ENFERMEDAD DE LESCH-NYHAN: Clínica de la deficiencia de

ENFERMEDAD DE LESCH-NYHAN:
Clínica de la deficiencia de HPRT en una serie de 42 pacientes
1. INTRODUCCIÓN
1.1. Hipoxantina-Guanina Fosforribosil-Transferasa
Las purinas son compuestos esenciales para la síntesis de ácidos nucleicos. Las bases purínicas
adenina y guanina se unen a una pentosa y forman un nucleósido que, tras la adición de un
residuo fosfórico, origina un nucleótido1. En el metabolismo de las purinas están implicadas
múltiples enzimas, entre las que se encuentra la hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa
(HPRT), que tiene un papel fundamental en la regulación de la síntesis de ácido úrico.
La reacción que la HPRT cataliza tiene como objetivo la síntesis de nucleótidos purínicos
(inosina monofosfato y guanosina monofosfato) mediante la reutilización de las bases purínicas
hipoxantina y guanina. En este proceso se utiliza el fosforribosilpirofosfato (PRPP) como un cosustrato y fuente de energía2. Esta reutilización de las bases purínicas ahorra mucha energía en
el proceso de síntesis de nucleótidos ya que utiliza sólo un mol de adenosina trifosfato (ATP)
por mol de nucleótido en comparación con los seis moles necesarios para la síntesis de novo de
los nucleótidos.
1.2. Síndrome de Lesch-Nyhan
En 1964, M. Lesch y W. Nyhan describieron los casos de dos hermanos con un cuadro clínico
peculiar. Este síndrome estaba caracterizado por hiperuricemia, hiperuricosuria y disfunciones
neurológicas severas tales como coreoatetosis, retraso mental y comportamiento automutilante3.
Posteriormente, en 1967, JE. Seegmiller y cols establecieron que la causa del ya mencionado
síndrome era el déficit completo de la actividad de la enzima HPRT4.
Prevalencia
La prevalencia del síndrome de Lesch-Nyhan se estima en torno al 1 por cada 280 000 recién
nacidos vivos (RNV) en Canadá. En España, la prevalencia del déficit de HPRT se estima en 1
de cada 235 000 RNV. En Reino Unido, la prevalencia está en 1 de cada 2 millones con una tasa
de incidencia de 0,18 por cada 100 000 RNV5.
Variantes
No todos los pacientes con deficiencia de HPRT presentan con la misma intensidad los síntomas
neurológicos, y algunos sólo sufren los síntomas correspondientes a la sobreproducción de ácido
úrico, nefrolitiasis y gota6. Estos fenómenos de atenuación fenotípica (que se han denominado
“variantes atenuadas de Lesch-Nyhan”)6, se producen debido al menor grado de deficiencia
enzimática (deficiencia parcial), aunque pueden aparecer con actividad enzimática HPRT
indetectable por los métodos convencionales7.
Base Genética
La HPRT humana está codificada en un único gen (HPRT1) que abarca cerca de 45kb del brazo
largo del cromosoma X en la región Xq26. Está integrado por nueve exones con una secuencia
codificante de 654pb. Su deficiencia tiene una herencia de carácter recesivo ligada al
cromosoma X, de tal forma que normalmente los afectados son varones mientras que las
mujeres son portadoras asintomáticas (a pesar de que se hayan descrito cinco mujeres con el
síndrome de Lesch-Nyhan)5.
Las mutaciones del gen HPRT1 responsables del síndrome son muy heterogéneas en cuanto al
tipo de mutación y localización. De entre las más de 600 mutaciones relacionadas con la
patología se han descrito desde delecciones e inserciones, hasta duplicaciones y mutaciones
puntuales8. Sin embargo, estas últimas se han relacionado con más frecuencia con el déficit
parcial de HPRT, mientras que las mutaciones que provocan el síndrome de Lesch-Nyhan
clásico suelen ser mutaciones que dan lugar a la ausencia completa de la actividad enzimática.
Se han descrito algunos casos con región codificante del gen HPRT1 normal y una expresión
reducida del ARNm, por causas aún desconocidas9.
Objetivo
Desde el año 1984, se han diagnosticado en la Unidad Metabólico Vascular (UMV) del Hospital
Universitario La Paz 42 pacientes con deficiencia de HPRT. Esta serie es la más numerosa de
enfermos con deficiencia de HPRT diagnosticados en un único centro hospitalario. El propósito
de este estudio es ofrecer las características clínicas, bioquímicas, enzimáticas y moleculares de
estos pacientes para conocer el espectro clínico de la deficiencia de HPRT.
2. PACIENTES Y MÉTODOS
2.1. Pacientes
Se han estudiado, en el Hospital Universitario La Paz (Madrid, España), un total de 42 pacientes
pertenecientes a 35 familias distintas con deficiencia total o parcial del enzima HPRT. Todos los
pacientes eran varones, y el rango de edad en la primera visita a la consulta oscilaba entre 16
días hasta 35 años.
2.2. Criterios Diagnóstico
El déficit de HPRT se sospechó ante la presencia de síntomas y signos característicos del
síndrome, así como resultados bioquímicos indicativos de una sobreproducción de purinas. El
diagnóstico se alcanzó mediante la detección de reducción de la actividad de HPRT en
hemolisados, con un incremento simultáneo en la actividad de la adenina
fosforribosiltransferasa (APRT).
2.3. Determinaciones bioquímicas: metabolismo de purinas
El metabolismo de las purinas fue examinado mediante la determinación de las concentraciones
en plasma de ácido úrico, xantina e hipoxantina, y con su excreción en orina de 24 horas, en los
casos en que fue posible su obtención, o mediante la determinación del cociente úrico/creatinina
en una muestra aleatoria de orina. Los niveles en plasma y orina de xantina e hipoxantina se
determinaron mediante cromatografía de alto rendimiento (HPLC). En aquellos casos en que fue
posible, el metabolismo de las purinas fue examinado una vez fueron suspendidos todos los
fármacos que pudiesen influenciar sobre él. Se pautó colchicina (0.5mg al día) como profilaxis
de la artritis aguda en aquellos pacientes con antecedentes de gota. Antes de las pruebas, los
pacientes siguieron durante 7 días una dieta isocalórica de mantenimiento con restricción de
purinas (menos de 75mg al día) y con un contenido de proteínas del 10-15%.
2.4. Determinaciones enzimáticas
La actividad de las enzimas HPRT y APRT en hemolisado se determinó con HPLC. Para
evaluar la posibilidad de cierta actividad residual, se determinó la actividad HPRT en eritrocito
intacto. Para ello, los eritrocitos obtenidos de sangre venosa se incubaron durante 40 minutos, y
a 37°C, en 10mM HEPES, 125 mM NaCl, 2,6 mM KCl, 5,5mM glucosa, 1mM CaCl2, 50mM
MgCl2, 18mM NaH2PO4 y 10 μM [14C] hipoxantina. Tras el tiempo de incubación, el IMP
radiactivo se separó de la hipoxantina por HPLC, y se midió la radioactividad en el pico de
IMP. Además, la actividad de HPRT se expresó como el porcentaje de [14C] hipoxantina
transformada en [14C] IMP (valores normales: 98-100%) para caracterizar mejor el déficit
enzimático.
2.5. Análisis Molecular
El diagnóstico molecular del déficit de HPRT es importante porque permite un diagnóstico
prenatal más rápido y preciso, así como determinar la condición de portadora en las mujeres de
la familia. Este diagnóstico requiere el análisis en cada paciente de la región codificante del gen
HPRT1 a partir del ARN del paciente y mediante RT-PCR, o, en los casos en que el gen HPRT1
no se expresa o no es posible obtener ARN mensajero (ARNm), la amplificación y
secuenciación de los nueve exones del gen HPRT1 con las secuencias intrónicas flanqueantes
para encontrar la mutación. En algunos casos, la región codificante de HPRT1 es normal y, sin
embargo, los pacientes presentan niveles reducidos de ARNm de HPRT1 con disminución o
ausencia de actividad enzimática de origen desconocido. En nuestra experiencia, alrededor de
un 80% de las madres son portadoras, con lo que sólo un 20% de los pacientes tienen una
mutación de novo.
3. RESULTADOS
3.1. Características Clínicas
Generalidades
Los pacientes fueron clasificados en dos categorías según la clínica que presentaron: 1)
“Enfermedad de Lesch-Nyhan clásico” y 2) “Variantes atenuadas de Lesch-Nyhan”. La clínica
de los pacientes con el síndrome clásico quedó definida por distonía severa generalizada,
conducta autolesiva (siendo característica la automutilante), movimientos involuntarios como
balismo o coreoatetosis, y alteraciones cognitivas (Figura 1). Los pacientes con alguna de las
variantes, o bien no tenían clínica neurológica, o bien ésta era moderada-severa (sin presentar
conducta automutilante). Además, algunos de estos pacientes podían llevar a cabo actividades
cotidianas vitales que los enfermos con la enfermedad de Lesch-Nyhan no podían. En aquellos
pacientes que por su temprana edad no presentaban la clínica típica de la enfermedad de LeschNyhan pero cuya mutación del gen HPRT1 era sugestiva del diagnóstico, fueron diagnosticados
de enfermedad de Lesch-Nyhan.
Figura 1. Manifestaciones clínicas y repercusiones de la Enfermedad de Lesch-Nyhan (grado 4).
Las variantes atenuadas se clasificaron, según la clínica, en tres grados: 1) clínica de
sobreproducción y sobreexcreción de purinas (hiperuricemia e hiperuricosuria), con exploración
neurológica aparentemente normal, 2) distonía aparente sin privación de la realización de
actividades básicas de la vida diaria, y 3) clínica neurológica severa, muy similar a la de la
enfermedad de Lesch-Nyhan (con la excepción de ausencia de conducta autolesiva). La
enfermedad de Lesch-Nyhan se consideró como grado 4 (Tabla 1).
CLÍNICA
Enfermedad de Lesch-Nyhan
Distonía severa generalizada, autolesión, movimientos involuntarios, alteraciones cognitivas.
Variantes Atenuadas de Lesch-Nyhan
Distonía severa generalizada, movimientos involuntarios, alteraciones cognitivas.
Distonía aparente, capacidad para realizar actividades básicas de la vida
Hiperuricemia, hiperuricosuria, exploración neurológica aparentemente normal
Tabla 1. Categorías establecidas según la clínica de los pacientes con deficiencia de HPRT.
GRADO
4
3
2
1
Enfermedad de Lesch-Nyhan
Un total de 27 pacientes, cuyas edades al diagnóstico oscilaban entre 16 días y los 31 años,
fueron incluidos dentro de la categoría de Enfermedad de Lesch-Nyhan clásico. Debido a la
gran diferencia de edad entre los sujetos, la clínica que presentaron en su primera visita a la
consulta fue muy variable. En su primera consulta, un total de 10 pacientes (todos mayores de 3
años) ya presentaban las características típicas de la enfermedad de Lesch-Nyhan, incluyendo
conducta automutilante (Pacientes 1,3,4,5,6,7,8,12,15,20). Estos pacientes eran extremadamente
dependientes para realizar las actividades básicas de la vida diaria y eran incapaces de andar.
Aquellos pacientes menores de tres años de edad, presentaron como manifestación neurológica
más precoz, un retraso en el desarrollo psicomotor e hipotonía. En algunos casos habían sido
diagnosticados de parálisis cerebral distónica o tetraparesia distónica. A uno de los pacientes
(Tabla 2, Paciente 11) inicialmente diagnosticado de enfermedad de Lesch-Nyhan finalmente se
le clasificó como grado 3 de variante atenuada debido a que en su evolución no presentó
conducta autolesiva. El resto de pacientes permanecieron en la clasificación inicial debido al
desarrollo de dicha conducta.
Variantes Atenuadas
A quince pacientes inicialmente se les atribuyó como diagnóstico alguna de las variantes
atenuadas del síndrome. El diagnóstico tan solo se modificó en uno de los pacientes (Tabla 3,
Paciente 34) al que inicialmente se le había atribuido un grado 2 que, finalmente, progresó a 3
debido al desarrollo de distonía severa generalizada y coreatetosis (ausentes en su primera
consulta). Por ausencia de comportamiento autolesivo, se incluyó en la categoría 3 de variables
atenuadas del síndrome a un paciente inicialmente diagnosticado de enfermedad de LeschNyhan.
3.2. Características Bioquímicas
En todos los pacientes con déficit de HPRT se detectó una sobreproducción de purinas. En
comparación a individuos control, tanto los pacientes con Síndrome de Lesch-Nyhan clásico
como los que padecen alguna de sus variantes, mostraron tener unas concentraciones
significativamente elevadas en plasma de urato, hipoxantina y xantina. Consecuente con este
hallazgo, la excreción urinaria de ácido úrico, hipoxantina y xantina también estaba elevada en
todos los individuos enfermos, sin diferencias destacables entre los que padecen el síndrome
clásico o alguna de sus variantes.
3.3. Estudio Enzimático
Todos los pacientes estudiados mostraron niveles indetectables o disminuidos de la actividad de
la HPRT en los hemolisados.
Fenotipo Lesch-Nyhan
Ninguno de los pacientes con el síndrome de Lesch-Nyhan clásico (déficit total de HPRT)
mostró niveles detectables de HPRT en los hemolisados (HPRT <0.01nmol/h/mg hemoglobina).
La actividad media de la APRT en hemolisados fue significativamente mayor en comparación a
los pacientes control.
Variantes Atenuadas
La gran mayoría de pacientes con variantes atenuadas del síndrome mostró niveles indetectables
de HPRT en hemolisados. La actividad media de la APRT en hemolisados fue
significativamente mayor en comparación a los pacientes control.
3.4. Estudios Moleculares
Se encontraron un total de 27 mutaciones distintas en las 35 familias analizadas. No se pudo
obtener información de cinco de las familias a estudio.
Fenotipo Lesch-Nyhan
En los pacientes con enfermedad de Lesch-Nyhan las mutaciones encontradas incluyeron 7
mutaciones puntuales (2 missense, 1 nonsense y 3 de splicing), 5 delecciones de una o dos
bases, 6 delecciones de más de dos bases y 4 duplicaciones de 1 o 2 bases.
Variantes Atenuadas
En los pacientes con variantes atenuadas se encontraron 9 mutaciones puntuales (8 missense y 1
de splicing).
4. DISCUSIÓN
Podría concluirse que la deficiencia de HPRT tiene un amplio espectro de potenciales
manifestaciones clínicas de distintos grados de severidad. A pesar de esta gran variedad de
síntomas, todos los enfermos – sea cual sea el déficit de la actividad de HPRT – presentan
sobreproducción de ácido úrico con las consecuentes manifestaciones clínicas. Estas
manifestaciones son la hiperuricemia, hiperuricosuria y la litiasis de ácido úrico, que
normalmente son los motivos de la primera consulta en el caso de los pacientes con alguna de
las variantes atenuadas más leves de la enfermedad. La artritis gotosa suele darse en casos más
evolucionados con un mal control de la hiperuricemia. Debido a esta homogeneidad en la
sobreproducción de ácido úrico presentada en todos los sujetos, se podría concluir que la
severidad clínica del déficit de HPRT está determinada por las manifestaciones neurológicas de
la enfermedad.
Con experiencias clínicas como las de este estudio se comprueba cómo las manifestaciones
neurológicas de la enfermedad, además de que difieren entre pacientes diagnosticados de
“Síndrome de Lesch-Nyhan clásico” y de “variantes atenuadas del síndrome” (siendo, por lo
general, más leves en estos últimos), van apareciendo de forma progresiva. En el caso de los
diagnósticos tempranos del síndrome de Lesch-Nyhan clásico, la manifestación neurológica más
precoz fue el retraso en el desarrollo motor. Este retraso psicomotor se suele reconocer entre los
primeros 3-9 meses de vida1 y se evidencia, entre otras cosas, por hipotonía e incapacidad del
sujeto a mantener alzada la cabeza. Todos los pacientes diagnosticados en este estudio de
Síndrome de Lesch-Nyhan presentaron una dependencia absoluta para llevar a cabo actividades
básicas de la vida diaria y debían hacer uso de la silla de ruedas.
Una de las manifestaciones neurológicas más dramáticas de la enfermedad de Lesch-Nyhan es
la conducta autolesiva, concretamente la automutilación. La conducta automutilante suele
aparecer en torno a los tres años de edad y, a pesar de ser característica, no es patognomónica ni
está presente en todos los casos en el momento del diagnóstico en los pacientes de Síndrome de
Lesch-Nyhan clásico1. En los casos observados en la UMV del Hospital Universitario La Paz, el
sujeto más joven que presentó esta manifestación en su primera consulta fue de 3 años de edad.
Muchos pacientes, inicialmente diagnosticados de enfermedad de Lesch-Nyhan por
antecedentes familiares o severidad de la mutación del gen HPRT1, al diagnóstico no mostraron
conductas autolesivas, pero, posteriormente, terminaron desarrollándola.
Esta conducta automutilante suele dirigirse más hacia los labios, carrillos, lengua y dedos del
sujeto (Figura 1), aunque en algunas ocasiones se manifiesta como comportamiento agresivo
dirigido hacia la familia o amigos. Se agrava ante situaciones de estrés, y en la literatura se ha
relacionado con un trastorno del comportamiento de tipo obsesivo-compulsivo10. A pesar de la
dificultad del control de esta manifestación, las familias de los sujetos a estudio sostienen que se
puede modular con distintos factores, entre los que la educación es probablemente el de mayor
importancia. A pesar de ello, la conducta automutilante - ni la autolesiva en general - ha
desaparecido por completo en ninguno de los pacientes que la ha desarrollado.
Una de las grandes dificultades que plantea la enfermedad de Lesch-Nyhan y sus variantes
atenuadas es que la gran variabilidad clínica en muchas ocasiones supone la superposición de
fenotipos entre individuos con grados de déficits enzimáticos similares. Por lo tanto, es una
enfermedad de difícil categorización que debe ir evaluándose progresivamente puesto que, por
ejemplo, la clínica autolesiva puede no estar presente en el momento del diagnóstico pero sí
aparecer con posterioridad.
A pesar de que en la literatura figura que podría haber una buena correlación entre la severidad
del defecto molecular y el fenotipo clínico11, la experiencia en la UMV del Hospital
Universitario La Paz sugiere que esta afirmación debería acotarse. Los pacientes 2 y 3 (Tabla 2,
Figura 2), que presentaban la misma mutación por ser hermanos, en el momento del diagnóstico
mostraron una evidente diferencia en la expresión fenotípica de la enfermedad: así como uno se
encontraba en silla de ruedas aunque no presentaba conducta automutilante, el otro podía
caminar sin ayuda. Con el tiempo, ambos quedaron incapacitados en una silla de ruedas. Sin
embargo, es de destacar el caso del paciente 10 (Tabla 2), un joven de 21 años con una mutación
severa (ausencia de todo el exón 4 del gen HPRT1) y diagnóstico de enfermedad de LeschNyhan que, pese a estar limitado en una silla de ruedas, goza de una habilidad manual
destacable, no ha presentado conducta automutilante y su clínica neurológica no es tan severa
como la de pacientes con mutaciones igual de severas.
Figura 2. Imagen de los pacientes 2 y 3, evidenciándose la inicial variación fenotípica.
Por lo tanto, se plantea la posibilidad de que la severidad clínica no sólo esté debida al defecto
molecular, sino a otros factores aún desconocidos que deberían fomentar la futura progresión en
la investigación de la enfermedad de Lesch-Nyhan.
5. TABLAS
Tabla 2. Características de los pacientes inicialmente diagnosticados con la Enfermedad de
Lesch-Nyhan.
ENFERMEDAD DE LESCH-NYHAN
Paciente Familia Edad* Grado*
Clínica Actual
1
LN1
2
LN2
3
LN3
4
LN4
5
LN5
6
LN6
7
LN7
8
LN8
9
LN9
10
LN10
11
LN11
12
LN12
13
LN13
14
LN14
15
LN15
16
LN16
17
LN17
18
LN18
19
LN19
20
LN20
21
LN21
22
LN22
23
LN23
24
LN24
25
LN25
26
V
F1
V
F1
V
F1
LP
F2
B
F3
A
F4
M
F5
R
F6
PP
F7
AnD
F8
H
F9
C
F10
C
F10
Z2
F11
C2
F12
A3
F13
S3
F14
M2
F15
F16
F17
F18
F19
F20
F21
F22
F23
31
años
6
años
5
años
28
años
4
años
3
años
6
años
19
años
19
meses
11
meses
5
meses
27
años
18
meses
3
años
8
años
19
meses
9
meses
11
meses
2
años
4
años
16
meses
11
meses
16
días
6
meses
9
meses
6
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
Distonia severa generalizada, coreatetosis, retraso
mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, retraso
mental, autolesión
Distonia severa generalizada, coreatetosis, retraso
mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, retraso
mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, retraso
mental moderado, automutilación
Distonía severa generalizada, coreatetosis,
automutilación, retraso mental.
Distonía severa generalizada, coreatetosis,
automutilación, retraso mental.
Distonía severa generalizada, coreatetosis,
automutilación, retraso mental.
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación. Anemia severa
Distonia severa generalizada, coreatetosis,
autolesión
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental
Distonia severa generalizada, coreatetosis, retraso
mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, moderado
retraso mental, automutilación
Distonía severa generalizada, coreatetosis,
automutilación, retraso mental.
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis,
automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis, severo
Grado
Actual
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
LNDV16
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
LN26
27
LN27
F24
meses
18
meses
retraso mental, automutilación
Distonia severa generalizada, coreatetosis,
automutilación
4
4
*Datos de la primera visita a la Unidad Metabólico Vascular del Hospital Universitario La Paz
Tabla 3. Características de los pacientes inicialmente diagnosticados con variantes atenuadas
del Síndrome de Lesch-Nyhan.
VARIANTES ATENUADAS DE LESCH-NYHAN
Paciente Familia Edad* Grado*
Clínica Actual
(años)
28
G
13
2
Retraso mental moderado, marcha distónica, disartria
LNDV1
F25
años
29
SA
35
2
Retraso mental moderado, marcha distónica, disartria,
LNDV2
F26
años
fracaso renal con traspalnte renal
30
LNDV3
31
LNDV4
32
LNDV5
33
LNDV6
34
LNDV7
35
LNDV8
36
LNDV9
37
LNDV10
38
LNDV11
39
LNDV1
40
LNDV13
41
LNDV14
42
LNDV15
11
LN11
SA
F26
S2
F27
S
F28
F29
F29
F30
F31
F32
F33
Z
F34
A4
F34
A4
F34
A4
F35
A5
H
F9
33
años
14
años
7
meses
14
meses
12
meses
16
años
16
años
30
años
5
meses
15
años
12
años
10
años
17
años
5
meses
Grado
Actual
2
2
2
Retraso mental moderado, marcha distónica, disartria
2
3
3
3
Distonia severa generalizada, coreatetosis, leve retraso
mental
Distonia severa generalizada, coreatetosis
3
Distonia severa generalizada, coreatetosis
3
2
Distonia severa generalizada, coreatetosis
3
3
Distonia severa generalizada, coreatetosis
3
2
Retraso mental leve, marcha distónica, disartria
2
1
Hiperuricemia (en tratamiento)
1
1
Déficit de atención. Hiperuricemia (en tratamiento)
1
1
Hiperuricemia (en tratamiento)
1
1
1
1
Distonía con ejercicio extenuante. Hiperuricemia (en
tratamiento)
Hiperuricemia (en tratamiento)
1
Hiperuricemia (en tratamiento)
1
4
Distonía severa generalizada, coreatetosis, retraso mental
*Datos de la primera visita a la Unidad Metabólico Vascular del Hospital Universitario La Paz
3
1
3
LNDV16
BIBLIOGRAFÍA
1. García Puig J, Torres Jiménez R. Trastornos del metabolismo de las purinas. En: Sanjurjo
Crespo P, y Baldellou Vázquez A, eds. Diagnóstico y Tratamiento de las Enfermedades
Metabólicas Hereditarias. Ergon, S.A. Madrid, 2014 (en prensa).
2. Seegmiller JE. Diseases of purine and pyrimidine metabolism. In: Bondy PK, Rosenberg LE,
eds. Metabolic control and disease. Philadelphia: WB Saunders, pp777-937, 1980.
3. Lesch M, Nyhan WL: A familial disorder of uric acid metabolism and central nervous system
function. Am J Med 1964, 36:561-570.
4. Seegmiller JE, Rosenbloom FM, Kelley WN: Enzyme defect associated with a sex-linked
human neurological disorder and excessive purine synthesis. Science. Mar 1967, 155
(3770):1682-1684.
5. Torres RJ. Lesch-Nyhan Syndrome. En: Maloy S, y Hughes K, eds. Brenner’s Encyclopedia
of Genetics (Second Edition). Elsevier Inc, 219-222, 2013.
6. Torres RJ, Puig JG, Jinnah HA. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-Nyhan Disease
and its Attenuated Variants. Curr Rheumatol Rep. 2012 Apr; 14(2): 189-94.
7. Jinnah HA, Ceballos-Picot I, Torres RJ, et al. Attenuated variants of Lesch-Nyhan disease.
Brain. 2010; 133: 671-89.
8. Official website of the Lesch-Nyhan disease international study group. www.lesch-nyhan.org.
9. García MG, Torres RJ, Prior C, Puig JG. Normal HPRT coding region in complete and partial
HPRT deficiency. Mol Genet Metab. 2008; 94: 167-72.
10. Torres RJ, Puig JG. Lesh-Nyhan Syndrome. Drugs of the Future. 2010; 35(6).
11. Wilson JM, Stout JT, Palella TD, Davidson BL, Kelley WN, Caskey CT. A molecular
survey of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency in man. J Clin Invest.
1986, 77: 188-195.
Autor:
Nicolás M. González Senac
Universidad Autónoma de Madrid