diabetes - Lancet.mx

09 MAY 11 | Hiperglucemia, diabetes, obesidad
El desafío de tratar la diabetes tipo 2 acompañada de
obesidad
La creciente epidemia de diabetes junto con obesidad y la falta de
fármacos, a pesar de numerosas investigaciones, son preocupantes.
Dr. Clifford J Bailey
BMJ 2011; 342:d1996
Introducción
Este trabajo se basa sobre la búsqueda de artículos originales acerca
del tratamiento de la hiperglucemia, publicados entre 2005 y 2010. La
búsqueda se realizó en Medline, PubMed, Cochrane Library y Google
Scholar. Se examinan los tratamientos actuales y otros nuevos para la
diabetes que se acompaña por obesidad y se exploran los datos de
estudios aleatorios recientes y de investigaciones experimentales.
La diabetes tipo 2 acompañada de obesidad es una epidemia emergente
que plantea un desafío terapéutico.
Un gran estudio de cohortes estimó que el índice de masa corporal
(IMC) de 30-34,9 (en relación con 22) durante 16 años aumentaba el
riesgo de diabetes tipo 2 más de 20 veces en mujeres. Un gran estudio
transversal en hombres de 25-54 años estimó que el IMC de 30-34,9
aumentaba el riesgo en más de 10 veces.
En principio, los cambios en los hábitos de vida, como la alimentación y
el ejercicio, podrían prevenir la aparición y contribuir mucho al
tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. En la práctica, pocos de
los tratamientos actuales para la diabetes tipo 2 facilitan el
adelgazamiento y algunos producen aumento de peso.
¿Cómo Interactúan la Diabetes y la Obesidad?
La hiperglucemia y los trastornos metabólicos asociados de la diabetes
tipo 2 en general son causados por alteración de la acción de la insulina
(resistencia a la insulina) y secreción de insulina insuficiente más otras
anomalías endocrinológicas, como la hiperglucagonemia. Estas
alteraciones aumentan más aún cuando coexisten con obesidad y el
riego de muerte es más del doble. Cada entidad surge de una mezcla de
factores genéticos y ambientales. Polimorfismos genéticos y variaciones
en la expresión de genes que afectan la conducta alimentaria y el
metabolismo pueden producir aumento del almacenamiento de
nutrientes. Esto a su vez acentúa las vulnerabilidades genéticas que
perturban la secreción de insulina e interfieren con la acción de la
insulina en los tejidos. Factores ambientales, como la calidad
inadecuada y el exceso de nutrientes, la actividad física insuficiente, la
inflamación leve y el estrés oxidativo se asocian con factores genéticos
para aumentar la adiposidad y la resistencia a la insulina. La resistencia
a la insulina inicialmente lleva a hiperinsulinemia compensatoria, pero a
medida que la producción de insulina no satisface las demandas, surge
la intolerancia a la glucosa. La progresión a diabetes tipo 2 dependerá
del grado de disfunción e insuficiencia de los islotes β.
¿Cómo Influyen sobre la Obesidad los Tratamientos para la
Diabetes?
Intervenciones para favorecer el adelgazamiento
En pacientes obesos con diabetes, estudios aleatorios, controlados, a
largo plazo, mostraron que el descenso del 5-10% del peso puede
disminuir la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en un 0,5-1% (5-11
mmol/mol) y aumentar la expectativa de vida en 2-4 años. Sin embargo,
cuando estos pacientes comienzan a adelgazar su sensibilidad a la
insulina mejora y esto favorece la eficacia anabólica de la insulina y
dificulta que continúe el adelgazamiento. El orlistat es un fármaco
antiobesidad que inhibe la lipasa intestinal. Estudios aleatorios
mostraron que el orlistat disminuye el peso 2-3 kg más que el placebo en
pacientes obesos con diabetes, con reducción concomitante de la HbA1c
del 0,3-0,5% (3-5 mmol/mol).
Estudios de observación hallaron que la cirugía bariátrica es eficaz en
pacientes con obesidad y diabetes y la glucemia vuelve a ser casi
normal en el 50-80% de los pacientes durante varios años. Sin embargo,
este procedimiento no es adecuado, aceptable o asequible para todos.
Fármacos hipoglucemiantes
Debido a que la insulina favorece la adipogénesis y el aumento de peso,
tanto ésta como los fármacos que aumentan su secreción pueden limitar
su propia eficacia en personas obesas a menos que también
contrarresten el aumento de peso.
La metformina es “neutral para el peso”- mejora la acción de la insulina,
pero ejerce efectos metabólicos que aumentan el consumo de energía y
compensan el aumento de peso. Los agonistas del receptor del péptido
1 tipo glucagón (GLP-1) potencian la secreción de insulina y tienen
efecto de saciedad. Este efecto redujo el peso en 2-4 kg en la mayoría
de los pacientes en estudios aleatorios controlados. Los inhibidores de la
enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) también potencian la secreción de
insulina y son neutrales para el peso”, posiblemente por un leve efecto
de saciedad. Los inhibidores de la α glucosidasa, que lentifican la
digestión de los hidratos de carbono, pueden reducir la cantidad de
secreción prandial de insulina y contribuir al control de peso en algunos
pacientes. Otros antidiabéticos orales que aumentan la secreción de
insulina (sulfonilureas y meglitinidas) o mejoran la acción de la insulina
(tiazolidinedionas) tienden a causar aumento de peso.
Control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2
Estudios recientes hallaron que la intensificación tardía del tratamiento
hipoglucemiante no prevenía la mortalidad por enfermedad
cardiovascular, pero reducía la enfermedad microvascular. El control
temprano e intensivo de la glucemia disminuye las complicaciones
microvasculares y macrovasculares, aunque estos beneficios quizás se
vean recién una década después. Es decir que el control de la glucemia
es necesario desde el diagnóstico para reducir las complicaciones
décadas después.
Nuevos fármacos para tratar la diabetes y la obesidad
Nuevos fármacos pueden reducir tanto la hiperglucemia como la
obesidad, como los agonistas del receptor GLP-1 (exenatida y
liraglutida).
Exenatida QW. Es un medicamento de liberación lenta que se administra
una vez a la semana. En varios grandes estudios con pacientes
diabéticos con obesidad se mostraron resultados mejores que con
glargina y liraglutida para el descenso de la HbA1c y del peso.
Otros tratamientos basados sobre el GLP-1. Otros agonistas del receptor
GLP-1 de aplicación semanal están en estudio, como CJC-1134, una
variante de exenatida ligada a la albúmina, y taspoglutida. La albiglutida,
análogo dimérico de GLP-1, puede tener una duración de acción de
hasta dos semanas. La lixisenatida, variante de la exenatida, es de
acción más corta, pero se puede dar una vez al día en inyección
combinada con la insulina glargina. Se está investigando la
administración de análogos de GLP-1 por vía oral, nasal y en parches
cutáneos en lugar de inyecciones.
La oxintomodulina es un péptido tipo glucagón producido por las células
L ileales junto con el GLP-1. Se están investigando sus análogos para el
tratamiento de la obesidad. Combinan los efectos inductores de
saciedad y pancreáticos de GLP-1 con los efectos lipolíticos del
glucagón.
Inhibidores de DPP-4. En otras publicaciones se señalaron las ventajas
de los inhibidores actuales de DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina y
saxagliptina) para disminuir la glucemia sin engordar. Otros inhibidores
DPP-4, como la linogliptina y la alogliptina, están en estudio.
Fármacos que aprovechan las lecciones de la cirugía bariátrica
La cirugía bariátrica mostró que el control de la glucemia se restablece
rápidamente en la mayoría de los pacientes con diabetes cuando pasan
menos alimentos a través del estómago, el duodeno y el yeyuno
proximal, independientemente del adelgazamiento. Este dato centró la
atención de los investigadores sobre los factores gastrointestinales como
posible fuente de nuevos fármacos para tratar la diabetes. (péptidos
intestinales, como los antagonistas de la grelina y el péptido YY).
Inhibición de SGLT2: disminución de la reabsorción de la glucosa renal
El aumento de la eliminación de glucosa en la orina podría disminuir la
hiperglucemia a la par que aumentar la pérdida de calorías. Si bien esto
no resuelve la endocrinopatía de base podría contribuir a controlar los
síntomas y reducir la morbilidad asociada con la hiperglucemia.
Normalmente la mayor parte de la glucosa del filtrado glomerular es
reabsorbida por el contransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) en la
parte inicial del túbulo proximal. La inhibición de SGLT2 puede disminuir
la reabsorción de la glucosa.
La dapagliflozina es el primer inhibidor selectivo de SGLT2 investigado.
En estudios aleatorios doble ciego controlados, redujo la HbA1c en un
0,5-1% (5-11 mmol/mol) y disminuyó el peso en 2-3 kg, ya sea como
monoterapia o agregada a otros antidiabéticos orales o a la insulina.
Antagonistas de los glucocorticoides
El aumento de la concentración de glucocorticoides genera obesidad del
tronco, resistencia a la insulina e hiperglucemia. Por ello se crearon
estrategias para disminuir la acción de los glucocorticoides. Una de ellas
es la conjugación de antagonistas del receptor de glucocorticoides con
una sal biliar, a fin de reciclar el antagonista en la circulación
enterohepática. Otro enfoque ha sido la conversión celular de la
cortisona -menos activa- al cortisol- más activo por la enzima 11β
hidroxisteroide deshidrogenasa 1. En un estudio aleatorio, doble ciego,
controlado por placebo de 302 pacientes obesos con diabetes tipo 2
controlados inadecuadamente con metformina, agregar INCB-13739, un
inhibidor selectivo de la 11β hidroxisteroide deshidrogenasa 1, mejoró la
sensibilidad a la insulina, descendió el peso en 1-2 kg, mejoró el perfil
lipídico y disminuyó la HbA1c en un 0.6% (6 mmol/mol).
Potenciadores de la actividad de la insulina
Se efectuaron estudios en animales de fármacos que activan la
proteincinasa activada por el AMP, una enzima reguladora de la energía,
que es activada por la metformina, las tiazolidinedionas y la
adiponectina. La estimulación de esta enzima reduce la producción
hepática de glucosa y aumenta la oxidación de los ácidos grasos en el
hígado y el músculo.
Adipocinas antidiabéticas
La hormona leptina de los adipocitos puede suprimir la secreción de
glucagón, y ejercer efectos directos sobre el metabolismo de los
nutrientes celulares. Cada uno de estos efectos podría contribuir al
descenso de la glucemia, por ello la leptina ha sido considerada
recientemente como tratamiento complementario para la diabetes tipo1 y
2.
Otra hormona de los adipocitos, la adiponectina, activa la proteincinasa
activada por el AMP, mejora la sensibilidad a la insulina, disminuye la
glucemia, mejora el control del peso en animales obesos y diabéticos.
Hay también otras hormonas que inducen el adelgazamiento y mejoran
la glucemia en roedores.
Conclusión
La creciente epidemia de diabetes junto con obesidad y la falta de
fármacos, a pesar de numerosas investigaciones, son preocupantes.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dr. Ricarco Ferreira