras la fijación del antígeno a las
membranas celulares.
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• Reacciones adversas neurológicas: parálisis aguda flácida
post-vacunal; síndrome de Guillan Barré; parálisis facial;
meningitis; convulsiones; encefalopatías; convulsiones; alteraciones de la conciencia.
Tras examinar los tipos de reacciones adversas que se pueden
presentar, se vuelve a incidir en las medidas para prevenir y controlar
estos problemas: elaborar correcta historia clínica, revisando historia
vacunal; comprobar la región anatómica de aplicación; comprobar el
preparado vacunal; tener en cuenta precauciones en la administración; proceder a registro; verificar personal, material y medios ante
situaciones de urgencia;… y, siempre que sea posible, propiciar que
el sujeto permanezca en observación un tiempo prudencial (de 10
a 30 minutos).
CONCLUSIONES
Como corolario, se pueden extraer tres conclusiones principales:
1. Las vacunas aportan un valor excepcional en el campo de
la Medicina Preventiva y Salud Pública, siendo productos de
calidad, que protegen frente a patologías infecciosas, evitando
enfermedades y muertes por estas enfermedades. De forma
que no sólo salvan vidas, sino también ahorran costes, constituyendo un importante pilar del Sistema Sanitario.
2. El acto vacunal es un todo: vacuna, vacunado y vacunador.
Los profesionales implicados en el acto vacunal deben ser
conocedores no sólo del producto a administrar, sino también de la persona a la que se va a administrar la vacuna en
cuestión.
3. La profesionalización y buen hacer en vacunología es esencial.
Se deben potenciar los sistemas de vigilancia para monitorizar, evaluar e investigar los efectos de la vacunación sobre
la incidencia de la enfermedad: efectividad de las vacunas y
los programas. Los profesionales implicados debemos estar
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al día, ser conocedores de los nuevos avances, aprender de
los posibles errores.
En definitiva ha de subrayarse que los profesionales implicados
en el acto vacunal deben ser conocedores no sólo del producto a administrar, sino también de las características de la persona a la que
se va a administrar la vacuna en cuestión. La ética y profesionalidad,
con el deseo de mejora continua, deben presidir las acciones de los
médicos y profesionales sanitarios responsables de la prescripción y
administración de vacunas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Atkinson W, Wolfe S,
Hamborsky J, McIntyre L, eds. 11th ed. Washington DC: Public Health
Foundation; 2009.
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II MESA REDONDA
seguridad
de la vacuna contra el vph
D. Xavier Bosch, jefe de la Unidad de Epidemiología y Registro de Cáncer del
Institut Català d´Oncología; D. José Mª Martín Moreno, catedrático de Medicina
Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Valencia y asesor de la Oficina
Regional de la OMS para Europa y D. Alfonso Delgado, director del Departamento
de Pediatría del Grupo Hospital de Madrid y catedrático de Pediatría y Puericultura
de la Universidad CEU-San Pablo de Madrid.
95
D. Xavier Bosch, jefe de la Unidad de Epidemiología y Registro de Cáncer del
Institut Català d´Oncología; Prof. Dr. D. Santiago Grisolía, secretario de la
Fundación Valenciana de Estudios Avanzados; y D. Alfonso Delgado, director del
Departamento de Pediatría del Grupo Hospital de Madrid y catedrático de Pediatría
y Puericultura de la Universidad CEU-San Pablo de Madrid.
96
Introducción a la Mesa Redonda “Seguridad
la Vacuna contra el VPH”
de
Moderador
Prof. Jose Mª Martín Moreno
Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública
Facultativo coordinador de la Unidad Central de Calidad del
Hospital Clínico Universidad de Valencia
Adviser, World Health Organization - Regional Office for Europe
D. José Mª Martín Moreno, catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública de
la Universidad de Valencia y asesor de la Oficina Regional de la OMS para Europa.
Tratar de forma abierta y con objetividad científica cuestiones
sobre seguridad de la vacuna frente al Virus del Papiloma Humano
(VPH), y hacerlo en Valencia, constituye sin duda un indicador de
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Introducción a la Mesa Redonda “Seguridad de la Vacuna contra el VPH”
interés por aclarar conceptos, ante complejas situaciones, que concentraron atención mediática y que llevaron a equívocos y temores
infundados, que a su vez pueden conllevar una desconfianza en
programas de vacunación, con consecuencias negativas para la salud de muchas mujeres. Vaya por tanto mi primera felicitación a los
promotores de este encuentro.
Recordemos que, junto a la disponibilidad de agua potable,
las vacunas representan el instrumento que más ha contribuido y
que contribuye a la prevención de enfermedades. La vacunación
consiste en la administración de un producto (vacuna), para inducir
una defensa natural (respuesta inmunitaria), que puede prevenir la
enfermedad en la persona vacunada si posteriormente se produce
contacto con el agente infeccioso correspondiente; en este caso, el
Virus del Papiloma Humano.
Cualquiera que pertenezca al mundo sanitario y que pretenda
evaluar la conveniencia y seguridad de un producto terapéutico, sabe
que hay una premisa taxativa: el riesgo cero es una utopía que hay
que perseguir, pero reconociendo, que el medicamento absoluta y
universalmente inocuo no existe. Los medicamentos se autorizan por
parte de las instituciones responsables de estos cometidos (la Agencia
Española del Medicamento, la Agencia Europea del Medicamento), en
función a la relación beneficio/riesgo que comporta su administración
en las personas o pacientes indicados.
Los medicamentos hoy día son sometidos a unos controles
de seguridad pre y post-comercialización muy rigurosos que permiten que su prescripción, dispensación y administración estén
absolutamente garantizadas en base a los datos que se incluyen
en sus respectivas Fichas Técnicas y que han sido minuciosamente
evaluados.
Y si hay unos medicamentos en los que estos parámetros de
seguridad aún son más extremos son sin duda las vacunas. Dos son
las razones que determinan esta característica:
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Prof. José Mª Martín Moreno
• Que, a diferencia de la mayoría de los medicamentos, las
vacunas se administran a población sana (en gran parte a
población infantil), y
• Que van destinadas a ser aplicadas en grupos de población
muy numerosos.
No cabe pensar que nadie de los estamentos implicados en la
cadena de aplicación de las vacunas (incluyendo a las Agencias Reguladoras que autorizan las vacunas, a las Consejerías de Sanidad
que implementan los programas de vacunación o a las propias Compañías Farmacéuticas que desarrollan y comercializan las vacunas),
puedan soslayar cualquier aspecto relacionado con la seguridad de
las mismas, ya que iría en contra del propio objetivo que se pretende
conseguir con su utilización.
A pesar de ello, se pueden producir, y de hecho se producen
situaciones de alarma por diversas circunstancias, de cuya adecuada
gestión va a depender que los “daños colaterales” sean los mínimos
que razonablemente cabría esperar.
Sirva de ejemplo lo acontecido en esta ciudad tras el ingreso
hospitalario el pasado mes de febrero de dos niñas por la sospecha
de una reacción adversa a la vacuna frente al VPH. De nada pareció
servir la rápida actuación del Sistema Español de Farmacovigilancia integrado en la Agencia Española del Medicamento y Productos
Sanitarios, que estableció la ausencia de relación causal entre esos
acontecimientos y la vacunación.
También fue cabe destacable como el Centro Autonómico de
Vigilancia Epidemiológica detectó rápidamente estas sospechas de
reacciones adversas, y tras una exhaustiva evaluación, tanto por parte
de los clínicos, como por los servicios de Salud Publica de la Consellería de Sanidad, se descartó la relación causal entre lo acontecido
a las niñas y la vacunación, estableciéndose como diagnóstico del
proceso, el trastorno neurológico de síndrome de conversión.
99
Introducción a la Mesa Redonda “Seguridad de la Vacuna contra el VPH”
Pues bien, nada de esto ha servido para contener de manera
efectiva la alarma creada por este evento y las consecuencias se han
hecho notar de una manera feroz. A fecha de 14 de Julio de 2009, se
estima que sólo el 46 % de las niñas que iniciaron su programa de
vacunación lo han completado correctamente. Unas 10.000 niñas de
las 25.000 que comprende la cohorte de los 14 años, han quedado
desprotegidas frente al VPH. Y la epidemiología de este virus, como
nos mostrará el trabajo del Dr. Xavier Bosch, es inexorable.
Pero la realidad es más cruel si cabe, entre esas 10.000 niñas no
protegidas, cerca de 3.000 sufrirán lesiones cervicales precancerosas
de alto grado (CIN 2/3) que en muchos casos requerirá intervención
quirúrgica, 111 niñas sufrirán cáncer de cuello de útero y lamentablemente 37 fallecerán por esta patología si no somos capaces de
poner remedio.
Ante estas evidencias debemos reflexionar y preguntarnos una
serie de cuestiones:
¿Qué ha fallado en el sistema de detección y resolución de una
sospecha de efecto adverso a la vacuna? ¿Ha faltado información
veraz a la población? ¿Ha sobrado información? ¿Ha habido precipitación? ¿Ha faltado diligencia en la resolución? ¿Hasta qué punto
hay que promover que los propios pacientes o sus familiares lleguen
a erigirse en protagonistas de la situación? ¿Son competentes para
cuestionar criterios científicos? ¿Conocen los medios de comunicación
su responsabilidad en las informaciones que trasmiten?
Son muchas las preguntas que pueden surgir y más aun las
respuestas que se deberían dar para intentar entender todo lo acontecido estos últimos meses en esta ciudad. Pero si aún hay alguien que
cree que la realidad no puede superar a la peor ficción, observemos
lo que ocurrió la semana pasada: el mismo día que se anunciaba la
constitución de una asociación cuyo objetivo es detener la campaña
de vacunación frente al papiloma, en la revista The Lancet se publicaba un editorial del profesor Harald zur Hausen (Premio Nóbel de
Medicina) recomendando la vacunación universal frente al papiloma
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Prof. José Mª Martín Moreno
de todas las mujeres y varones para combatir el virus que el mismo
descubrió.
No cabe lamentarse de lo sucedido, más allá del análisis necesario para extraer conclusiones que sirvan para mejorar en futuras
situaciones semejantes.
Para ello precisamente se ha articulado esta mesa redonda que
tengo el honor de moderar, que se centra en el tema de “Seguridad
de la vacuna contra el VPH” y en la que intervienen especialistas de
enorme prestigio: El Dr. Alfonso Delgado, Catedrático de Pediatría
y Jefe del Servicio de Pediatría del Grupo Hospital de Madrid; el Dr.
Xavier Bosch, Jefe de la Unidad de Epidemiología y Registro de Cáncer
del Institut Català d’Oncología, y el Dr. Pieter Neels, copresidente del
Grupo de Trabajo sobre vacunas de la EMEA, y miembro de la Agencia
Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios de Bélgica.
• El Dr. Alfonso Delgado se centrará en la introducción del tema,
explicando el sistema español de vigilancia de medicamentos,
la visión desde la Pediatría y comentando los casos polémicos
que han sido motivo de especial análisis.
• El Dr. Xavier Bosch expondrá los resultados de seguridad de
los ensayos clínicos y estudios de las vacunas para el VPH,
realizando extrapolaciones a la población general.
• Finalmente el Dr. Pieter Neels desarrollará el tema del Registro
de las vacunas contra el VPH en la Unión Europea, y explicará
como se implementan los planes de Gestión del Riesgo en la
Unión Europea.
Esta mesa redonda y las conclusiones que emanen de la misma están inspiradas en un principio. Cuando se trata de vacunas la
evidencia y el rigor científico de lo que se dice y de lo que se hace
tiene que estar por encima de cualquier otra consideración. Solo así
seremos capaces de cumplir el objetivo para el que se desarrolla una
vacuna: mejorar la salud y bienestar de la población.
101
102
D. Alfonso Delgado
Vacuna VPH: Su seguridad y aplicación.
Papel del pediatra
D. Alfonso Delgado
Catedrático de Pediatría y Puericultura,
Universidad CEU San Pablo, Madrid.
Director del Departamento de Pediatría,
Grupo Hospital, Madrid
Los estudios epidemiológicos han puesto definitivamente de
manifiesto que el cáncer de cérvix está íntimamente relacionado con
la infección crónica por el virus del papiloma humano (VPH).
103
Vacuna VPH: Su seguridad y aplicación. Papel del pediatra
En la actualidad conocemos más de 120 tipos distintos de VPH,
los cuales pueden ser divididos en cutáneos y mucosos, afectando
estos últimos a las áreas anogenital y aerodigestiva. Dentro de los
aproximadamente 40 tipos de VPH mucosos, debemos distinguir los
de bajo riesgo (6,11), que dan lugar a las verrugas genitales y a la
papilomatosis respiratoria recurrente, y los de alto riesgo (16, 18,
31, 33, 35, 45, 59, 66), que son los que originan la displasia y cáncer cervical, otros cánceres anogenitales, así como cánceres orales
y esofágicos.
Debemos recordar que para que se desarrolle el cáncer de cérvix
es condición obligada que exista una infección crónica por un VPH de
alto riesgo y que en más del 70% de los casos se corresponde con
los tipos 16 y 18.
Afortunadamente, la mayoría de las infecciones por VPH, incluso las debidas a tipos de alto riesgo, se acaban aclarando, es decir,
desaparece espontáneamente la infección y no tienen ulterior trascendencia. Solo la infección crónica, junto a la presencia de distintos
co-factores acaba dando lugar al cáncer de cérvix.
Estos co-factores, fundamentales para el desarrollo de este
cáncer, pueden ser de tipo comportamentales (edad de inicio de las
relaciones sexuales, número de compañeros/as sexuales, número
de compañeros/as sexuales previos que tuvo cada componente de
la pareja, tabaquismo, utilización de preservativo, etc.) y de tipo
biológico (cuadros de inmunosupresión primaria o secundaria, otras
enfermedades de transmisión sexual, uso de anticonceptivos orales,
ectopia cervical, etc.).
En la actualidad disponemos de vacunas extraordinariamente
seguras y eficaces para evitar la infección por los tipos de VPH de
alto riesgo que con mayor frecuencia son los responsables del cáncer
de cérvix.
Están disponibles la vacuna Cervarix® de GSK, que es una vacuna bivalente (16 y 18) y la vacuna Gardasil® que contiene cuatro
tipos (6, 11, 16, 18) y por lo tanto es tetravalente.
104
D. Alfonso Delgado
Estas vacunas son muy seguras, ya que están constituidas por
partículas que no contienen DNA viral, sino que se trata de “partículas virus like” capaces de generar respuesta inmune celular y sobre
todo humoral, con anticuerpos tipo específicos. Estas vacunas son
altamente inmunogénicas con una tasa de seroconversión próximas
al 100% y muy eficaces ya que alcanza el 100% para evitar la infección persistente.
Ambas vacunas han sido ampliamente investigadas respecto a
su seguridad y se ha podido demostrar una escasa y leve reactogenicidad con dolor local, cefalea, fiebre, náuseas y erupción en menos
del 10% de las mujeres vacunadas y con un porcentaje de síncopes
post-vacunación equivalentes al de otras vacunas aplicadas en poblaciones similares. Se ha confirmado también que no existe riesgo
fetal ni de anomalías congénitas aunque por un principio básico de
seguridad no se debe administrar a las embarazadas, aunque si se
hace por desconocimiento de la gestación no está indicada la interrupción del embarazo.
En el caso concreto de Gardasil®, desde su aprobación hasta la
actualidad, ninguna muerte ni ningún acontecimiento adverso grave
se ha podido relacionar con la vacuna, y cuando han ocurrido se trata
de asociaciones temporales. En el mismo sentido, podemos hablar
de la vacuna Cervarix®.
En los primero días de febrero de 2009, se comunicaron dos casos
en Valencia, en niñas adolescentes, de trastornos neurológicos que se
evidenciaron poco después de la administración de Gardasil®, y por
un principio de precaución, se ordenó la suspensión temporal del lote
NH52670 de la citada vacuna. Tras un análisis exhaustivo de la situación,
el Ministerio de Sanidad en su nota informativa del 16/02/09 notificó
que: “A la vista de los datos disponibles se concluye que no existe
suficiente evidencia científica para establecer la relación de causalidad
entre la administración de la vacuna y la aparición de convulsiones
severas no sincopales, por lo que la vacunación debe proseguir en las
distintas Comunidades Autónomas de España con normalidad”.
105
Vacuna VPH: Su seguridad y aplicación. Papel del pediatra
Posteriormente, tras analizar por parte de distintos expertos
clínicos la evolución de estas dos adolescentes, valorar los estudios
neuro-radiológicos y tras exhaustivas determinaciones analíticas, se
llegó a la conclusión de que ambas “podrían haber sufrido un síndrome
de conversión neurótica”.
Estos estudios permitieron que con fecha 23/04/09, el comité de
expertos de la AEMPS (Agencia Española del Medicamento y Productos
Sanitarios) emitiera entre otras las siguientes afirmaciones:
• Las características clínicas y la ausencia de signos eléctricos,
de neuroimagen y analíticos indican que los episodios paroxísticos que presentaron las adolescentes de Valencia no
se corresponden con una enfermedad o lesión neurológica,
cardiológica o sistémica.
• La estrecha relación temporal con la vacunación en los dos
casos de Valencia indica que la administración de la vacuna
pudo actuar como un precipitante del cuadro clínico, pero no
se ha encontrado ninguna prueba que apoye una relación
biológica con la vacuna.
Una vez hechas estas obligadas aclaraciones sobre la seguridad
de la vacuna frente al VPH, pasemos a analizar de forma somera el
papel del pediatra en su aplicación.
El interés pediátrico que tiene esta vacuna radica fundamentalmente en el hecho de que debe ser administrada en la pre-adolescencia (10-12 años) por dos razones fundamentales:
• Porque en esta edad el sistema inmune ha alcanzado su
máxima competencia y la respuesta inmune es por lo tanto
óptima.
• Porque esta vacuna debe administrarse antes del inicio de las
relaciones sexuales.
Hay que tener en cuenta que la infección por VPH puede ocurrir
tan pronto como se tiene la primera relación sexual con una pareja
infectada. Se considera que el tiempo medio de adquisición de una
primera infección tras la primera relación sexual es de 3 meses.
106
D. Alfonso Delgado
Por estas razones los pediatras tenemos que promover la profilaxis del cáncer de cuello de útero aunque esta sea una patología
que nunca vamos a ver, diagnosticar y tratar. Estas circunstancias
hacen que todavía un pequeño porcentaje de pediatras no se sientan
suficientemente involucrados en alcanzar este objetivo. Sin embargo
debemos asumir esta tarea, ya que los pediatras son los médicos
con mayor experiencia en conocimiento y aplicación de las vacunas;
porque estamos acostumbrados a conseguir excelentes coberturas;
porque contamos con la confianza de los padres y porque estamos
en las mejores condiciones para informarles y aclarar sus dudas.
Por este motivo, incluimos en el 2008 en el calendario vacunal
de la Asociación Española de Pediatría la vacunación universal frente
al VPH en las preadolescentes en España.
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La
VPH
vacunacion frente al
en la prevención
del cáncer de cuello uterino
D. F. Xavier Bosch, MD, PhD, MPH
Jefe del Servicio de Epidemiología y Registro del Cáncer
Jefe de Proyección Internacional
IDIBELL, Instituto Catalán de Oncología
En julio de 2006, la Agencia Reguladora del Medicamento (Federal Drug Administration - FDA) de los Estados Unidos y el Comité
Asesor para la Inmunización y Vacunación (Advisory Committee on
Immunization Practices - ACIP) del Centro para el Control de Enferme123
La vacunacion frente al VPH en la prevención del cáncer de cuello uterino
dades (Center for Disease Control and Prevention - CDC) aprobaron
y regularon la utilización de la primera vacuna contra el cáncer de
cuello uterino, conteniendo antígenos de cuatro tipos del Virus del
Papiloma Humano (VPH).
La Agencia Europea de Regulación de Medicamentos (European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products - EMEA) ha expresado
una opinión favorable sobre el producto y la autorización en los estados miembros parece inminente. La EMEA está también evaluando
una segunda vacuna bivalente diseñada para la prevención del cáncer
de cuello uterino.
La primera vacuna (Gardasil®, comercializada por Merck Sharp
& Dohme / Sanofil Pasteur MSD) incluye antígenos frente a los VPHs
6, 11, 16 y 18. Los tipos del VPH 6 y 11 son los factores etiológicos
en la práctica totalidad de las verrugas genitales y de una pequeña
fracción de lesiones cervicales transitorias (Neoplasias Cervicales
Intraepiteliales de grado 1 - CIN 1). Los tipos virales 16 y 18 son
responsables del 70% de los cánceres cervicales y de cerca del 50%
de las lesiones pre-neoplasicas (CIN 2/3).
La segunda vacuna bivalente (Cervarix®, comercializada por
GlaxoSmithKline), incluye antígenos frente a los VPHs 16 y 18 y un
adyuvante concebido para incrementar la respuesta inmunitaria, ya
experimentado con un preparado de vacuna de la Hepatitis B para
situaciones de inmunocompromiso del receptor (pacientes en diálisis
o inmunosuprimidos post-trasplante).
En los estudios de fase II y III - actualmente en su 4º / 5º año
de seguimiento - ambas vacunas se han revelado seguras, bien toleradas y muy eficaces para la prevención de las infecciones por VPH
específicas causadas por los tipos virales incluidos en las vacunas y
de las lesiones pre-neoplasicas asociadas (CIN 2/3).
La vacuna tetravalente ha demostrado también protección
frente a las verrugas genitales en mujeres y en varones y frente a
las lesiones pre-neoplasicas de genitales externos, vulva y vagina.
124
D. Xavier Bosch
Ambas vacunas han mostrado un grado de protección parcial frente
a otros tipos virales no incluidos en el producto vacunal. El perfil de
protección cruzada parece ser distinto según las vacunas y todavía
esta en curso la cuantificación precisa de este fenómeno.
Uno de los aspectos críticos de la introducción de las vacunas
VPH es la vigilancia epidemiológica y la seguridad a corto y a largo
termino de la vacunación. Las vacunas HPV han sido desarrolladas
en una época en la que la vigilancia de posibles efectos adversos es
muy estricta. De entre los recursos en curso cabe mencionar:
1. Los estudios controlados no han detectado ninguna diferencia
en la incidencia de efectos adversos entre las mujeres que
recibieron vacuna y las mujeres que recibieron un placebo
o una vacuna alternativa. Esta comparación se extiende a
los productos del embarazo que se produjeron en el curso
de los estudios.
2. Los estudios de información post introducción pueden recibir
notificaciones de sospecha desde cualquier fuente. Equipos
expertos evalúan todas las notificaciones y producen regularmente informes a la OMS, EMEA, CDC y otros organismos
reguladores. Todas las evaluaciones coinciden en disociar la
vacunación y las vacunas VPH reguladas de cualquier efecto
adverso.
3. Monitorización estricta de los lotes de producción y de distribución.
4. La OMS ha pre-cualificado a ambas vacunas, reconociendo su
utilidad en salud publica, su interés especial para los países
con programas de cribado insatisfactorios y recomienda su
introducción de acuerdo a los criterios de prioridad, de coste
beneficio y de sostenibilidad característicos de este tipo de
recomendaciones.
Este avance científico extraordinario se añade a la evidencia ya
consolidada en la última década de la superioridad de las pruebas
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La vacunacion frente al VPH en la prevención del cáncer de cuello uterino
de detección del VPH para el cribado primario y para el triaje de las
lesiones citológicas de naturaleza incierta (ASCUS).
Las sociedades científicas, las agencias de salud pública y las organizaciones filantrópicas y de financiación han iniciado ya el proceso
de adaptación de las estrategias de prevención del cáncer de cuello
uterino a esta realidad aportada por la identificación de los VPHs como
agentes causales universales de esta patología tumoral.
Los análisis de coste beneficio con los resultados actuales anticipan el futuro como una combinación (todavía con un cierto grado
de incertidumbre) de los parámetros siguientes:
1) prioridad a la vacunación universal de niñas adolescentes y
pre-adolescentes;
2) vacunación opcional de mujeres adultas jóvenes, con o sin
cribado virológico previo;
3) vacunación opcional de varones adolescentes y pre-adolescentes;
4) cribado de las mujeres vacunadas mediante pruebas de detección del VPH como opción primaria con triaje de aquellas
mujeres con resultados positivos en la prueba de detección
de VPH mediante la estrategia convencional citología / colposcopia / biopsia.
En consonancia, los intervalos de cribado, las edades de inicio
y de finalización y los patrones de referencia a exploraciones diagnosticas complementarias deberán adecuarse a la reducción global
del riesgo para mantener la eficiencia del sistema y el equilibrio de
coste y beneficio. Estas actividades incorporarán a la prevención del
cáncer ginecológico a nuevas profesiones, especialmente a pediatras,
vacunólogos, infectólogos y ciertamente a los profesionales sanitarios
de salud pública.
En agosto de 2008 un grupo de más de 100 expertos independientes editó una monografía sobre el nuevo escenario de la
prevención del cáncer cérvico-uterino, sus nuevos protagonistas y
126
D. Xavier Bosch
las nuevas áreas de investigación para la prevención. La publicación
debería ser una buena base para la discusión profesional de los meses que se avecinan.
Referencia recomendada
Bosch FX (Guest editor), Wright TC; Ferrer E.; Muñoz N.; Franco E.; Herrero R.; Bruni L.; Garland SM.; Cuzick J.; Louie KS. and
Stanley M. (Co-editors). Prevention of Cervical Cancer: Progress and
challenges on HPV Vaccination and Screening. Vaccine, 2008 Volume
26, Supplements 10, 11 and 12.
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El registro de vacunas sobre el VPH en la
UE: ¿Cómo se mejoran los planes de control de
riesgos en la Unión Europea?
D. Pieter Neels
Miembro del Comité de Productos Médicos para Uso en
Humanos (CHMP)
Representante en Bélgica del Vaccine Working Party (VWP)
Agencia Federal para los Medicamentos y Productos de la
Salud (FAMHP)
[Aviso previo: esta conferencia no representa el punto de vista
del Comité de Productos Médicos para Uso en Humanos (CHMP), de
la Agencia Europa de Medicamentos (EMEA), de la Comisión para Me147
El registro de vacunas sobre el VPH en la UE: ¿Cómo se mejoran los planes de control de riesgos en la Unión Europea?
dicamentos de Bélgica o del propio Grupo de Trabajo sobre Vacunas
(VWP) de los cuales el autor es miembro. Comporta un punto de vista
personal y no a las organizaciones mencionadas anteriormente].
Introducción
Una base de datos de seguridad para las vacunas
Para registrar una vacuna, hay toda una serie de guías disponibles que muestran a las compañías farmacéuticas cómo tener una
base de datos de seguridad a la hora de presentar su registro.
En la página web de la Convención Internacional de Armonización
(ICH) se pueden encontrar estas bases internacionales sobre cómo
llevar a cabo los ensayos clínicos y más específicamente cómo deben
ser generados y presentados los datos de seguridad.
Dentro de la Unión Europea, la Agencia Europea de Regulación de
Medicamentos (EMEA) proporciona una guía aún más detallada que
define exactamente lo que debe incluirse en los informes de registro,
tanto en general como, más en concreto, sobre seguridad. En este
link (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/vwp/16465305enfin.
pdf) puede verse la “Guía de evaluación clínica de nuevas vacunas”.
En la sección 4.4 (Seguridad clínica y requerimientos de la farmacovigilancia) se encuentra el más importante de los aspectos para
crear la base de datos sobre seguridad:
Si la autorización de marketing se basa solamente en estudios
inmunogénicos, es poco probable que la ficha técnica sea lo suficientemente extensa como para identificar casos raros. Como mínimo,
los datos de estudio de preautorización deberían ser normalmente
suficientes para determinar con fiabilidad la frecuencia de reacciones
adversas muy localizadas, poco comunes y sistémicas, por ejemplo
las que ocurren con una frecuencia de entre 1/100 y 1/1000 personas
vacunadas. Aunque por otras razones estén justificadas, el número
mínimo recomendado de pruebas debería ser, al menos, de 3.000
personas para nuevas vacunas. Si se programa una ficha técnica
de seguridad total, eso podría ser insuficiente para determinar an-
148
D. Pieter Neels
ticipadamente con fiabilidad casos adversos, de forma que puedan
obtenerse consejos científicos de las autoridades competentes de la
UE.
Un elemento importante es el hecho de que la ficha técnica sea
lo suficientemente extensa como para reconocer reacciones adversas
que tengan una frecuencia poco común, local y sistémica de entre
uno y mil de cada cien casos, lo que significa que el grupo de ensayo
debería ser de, al menos, 3.000 personas.
Muchas vacunas han sido ya registradas con fichas técnicas de
seguridad ciertamente limitada, aunque casos recientes de registro de
vacunas muestran datos de pre-aprobación mucho más seguros:
• Las vacunas de prevención de la diarrea infantil causada por
el rotavirus generaron bases de datos de seguridad con más
de 70.000 casos.
• Las vacunas del Virus del Papiloma Humano (Gardasil® y
Cervarix®) fueron aprobadas tras haber recogido datos de
más de 16.000 sujetos aleatorios.
Informe Europeo de Evaluación Pública [EPAR]
Al buscar información sobre la seguridad de las vacunas, el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR en sus siglas en inglés)
puede ser de gran ayuda si la vacuna está registrada a través del
procedimiento único europeo. El EPAR proporciona un resumen de la
evaluación de la ficha técnica tanto en calidad, como en ensayos no
clínicos y clínicos (eficacia, seguridad y plan de gestión de riesgos).
Estos documentos se pueden localizar en el sitio web de la Agencia Europea de Regulación de Medicamentos (EMEA, www.emea.
europa.eu); buscando “medicamentos humanos” y dirigiéndose al
EPAR.
Otro modo simple de encontrar estos documentos es a través
de buscadores como Google, buscando “EPAR” junto con el nombre
del producto a consultar.
149
El registro de vacunas sobre el VPH en la UE: ¿Cómo se mejoran los planes de control de riesgos en la Unión Europea?
Situación del problema
¿Por qué es tan compleja la vigilancia de vacunas?
Los ensayos clínicos distinguen entre “caso adverso” y “reacción adversa” en nuevos compuestos. En el campo de las vacunas,
un caso adverso es algo que ocurrió en asociación temporal con la
vacunación, con o sin una clara relación causal, o cuando no se tiene
la más mínima explicación de lo ocurrido.
En estas situaciones, solo se podrá revelar la relación final (si
es que existe) entre la vacuna y el caso si los datos se obtienen en
extensos espacios temporales y en situaciones controladas.
Un buen ejemplo puede ser un accidente de coche después de
la vacunación de un adulto: no incumbe a la vacuna, excepto si hubo
un desvanecimiento o una anafilaxis. En uno de estos dos casos ya se
considera un “caso adverso”. Sin embargo, si hubiese más accidentes
en el grupo que fue vacunado, este desvanecimiento se convertiría
en un problema grave conforme el número de accidentes sea mayor
y fuesen estadísticamente significativos.
Una reacción adversa, por su parte, es aquella que sí se espera
o, al menos, para la que existe una explicación razonable. La fiebre
es en las vacunas un ejemplo relevante.
Como se ha indicado, un caso adverso tiene, en primer lugar, una
asociación temporal. Estos “casos” pueden ocurrir también cuando
no ha habido una vacunación. En este caso, el arte de la vigilancia
sobre las vacunas está en distinguir entre esos casos adversos con
relación temporal con la vacunación pero sin ninguna unión causal,
de aquellos otros que sí tienen esa relación causal, aún cuando esa
razón causal no esté totalmente clara.
En el ámbito de la vigilancia de las vacunas, el análisis de “lo
esperado” frente a “lo observado” es especialmente importante. El
balance entre el número de “casos” que podrían esperarse sin la
vacunación (número previsto) y el de los observados (realmente
ocurridos) una vez que la vacuna está en el mercado, dirigirá la eva150
D. Pieter Neels
luación. Desafortunadamente para muchos casos no hay datos de
incidencia y prevalencia por grupos de edad. En muchas ocasiones
no existe el índice medido de “lo esperado”, lo que imposibilita una
evaluación rigurosa.
Por si fuera poco, muchos de estos casos verdaderamente raros
se dan en un grupo de edad concreto. Algunos ejemplos:
• En el caso de las vacunas contra el rotavirus, el principal caso
adverso estudiado fue la intususpección, con una incidencia
que varía entre 40 y 120 casos por cada 100.000 bebés menores de doce meses por año.
• El autismo tiene una prevalencia de entre 1-2 casos por cada
1.000 personas hasta el seis por ciento.
• Esclerosis múltiple: su arco de prevalencia va desde 2 a 150
por cada 100.000 personas, según el país o ciertas poblaciones
específicas: una enfermedad realmente difícil.
La evaluación de casos adversos debe realizarse desde el beneficio – riesgo.
Cuando se evalúan casos adversos, no debe olvidarse el beneficio
de la vacuna en cuestión. Comencemos con un ejemplo elocuente: la
vacunación contra el rotavirus salva las vidas de una parte sustancial
de la población infantil en muchos países en vías de desarrollo en
el mundo.
Por otra parte, en la Unión Europea y Estados Unidos muy pocos niños mueren por la infección del rotavirus. Por ello, el equilibrio
entre riesgo y beneficio debe medirse según el lugar donde se usa:
en los países donde la incidencia de la enfermedad natural es baja,
una relación causal entre la vacuna y un caso adverso (en este caso,
la intususpección) no sería aceptable. Lo que podría llevar a retirar
las vacunas, y si eso se convierte en una retirada global, se deja a
los países en vías de desarrollo sin una vacuna que potencialmente
salva muchas vidas.
Por tanto, aun cuando se descubriese una relación causal, debería hacerse un cuidadoso análisis de las consecuencias de cualquier
151
El registro de vacunas sobre el VPH en la UE: ¿Cómo se mejoran los planes de control de riesgos en la Unión Europea?
decisión regulatoria, incluyendo la consideración de si se pueden arbitrar medidas de minimización del riesgo que impidan un equilibrio
negativo entre riesgo y beneficio.
En el análisis riesgo-beneficio, también debe evaluarse la gravedad de los casos; pero, de nuevo, este postulado no es una tarea
fácil, dado que no existen con frecuencia parámetros objetivos que
dirijan este análisis.
Otra dificultad en la vigilancia de las vacunas es el hecho de que
se basa en informes espontáneos, a veces incompletos y sin un único
controlador. El mejor modo de recoger los datos son pruebas controladas y aleatorias realizadas por un grupo de control que puedan
mostrar un fondo de incidencias en el grupo no controlado. En todo
caso, una vez que la vacuna está aprobada será muy difícil dirigir
este tipo de ensayos, puesto que se oculta una acción preventiva
efectiva para, al menos, parte del grupo de control.
En el ámbito frustrante de la vigilancia de fármacos, en la que
los datos están dispersos y son difíciles de interpretar, la autoridades
de la Unión Europea han comenzado a buscar mejores canales.
Plan de gestión de riesgo
La experiencia en el mundo de la vigilancia de fármacos es clara:
la evaluación de casos adversos no es fácil debido al bajo número de
informes. Lo mismo ocurre con la vigilancia de las vacunas.
Además, la interpretación de los datos sí informados es difícil: no
existe un grupo de control. Y los casos adversos reportados tienden
a ser informados en grupo: una especie de Ley de Murphy.
Cuando estos casos adversos se evalúan, debe hacer un correcto
juicio riesgo-beneficio, lo que está lejos de ser fácil, también para las
vacunas. Aquí tratamos especialmente con individuos sanos y prácticamente se olvida la posibilidad de que se sufra una enfermedad rara
devastadora y prevenible, lo que está en un fuerte contraste con un
caso adverso inusual y grave (con relación causal o no).
152
D. Pieter Neels
De cualquier modo, las autoridades de la Unión Europea han
buscado el modo de introducir con seguridad en el mercado nuevos medicamentos prometedores pero potencialmente peligrosos.
Nace así el concepto de un Plan de gestión del riesgo: ¿Cómo puede
mejorarse la introducción de nuevos productos, cómo podemos ser
proactivos determinando casos adversos serios? ¿Podrían ser minimizados o, incluso mejor, evitados?
Tanto con los ensayos no clínicos (experimentos con animales)
como con la seguridad de los ensayos clínicos se hace una estimación
de riesgo del uso del producto en la vida real. Este es un ejercicio
escabroso, dado que la mayor parte de las características del producto
no se conocen todavía.
Planes de control de riesgo de las vacunas del Virus del Papiloma
Humano
Hemos de hacer una advertencia previa: Gardasil® y Cervarix®
son dos vacunas diferentes. Difieren en su composición (Gardasil® es
tetravalente mientras que Cervarix® es bivalente). Cervarix® tiene
como adyuvante AS04 (mono-fosforil Lípido A + Aluminio) mientras
que Gardasil® sólo tiene como adyuvante el aluminio; y finalmente
(pero como última diferencia) el proceso de producción de ambas
vacunas no es el mismo.
Como consecuencia de esta diversidad, el informe de seguridad
de estas vacunas debe ser completamente diferente.
Una complicación añadida es el hecho de que se vacuna a mujeres y adolescentes con una vida sexual activa que podría llevarles
a un embarazo.
El conjunto de datos no clínicos del informe de registros reveló
la no existencia de casos inesperados para ambas vacunas; tampoco había tendencia para una mayor reactogenia comparada con el
placebo o con la vacuna de control.
Lo mismo ocurrió en los ensayos clínicos, sin señales dignas de
ser reseñadas en los registros tabulados de seguridad.
153
El registro de vacunas sobre el VPH en la UE: ¿Cómo se mejoran los planes de control de riesgos en la Unión Europea?
En todo caso, se pidió a ambas compañías que remitieran un
completo Plan de gestión de riesgos con ensayos clínicos adicionales
que generen más datos para la prueba de concepto y también genere
más datos sobre la seguridad de estas vacunas.
Se pueden encontrar más detalles del plan de control de riesgo
de ambas vacunas en su EPAR, en el website de la Agencia Europea
de Regulación de Medicamentos (EMEA).
Vacunas del Virus del Papiloma Humano: dónde nos encontramos
hoy
Se han comenzado muchos ensayos que han generado muchos
datos. En todo caso, el uso real ha producido a las autoridades algunos contratiempos: tres niñas murieron en relación temporal con
la vacunación y un grupo de dos niñas fueron hospitalizadas con
epilepsia en España. Estos casos han sido largamente evaluados y
no se ha encontrado relación causal.
En cualquier caso, la evaluación de casos adversos raros y graves
es sumamente difícil puesto que no se conoce bien la línea base de
incidencia y prevalencia antes de que la vacunación comenzase en
los grupos de edad referenciados dentro de las diferentes regiones
de la Unión Europea. Faltan datos sobre enfermedades más o menos comunes como diabetes, esclerosis múltiples, tiroiditis, artritis
reumatoide, etc.
Conclusiones
La farmacovigilancia continúa siendo una tarea difícil de llevar a
cabo. El Plan de gestión de riesgos puede ayudar a introducir nuevos
medicamentos y vacunas de una manera más segura. Estos planes
de control de riesgo tendrán protocolos para la realización de ensayos
clínicos adicionales posteriores a la distribución.
Pero se necesitan más datos sobre la llegada de enfermedades
raras en diferentes grupos para una mejor evaluación de los eventos espontáneos informados, y esto para obtener un mejor análisis
riesgo-beneficio de las nuevas vacunas.
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El registro de vacunas sobre el VPH en la UE: ¿Cómo se mejoran los planes de control de riesgos en la Unión Europea?
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D. Pieter Neels
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El registro de vacunas sobre el VPH en la UE: ¿Cómo se mejoran los planes de control de riesgos en la Unión Europea?
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D. Pieter Neels
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El registro de vacunas sobre el VPH en la UE: ¿Cómo se mejoran los planes de control de riesgos en la Unión Europea?
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CONFERENCIA MAGISTRAL Y DE CLAUSURA
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Secretario de la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados
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Conferencia magistral y de clausura
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LA GRIPE A
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H1N1
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