determinación de la actividad de la artritis reumatoidea mediante los
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“DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA MEDIANTE LOS NIVELES SÉRICOS DE INTERLEUCINA 6 EN CORRELACIÓN CON REACTANTES DE FASE AGUDA (VSG/PCR) Y ESCALAS CLINIMÉTRICAS (DAS 28 / SDAI) EN PACIENTES DEL SERVICIO DE REUMATOLOGÍA DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, 2013-2014”. Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA Quito, Agosto 2014 “DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA MEDIANTE LOS NIVELES SÉRICOS DE INTERLEUCINA 6 EN CORRELACIÓN CON REACTANTES DE FASE AGUDA (VSG/PCR) Y ESCALAS CLINIMÉTRICAS (DAS 28 / SDAI) EN PACIENTES DEL SERVICIO DE REUMATOLOGÍA DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, 2013-2014”. Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal Director: Dr. Rómulo Abad Villacís Tamayo Tutor: Dr. Rubén Páez Landeta Trabajo de Tesis presentado como requisito para optar el Título de Especialista en Medicina Interna Quito, Agosto 2014 ii AUTORIZACION DE AUTORIA INTELECTUAL iii APROBACION DEL TUTOR iv DEDICATORIA Porque aprendí de ti la necesidad de superarme y que ningún obstáculo en la vida es suficiente para dejarme derrotar, porque el hermoso milagro de la vida nació en ti, conmigo y en esa hermosa complicidad por la cual nos hicimos uno de manera indivisible yo tu hijo, tu mi madre te dedico a ti la satisfacción de mi esfuerzo personal; porque no se merece una sola persona más padecer como tú lo hiciste el presente es mi homenaje póstumo a quien supo hacer de mí el hombre que soy, te amé, te amo y te amare por siempre mama Anita. No obstante un hogar se constituye por 2 personas a ti mi padre querido, reflejo absoluto de tu semblante y valentía, como no agradecerte por demostrarnos el verdadero valor de la hombría y de un caballero a carta cabal, a pesar de todas las vicisitudes jamás te apartaste de nuestro lado edificando en mi la verdadera imagen de una familia, eres tú a quien hoy cuido y deseo contarte que fuimos capaces de evolucionar hasta donde nos propusimos. Querido José Luis lo estamos logrando gracias por todo el apoyo brindado, nuestra familia tendrá un futuro mejor. Estefanía junto a ti dimos nacimiento a un hogar bendecido plenamente por Ana Victoria que me gratifica día tras día con su sola existencia. . v AGRADECIMIENTO Al finalizar un trabajo tan arduo y lleno de dificultades como el desarrollo de una tesis de especialidad, es inevitable que me asalte un muy humano egocentrismo llevando a concentrar la mayor parte del mérito en el aporte realizado. Sin embargo, el análisis objetivo muestra inmediatamente que la magnitud de ese aporte hubiese sido imposible sin la participación de los pacientes del Servicio de Reumatología, profesionales e Instituciones como el Hospital Carlos Andrade Marín y el Instituto Superior de Postgrado que han facilitado las cosas para que este trabajo llegue a un feliz término. Por ello, es para mí un verdadero placer utilizar este espacio para ser justo y consecuente con ellas, expresándoles mis agradecimientos. Debo agradecer de manera especial y sincera al Doctor Rómulo Villacis Tamayo por aceptarme para realizar esta tesis de especialidad bajo su dirección. Su apoyo y confianza en mi trabajo y su capacidad para guiar mis ideas ha sido un aporte invaluable, no solamente en el desarrollo de esta tesis, sino también en mi formación como investigador y especialista. Las ideas propias, siempre en marcadas en su orientación y rigurosidad, han sido la clave del buen trabajo que hemos realizado juntos, el cual no se puede concebir sin su siempre oportuna participación. Le agradezco también el haberme facilitado siempre los medios suficientes para llevar a cabo todas las actividades propuestas durante el desarrollo de ésta tesis. Muchas gracias Doctor y espero tener el agrado de volver a trabajar juntos. Quiero expresar también mi más sincero agradecimiento al Dr. Enrique Terán por su importante aporte y participación activa en el desarrollo de esta tesis. Debo destacar, por encima de todo, su disponibilidad y paciencia logrando que mis eternas dudas metodológicas sean resueltas de una manera sencilla redundando benéficamente tanto a nivel científico como personal. No cabe duda que su participación ha enriquecido el trabajo realizado y además, ha significado el surgimiento de una sólida amistad, gracias amigo. vi INDICE GENERAL AUTORIZACION DE AUTORIA INTELECTUAL ........................................................................................................ ii APROBACION DEL TUTOR ..................................................................................................................................... iii DEDICATORIA.......................................................................................................................................................... iv AGRADECIMIENTO ..................................................................................................................................................v INDICE GENERAL ................................................................................................................................................... vi INDICE DE TABLAS ............................................................................................................................................... viii RESUMEN ................................................................................................................................................................ xi SUMMARY ............................................................................................................................................................. xiii INTRODUCCION ..................................................................................................................................................... xv CAPITULO I .............................................................................................................................................................. 1 1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................................................................... 1 1.2 HIPOTESIS ........................................................................................................................................... 2 1.3 OBJETIVO GENERAL .......................................................................................................................... 2 1.4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................................. 2 1.5 JUSTIFICACION ................................................................................................................................... 3 CAPITULO II ............................................................................................................................................................. 5 MARCO TEÓRICO ................................................................................................................................................... 5 2.1 FISIOPATOLOGIA ................................................................................................................................. 5 2.1.1 Interleucina - 6 y Transducción de Señales ..................................................................................... 6 2.1.2 Complejo IL-6/sIL-6R en pacientes con Artritis Reumatoidea .......................................................... 7 2.1.3 Papel de la Interleucina-6 en la Sinovitis .......................................................................................... 7 2.1.4 Interleucina-6 y daño articular. ......................................................................................................... 8 2.1.5 Interleucina 6 y autoinmunidad ......................................................................................................... 9 2.2 DIAGNOSTICO ................................................................................................................................... 10 2.3 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN ....................................................................................................... 11 2.4 EXAMENES DE LABORATORIO ........................................................................................................ 12 2.5 MEDIDAS DE EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD ........................................................................ 14 2.6 ESCALAS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD............................................................................. 15 2.6.1 DAS-28 ........................................................................................................................................... 15 2.6.1.1 Variables del DAS28. ............................................................................................................ 16 2.6.2 SDAI (SimplifiedDiseaseActivityIndex) ........................................................................................... 19 2.6.3 Criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) ........................................ 20 2.7 TRATAMIENTO ................................................................................................................................... 21 vii 2.7.1 Glucocorticoides ............................................................................................................................. 21 2.7.2 Terapia con drogas modificadoras de la Artritis Reumatoidea (FARME) ........................................ 21 2.7.3 Terapia Biológica ............................................................................................................................ 22 2.8 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y ESTANDARIZACIÓN: .................................................................... 23 2.8.1 Velocidad de sedimentación globular ............................................................................................. 23 2.8.2 Proteina C reactiva ultrasensible .................................................................................................... 24 2.8.3 Interleucina - 6 ................................................................................................................................ 24 2.8.4 Escalas clinimétricas ...................................................................................................................... 25 2.8.4.1 DAS-28 ................................................................................................................................. 25 2.8.4.2 SDAI ...................................................................................................................................... 25 CAPITULO III .......................................................................................................................................................... 27 3.1 MARCO METODOLÓGICO ................................................................................................................ 27 3.2 DISEÑO. ............................................................................................................................................. 27 3.3 VARIABLES: ........................................................................................................................................ 27 3.3.1 MATRIZ DE VARIABLES ................................................................................................................ 27 3.3.2 OPERACIONALIZACION DE VARIABLES .................................................................................... 28 3.4 POBLACIÓN Y MUESTRA ................................................................................................................. 29 3.5 METODOLOGÍA ................................................................................................................................. 31 3.6 CONSIDERACIONES BIOÉTICAS ..................................................................................................... 32 CAPITULO IV ......................................................................................................................................................... 33 4.1 RESULTADOS ..................................................................................................................................... 33 4.1.1 DATOS DEMOGRAFICOS ............................................................................................................. 33 4.1.2 CORRELACIONES REACTANTES DE FASE AGUDA .................................................................. 37 4.1.3 CORRELACIONES ESCALAS CLINIMÉTRICAS VS IL - 6 ........................................................... 37 4.1.4 DISTRIBUCION DE FRECUENCIAS Y CORRELACIONES EN RELACION CON LOS ESTADIOS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD DADOS POR LA ESCALA SDAI .................................................... 38 4.1.4.1 Estadio de actividad SDAI: Remisión ................................................................................... 38 4.1.4.2 Estadio de actividad SDAI: Baja ........................................................................................... 40 4.1.4.3 Estadio de actividad SDAI: Moderada .................................................................................. 43 4.1.4.4 Estadio de actividad SDAI: Alta ............................................................................................ 45 4.2 DISCUSION ........................................................................................................................................ 49 4.3 CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 53 4.4 RECOMENDACIÓNES ....................................................................................................................... 54 BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................................................... 55 ANEXO A: CONSENTIMIENTO INFORMADO ...................................................................................................... 58 ANEXO B: HOJA DE RECOLECCION DE DATOS ................................................................................................ 68 ANEXO C: CERTIFICACION LABORATORIO HCAM-QUITO ............................................................................... 71 viii INDICE DE TABLAS Tabla 1: Nuevos Criterios de Clasificación para Artritis Reumatoidea ACR/EULAR 2010 ....... 12 Tabla 2: Fórmulas para calcular DAS-28 .................................................................................................. 17 Tabla 3: Grado de Actividad según escala DAS-28 ................................................................................. 18 Tabla 4: Grado de Actividad según escala SDAI .................................................................................... 19 Tabla 5: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 33 Tabla 6: Porcentaje de pacientes según Intervalo de Tiempo de Diagnóstico de Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................................................. 34 Tabla 7: Porcentaje de pacientes según Estado Civil, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................................... 34 Tabla 8: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según escala DAS28 PCR, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .................................................. 35 Tabla 9: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según escala DAS28 VSG, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .................................................. 35 Tabla 10: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad por la escala SDAI, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................................ 36 Tabla 11: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................................................. 36 Tabla 12: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ........................................................................................... 37 Tabla 13: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................. 37 Tabla 14: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................. 38 Tabla 15: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................................... 39 Tabla 16: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................................... 39 Tabla 17: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ............... 40 Tabla 18: Correlaciones de escala clinimétrica SDAI frente a Interleucina 6 de pacientes con ix Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 40 Tabla 19: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ......................................... 41 Tabla 20: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA de Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................................... 41 Tabla 21: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................................................................................................................................................ 42 Tabla 22: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .......................... 42 Tabla 23: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI- BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................................... 42 Tabla 24: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA d, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ....................... 43 Tabla 25: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................................... 43 Tabla 26: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................................... 44 Tabla 27: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ........... 44 Tabla 28: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 45 Tabla 29: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .......................................... 45 Tabla 30: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................................................................................................................................................ 46 Tabla 31: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................................................................................................................................................ 46 Tabla 32: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, x estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014............................ 47 Tabla 33: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................................... 47 Tabla 34: Comparación de los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR de acuerdo a los grupos de actividad de la enfermedad en base a la escala SDAI, de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................................................. 48 xi UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS PROGRAMA DE POSTGRADO EN MEDICINA INTERNA “Determinación de la actividad de la Artritis Reumatoidea mediante los niveles séricos de Interleucina 6 en correlación con reactantes de fase aguda (VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014”. Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal Tutor: Dr. Rómulo Villacis Tamayo Asesor: Dr. Rubén Páez Landeta Fecha: Junio 2014 RESUMEN Contexto. Se sabe que la Interleucina-6 (IL-6) desempeña un papel fundamental en la generación de señales hacia el interior de la célula permitiendo la producción de sustancias proinflamatorias responsables del estado inflamatorio persistente, característico de la Artritis Reumatoidea (AR). Objetivo. Determinar la actividad de la AR mediante los niveles séricos de IL6 en correlación con reactantes de fase aguda: velocidad de sedimentación globular (VSG), Proteína C Reactiva (PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI). Materiales y métodos. En un diseño epidemiológico, descriptivo, transversal y correlacional, se estudiaron 196 pacientes con AR del Hospital Carlos Andrade Marín – Quito, en el periodo 2013-2014, en quienes previa firma de consentimiento informado se llenó una hoja de recolección de datos y se realizó VSG, PCR e IL-6. La actividad de la enfermedad se evaluó con las escalas clinimétricas DAS-28 y SDAI. Resultados. 83,2% de la población fueron mujeres (8:1 vs varones), con un tiempo de diagnóstico de 11,93+/- 9,71 años. Sin embargo, 40% tuvieron diagnóstico menor a 5 años. El valor de IL–6 fue 35,9 +/- 93,5 pg/ml, de PCR fue 1,21+/- 1,77 mg/dl y para VSG 19,9 +/- 16,4 mm/h. En pacientes con actividad moderada por SDAI, hubo correlación significativa entre IL-6 y VSG (p<0,001) e IL-6 vs. PCR (p<0,001). Conclusiones. Los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR en pacientes con AR fueron más altos con respecto a los rangos de referencia. IL-6 se correlacionó con PCR y VSG, en estadio de actividad moderada SDAI. La xii escala SDAI fue superior a DAS-28 para la valoración de remisión en pacientes con AR. Más estudios son necesarios para poder identificar a los pacientes con AR en estadios relativamente tempranos de la enfermedad. Palabras claves. Artritis reumatoidea, interleucina 6, sedimentación globular, proteína C reactiva, DAS-28, SDAI. velocidad de xiii CENTRAL UNIVERSITY OF ECUADOR MEDICAL SCIENCES FACULTY POST-GRADUATE PROGRAM IN INTERNAL MEDICINE “Determination of the activity of rheumatoid arthritis by serum levels of interleukin 6 in correlation with acute phase reactants (ESR / CRP) and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI) in patients of Rheumatology of Carlos Andrade Marín Hospital, 2013 – 2014” Author: Dr. Juan Pablo Roman Chingal Tutor: Dr. Romulo Villacis Tamayo Asesor: Dr. Ruben Paez Landeta Date: June, 2014 SUMMARY Context. It is known that interleukin-6 (IL-6) plays a pivotal role in the generation of signals into the cell to permit the production of proinflammatory substances responsible for persistent inflammatory state characteristic of rheumatoid arthritis (RA). Objective. Determine the activity of RA by serum IL-6 correlated with acute phase reactants: erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP); and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI). Methods and materials. In an epidemiological, descriptive, cross-sectional and correlational design, 196 patients with RA from Carlos Andrade Marin Hospital studied - Quito, in 2013-2014, in whom after signing informed consent sheet data collection was filled and performed ESR, CRP and IL-6. Disease activity was assessed with clinimetric scales DAS-28 and SDAI. Results. 83.2% of the population were women (8:1 vs. males), with a time of 11.93 ± diagnosis 9.71 years. However, 40% of them had less than 5 years diagnosis. The amount of IL-6 was 35.9 ± 93.5 pg / ml, PCR was 1.21 ± 1.77 mg / dl and 19.9 ± 16.4 ESR mm / h. In patients with moderate activity SDAI, there was significant correlation between IL-6 and ESR (p <0.001) and IL-6 vs. PCR (p <0.001). Conclusions. Serum levels of IL-6, ESR and CRP in RA patients were higher compared to reference ranges. IL-6 correlated with CRP and ESR, stage of moderate activity SDAI. The SDAI scale was higher than DAS-28 for assessment of remission in patients with RA. More studies are needed to identify patients with RA in relatively early stages of the disease. Key Words. Rheumatoid artritis, interleukin 6, ESR, CRP, DAS-28, SDAI. xiv Hereby I certify that I have translated totally and fully the above Summary of the Thesis titled “Determination of the activity of rheumatoid arthritis by serum levels of interleukin 6 in correlation with acute phase reactants (ESR / CRP) and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI) in patients of Rheumatology of Carlos Andrade Marín Hospital, 2013 – 2014”, written by Dr. Juan Pablo Roman Chingal, I.D.1714292610, student at Medical Sciences Faculty, PostGraduate Program in Internal Medicine, Central University of Ecuador. To validate this translation process, please find attached a copy of my identification card. Yours very truly, Maria Cecilia Burgos M. I.D. 1710347095 Translator xv INTRODUCCION La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica autoinmune caracterizada por inflamación de la membrana sinovial y destrucción osteocartilaginosa, asociada a un gran impacto social y económico para el paciente y el sistema de salud. La prevalencia de la AR se halla relacionada con la variabilidad genética siendo su estimado en Latinoamérica el 0,5% (SENNA, De BARROS, & SILVA, 2004) (COPCORD) más frecuente en mujeres, que puede causar invalidez y mortalidad prematura en pacientes con diagnóstico tardío, tratamientos inadecuados ó criterios de mal pronóstico de la enfermedad. En la última década han existido importantes avances con respecto a la fisiopatología de la Artritis Reumatoidea, asociados al rol que cumple la interleucina-6 como la internalización de señales a nivel celular para la expresión y producción de citocinas proinflamatorias y reactantes de fase aguda (SANCHEZ, LOPEZ, & CARREÑO, 2011), a nivel sistémico interviniendo el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, circulante y local. Objetivos como la identificación de la enfermedad en estadios tempranos se han conseguido a través de las actualizaciones de los criterios de clasificación de una poliartritis (ALETAHA & NEOGI, 2010), junto con nuevas determinaciones de laboratorio (anticuerpos contra péptido citrulinado) así como métodos de la evaluación de la enfermedad como los índices combinados de actividad de la enfermedad y nuevos enfoques terapéuticos como el desarrollo del anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor transmembrana y soluble de la Interleucina-6, inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos contra los linfocitos B. El presente estudio pretende validar una prueba que permita monitorizar la actividad de la enfermedad y establecer puntos de corte local de los niveles xvi séricos de IL-6 con respecto a los grados de actividad de la enfermedad, pretendiendo en un futuro que la determinación de Interleucina-6 forme parte del panel de exámenes de laboratorio necesarios para evaluar la actividad de la enfermedad, con respecto a los tratamientos establecidos en pacientes con diagnóstico de Artritis Reumatoidea que acuden a la Consulta Externa del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín. CAPITULO I 1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA En la última década han existido importantes avances con respecto a la fisiopatología de la Artritis Reumatoidea asociados al papel que cumple la interleucina-6, objetivos como la identificación de la enfermedad en estadios tempranos se han conseguido a través de las actualizaciones de los criterios de clasificación de una poliartritis (ALETAHA & NEOGI, 2010), junto con nuevas determinaciones de laboratorio (anticuerpos contra péptido citrulinado), así como los índices combinados para determinar el grado de actividad de la enfermedad (GONZALEZ B. , 2000), y nuevos enfoques terapéuticos como el desarrollo del anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor transmembrana y soluble de la Interleucina-6, inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos contra los linfocitos B (O´Dell, 1999). Por lo tanto se hace imperiosa la necesidad de cuantificar de manera más confiable la actividad de la enfermedad mediante pruebas que no sean afectadas por factores extrínsecos a la Artritis Reumatoidea, como la determinación sérica de IL-6 y validarla a través de la correlación con pruebas consideradas estándar para el monitoreo de la actividad de la enfermedad, como son los reactantes de fase aguda VSG, PCR y los índices combinados; a su vez, debido a los escasos datos existentes en Latinoamérica y al realizar determinaciones en pacientes con diagnóstico de artritis reumatoidea; es posible, obtener puntos de corte con datos de la realidad nacional relacionados con la actividad de la enfermedad. No se disponen en el país de estudios que aporten datos sobre el papel que la interleucina-6 desempeña en la génesis y seguimiento de la enfermedad; 1 es meritorio que los servicios de salud en el Ecuador se enfoquen en buscar estrategias que mejoren la calidad de evaluación de la enfermedad y aseguren pautas terapeúticas acorde a los estadios de la enfermedad, contribuyendo a mejorar la calidad de vida que presentan las/os pacientes con artritis reumatoidea. El estudio se propone responder a la pregunta: ¿Es posible determinar la actividad de la Artritis Reumatoidea mediante la medición de niveles séricos de Interleucina 6 en correlación con reactantes de fase aguda (VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014?. 1.2 HIPOTESIS “La actividad de la Artritis Reumatoidea se determina mediante la medición de niveles séricos de Interleucina 6 al correlacionarse con reactantes de fase aguda (VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014”. 1.3 OBJETIVO GENERAL 1.- Determinar la actividad de la Artritis Reumatoidea mediante los niveles séricos de interleucina-6 en correlación con reactantes de fase aguda (VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI), con la finalidad de elaborar un conjunto de recomendaciones que permitan mejorar el seguimiento de la enfermedad, contribuyendo a elevar la calidad de atención en los servicios de salud en Ecuador. 1.4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1.- Demostrar que la Interleucina 6 es un elemento significativo en la predicción de actividad de la Artritis Reumatoidea. 2.- Establecer la correlación de Interleucina 6 frente a reactantes de fase 2 aguda como la velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), como marcador de actividad en pacientes con artritis reumatoidea. 3.- Correlacionar el comportamiento que presentan los niveles séricos de Interleucina-6 con las Escalas Clinimétricas (DAS28/SDAI) en relación a los estadios de actividad de la Artritis Reumatoide. 4.- Elaborar un conjunto de recomendaciones que permitan mejorar el seguimiento de la Artritis Reumatoidea, contribuyendo a elevar la calidad de atención en los servicios de salud en Ecuador. 1.5 JUSTIFICACION Los avances científicos alcanzados en la patogenia de la Artritis Reumatoidea para comprender el estado inflamatorio persistente le han otorgado un papel principal a la interleucina – 6 en su génesis; a partir de lo cual, se replanteó criterios diagnósticos y de manejo de la enfermedad, desarrollándose avances en terapéutica tales como: medicamentos modificadores de la respuesta biológica, orientados a evitar el desarrollo de manifestaciones crónicas responsables de la elevada morbilidad y sus costos asociados a cirugías, artroplastias, hospitalizaciones, evitando el deterioro de la calidad de vida y la mortalidad prematura. (ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011) describieron como métodos de seguimiento de la actividad de la enfermedad a la determinación de los reactantes de fase aguda: velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR); así como, las escalas clinimétricas combinadas (DAS-28 / SDAI), de su cálculo se obtienen medidas de respuesta al tratamiento. Su valor en el tiempo da un subrogado de la carga de inflamación a la cual el paciente ha estado expuesto en el tiempo. 3 El presente trabajo de investigación pretende validar un método para seguimiento que permita identificar en el paciente la actividad de la Artritis Reumatoidea acorde a los trabajos de (MADHOK, CRILLY, WATSON, & CAPELL, 1993) y (ROBAK, GLADALSKA, STEPIEN, & ROBAK, 1998) donde se describe una correlación positiva entre estadios de la actividad de la enfermedad y niveles séricos de Interleucina 6. No se disponen en el país de estudios que aporten datos sobre el papel que la interleucina-6 desempeña en la génesis y seguimiento de la Artritis Reumatoidea tomando en cuenta que la prevalencia en América Latina es del 0,5% (SENNA, De BARROS, & SILVA, 2004) COPCORD; es necesario generar valoraciones cada vez más objetivas acorde a las pruebas de laboratorio disponibles logrando superioridad con respecto a los índices combinados descritos siendo la determinación de Interleucina 6 una medida costo y tiempo efectiva ya que se reduciría el tiempo de Consulta Médica ocupado para la determinación de la actividad con el mismo valor económico que las determinaciones de reactantes de fase aguda realizadas en la actualidad mejorando así la calidad de evaluación de la enfermedad, contribuyendo indirectamente con la mejora en la calidad de vida que presentan las/os pacientes con artritis reumatoidea. 4 CAPITULO II MARCO TEÓRICO (ALETAHA & NEOGI, 2010) Sostiene que "Artritis Reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune, con manifestaciones sistémicas, caracterizada por inflamación y dolor articular así como destrucción del cartílago articular provocando daño articular, que conduce a gran invalidez y mortalidad prematura". Datos de la incidencia y prevalencia de Artritis Reumatoide en la región son escasos, citando datos del Programa de Control de Enfermedades Reumáticas orientado en la Comunidad (COPCORD, 2004), a partir de un estudio cruzado seccional de 3038 personas se estimó que el rango de prevalencia en personas mayores de 16 años es del 0,5% siendo más frecuente en mujeres. (CARDIEL & ROJAS-SERRANO, 2002) estimaron "un rango de prevalencia en la ciudad de México del 0,3% para personas mayores de 18 años, por lo que, basados en dichos datos podría ser estimado un rango de prevalencia para Latinoamérica del 0,4% dependiente de la variabilidad genética" (LATIN AMERICAN RHEUMATOLOGY ASSOCIATIONS OF THE PAN-AMERICAN LEAGUE OF ASSOCIATIONS FOR RHEUMATOLOGY (PANLAR) AND THE GRUPO LATINOAMERICANO DE ESTUDIO DE ARTRITIS REUMATOIDE (GLADAR), 2006). 2.1 FISIOPATOLOGIA (HASHIZUME & MIHARA, 2011) describen que aunque la etiología de la Artritis Reumatoide no está completamente entendida, se ha demostrado que la Interleucina - 6 juega un papel crucial en su patogénesis, definiéndola 5 como una citocina multifuncional con actividad biológica que regula la respuesta inmune, inflamación y hematopoyesis así como también estimula la actividad secretora hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal incrementando los niveles de cortisol y hormona adrenocorticotropa. La interleucina - 6 posee algunas propiedades proinflamatorias entre las cuales se encuentra el ser estimulante para la producción de citocinas; asi como de moléculas de adhesión en los linfocitos, induciendo la producción de proteínas de fase aguda en los hepatocitos e incrementar el conteo de neutrófilos en sangre periférica. 2.1.1 Interleucina - 6 y Transducción de Señales La actividad biológica de la Interleucina - 6 depende de 2 mecanismos que permiten la internalización a la célula de las señales emitidas por esta citocina. 1) La formación de un complejo compuesto por su receptor específico ligado a la membrana (m IL-6 R), Interleucina-6 y su proteína transductora de señal ligada a la membrana (mgp-130) 2) Por otro lado su receptor soluble (sIL-6R) carente de su porción intracitoplasmática (producido por clivaje enzimático de m IL-6R o por empalme alternativo), puede ligarse a la IL-6 y a su proteína transductora de señal (mgp-130) a nivel de la membrana celular, una vez establecido el complejo. Existen 2 tipos de proteínas transductoras de señal gp-130, la ligada a la membrana (mgp-130) expresada de forma permanente en el organismo y la soluble (sgp-130) disponible en altas concentraciones en la sangre, teóricamente los complejos IL-6/ s IL-6R podrían estimular la mayor parte de células del organismo; sin embargo, la regulación de su activación depende de la unión a la proteína soluble (sgp-130), impidiendo acoplarse al complejo con la proteína transductora de señal ligada a la membrana (mgp-130) considerando a sgp-130 un inhibidor natural de las señales de IL-6. 6 Adicionalmente se debe mencionar que los hepatocitos sintetizan una mayor proporción de proteínas gp-130 que m IL-6R, demostrando que la internalización de señales a partir de la formación de complejos (IL-6/sIL-6R) es más efectivo en los hepatocitos que la presencia sola de IL-6 (HASHIZUME & MIHARA, 2011)(Hashizume y Mihara, 2011, págs. 1-3). (LEGENDRE, DUDHIA, PUJOL, & BOGDANOWICZ, 2003), citado en (ALVAREZ, 2009) describe que el tipo de señal que transmite gp 130 es de fosforilación de una proteína intracelular llamada JAK (Jano cinasa), que a su vez fosforila a STAT-3 (transductor de señal y activador de transcripción), un factor de transcripción capaz de trasladarse al núcleo y activar la expresión de sus genes diana (factores de transcripción o proteínas efectoras generalmente relacionadas con la respuesta inmunitaria e inflamatoria local o sistémica) (pág 35). (YOSHIDA & TANAKA, 2014) mencionan que los hallazgos descritos son el objetivo principal de los nuevos tratamientos encaminados a impedir la potenciación de la respuesta inflamatoria. 2.1.2 Complejo IL-6/sIL-6R en pacientes con Artritis Reumatoidea (HASHIZUME & MIHARA, 2011) documentaron una producción incrementada de Interleucina-6 en líquido sinovial y en sangre de pacientes con Artritis Reumatoidea, siendo posible correlacionar sus niveles con la actividad de la enfermedad; sin embargo, se ha demostrado que las concentraciones de sIL-6R son similares en individuos sanos que en pacientes portadores de Artritis Reumatoidea, a excepción del líquido sinovial donde se considera que sus altas concentraciones están mediadas por la presencia de células inflamatorias como monocitos y linfocitos. 2.1.3 Papel de la Interleucina-6 en la Sinovitis (HASHIZUME & MIHARA, 2011) consideran que los cambios en el líquido sinovial están dados por infiltración de células inflamatorias, neovascularización y la hiperplasia de los sinoviocitos generando un pannus (formación de tejido conjuntivo vascular de carácter inflamatorio-reactivo). La 7 neovascularización se considera involucrada en el desarrollo y mantenimiento de la sinovitis debido a que permiten infiltración de células inflamatorias y el crecimiento de sinoviocitos. El más importante factor de actividad angiogénica presente en la Artritis Reumatoide se considera al Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF), ya que niveles elevados se han correlacionado con actividad de la enfermedad siendo este el responsable de la formación del pannus. (ALVAREZ, 2009) describe que la presencia de la Interleucina 6 agrava la reacción local inflamatoria al aumentar la infiltración de células inflamatorias, ya que estimula la producción de mediadores tales como MCP-1 (proteína 1 quimiotáctica para monocitos), e Interleucina 8 por parte de las células endoteliales, monocitos; así como, fibroblastos, sinoviocitos (RA-FLS) y moléculas que inducen adhesión de los monocitos a las células endoteliales como ICAM-1. Las células fibroblásticas sinoviales producen grandes cantidades de IL-6 cuando son estimuladas por citocinas inflamatorias como IL-1, TNF alfa e IL17, lo que a su vez aumenta la proliferación de células fibroblásticas sinoviales en presencia de sIL-6R. 2.1.4 Interleucina-6 y daño articular. Para (HASHIZUME & MIHARA, 2011) la destrucción articular irreversible es una de las principales características de la Artritis Reumatoidea, postulado como su mecanismo patogénico se encuentra la activación de los osteoclastos en presencia de las citocinas inflamatorias generando erosión ósea local, los mismos que han sido aislados del líquido sinovial en zonas de destrucción de cartílago. Su mecanismo se resume: a) La osteoclastogénesis se desencadena a partir de la expresión de NFkB (RANK) y su ligando RANKL, inducido por el complejo IL-6/sIL6R en las células fibroblásticas sinoviales (RA-FLS) y en los osteoclastos. 8 b) TNF alfa e IL-17 no inducen expresión de RANKL, aunque si lo hacen en presencia de sIL-6R; además de estimular el crecimiento celular y la producción de IL-6. c) El complejo IL-6/sIL-6R induce resorción ósea por disminución de la actividad de los inhibidores osteoclásticos. La inhibición de la expresión de RANKL/RANK en pacientes con Artritis Reumatoide ha detenido la progresión de la erosión ósea pero no ha mejorado la pérdida de espacio interarticular; por lo cual, la degeneración del cartílago se debe a las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y a una desintegrina y metaloproteinasa con actividad trombospondina-like (ADAMTSs). IL-6 induce la síntesis de MMP-1, MMP-3 y MMP-13 por los condrocitos y sinoviocitos, el complejo IL-6/sIL-6R induce la producción de inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs), demostrándose que juega un papel importante en la renovación de la matriz extracelular. 2.1.5 Interleucina 6 y autoinmunidad (ALVAREZ, 2009) no hay duda que los linfocitos T juegan un papel fundamental en el desarrollo de la Artritis Reumatoide, los linfocitos T CD4 helper han sido clasificados como Th1, Th2 de acuerdo al tipo de citocinas que producen, recientemente se ha reconocido una clase adicional Th17 encargada de producir IL-17 que revelaria tener implicaciones en la patología autoinmune. De forma experimental se ha demostrado que la coestimulación IL-6 y TGF B es esencial para la diferenciación de células Th17 a partir de linfocitos T CD4 naive, siendo su rol controversial aún en Artritis Reumatoidea. Además ésta enfermedad se caracteriza por un incremento en los títulos de IgM e IgG de Factor Reumatoideo y presencia de anticuerpos contra el péptido citrulinado tanto en suero como en líquido sinovial, demostrando que la actividad incrementada de los linfocitos B tiene relación con la inflamación sinovial y el daño articular. 9 IL-6 fue identificada originalmente como un factor de diferenciación a través de su acción sobre los plasmablastos hacia linfocitos B, lo que juega un rol importante en el desarrollo de células plasmáticas productoras de anticuerpos, recientemente se ha demostrado un mecanismo indirecto de interacción entre los linfocitos T CD4 helper y los linfocitos B vía producción de IL-21, que estimula mayor producción de anticuerpos. (Hashizume y Mihara, 2011, págs. 3-5) Los pacientes con artritis reumatoide refieren dolor articular, inflamación y rigidez que mejoran con el progreso de la mañana. Ésta variación circadiana en signos y síntomas tiene relación con el eje Hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) en el que se implica variaciones de los niveles de cortisol. Determinaciones secuenciales en 24 horas sugieren que el eje HPA es incapaz de mantener niveles constantes de glucocorticoides capaces de combatir la inflamación articular. Se ha descrito que la IL-6 estimula dramáticamente el eje HPA, la variación de IL-6 en Artritis Reumatoidea reportada cuando fue medida cada 3 horas en las 24 horas en pacientes de diagnóstico reciente, se determinó picos de secreción de IL-6 antes del cortisol con un promedio 183 min llegando a un nivel máximo de secreción de IL-6 de 42 minutos antes del nivel máximo de cortisol (PERRY & KIRWAN, 2009), págs. 63-66). 2.2 DIAGNOSTICO (ALETAHA & NEOGI, 2010) citada en (SOCIEDAD ECUATORIANA DE REUMATOLOGIA, 2010) manifiesta que la artritis puede presentarse en todas las edades desde la niñez y adolescencia (Artritis Idiopática Juvenil), la juventud, edad media y en la vejez, en la que debemos distinguirla principalmente de la osteoartrosis. La edad más frecuente de aparición es entre los 45 - 50 años (ALARCON & MOLINA, 2007). Su curso es variable siendo en el primer episodio de poliartritis con un período de remisión, 10 pudiendo aparecer después un nuevo cuadro en el que ya no desaparece la enfermedad (ALETAHA & NEOGI, 2010), pág 2571. Dentro del cuadro clínico hay datos importantes que sugieren su diagnóstico: Artritis periférica simétrica con afectación de metacarpofalángicas (MCF), interfalángicas proximales (IFP), carpos, metatarsofalángicas (MTF). Es muy característica la mano con aumento de volumen MCF y con hipotrofia de músculos interóseos. Rigidez matutina, especialmente en manos que es un signo indirecto de inflamación, sobre todo si dura más de una hora. Dolor con predominio en el reposo y mejoría con la actividad (ALETAHA & NEOGI, 2010), pág 2571. 2.3 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Es importante reconocer que los recientes criterios emitidos por EULAR/ACR, 2010 son de clasificación, no de diagnóstico y su objetivo es poder discriminar de forma estandarizada en una población de pacientes con sinovitis indiferenciada, aquellos con mayor probabilidad para desarrollar Artritis Reumatoide erosiva y persistente, para ser incluídos en ensayos clínicos u otros estudios que necesiten criterios uniformes. Un paciente será clasificado de Artritis Reumatoidea si la suma de criterios es igual o superior a 6 11 Tabla 1: Nuevos Criterios de Clasificación para Artritis Reumatoidea ACR/EULAR 2010 CRITERIO PUNTUACION AFECTACION ARTICULAR 1 Articulación grande afectada 2-10 Articulaciones grandes afectadas 1-3 Articulaciones pequeñas afectadas 4-10 Articulaciones pequeñas afectadas >10 Articulaciones pequeñas afectadas 0 1 2 3 5 SEROLOGÍA FR y ACPA negativos FR y/o ACPA positivo bajo (< 3 VN) FR y/o ACPA positivo alto (> 3 VN) 0 2 REACTANTES DE FASE AGUDA VSG y/o PCR normales VSG y/o PCR elevadas 0 DURACION <6 semanas >6 semanas 3 1 0 1 ACPA: anticuerpos contra péptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VN: valor normal; VSG: velocidad de sedimentación globular. Tomado de (ALETAHA, RheumatoidArthritisClassificationCriteria2010) . 2.4 EXAMENES DE LABORATORIO (ALARCON & MOLINA, 2007) refieren que los estudios de laboratorio son un apoyo para el diagnóstico, seguimiento y pronóstico de la enfermedad. (GONZALEZ & MOLINA, 2010) la velocidad de sedimentación globular (VSG) se define como la velocidad expresada en milímetros, con la que los eritrocitos se precipitan en una hora en una muestra de sangre no coagulada, se considera una medida indirecta de la concentración de las proteínas de fase aguda, se debe determinar por el método de Westergren con lectura a los 60 minutos, recientemente se ha implementado un método rápido 12 automatizado que determina la luz del sedimento eritrocitario por la técnica de fotometría cinética capilar, con medición de rayo láser. (GONZALEZ B. , 2000) la VSG aumenta como respuesta a un estímulo inflamatorio entre 24-48 horas después de dicho estímulo y puede persistir elevada durante semanas después del mismo, por lo cual refleja la actividad inflamatoria de las últimas semanas, adicionalmente los valores de la VSG pueden verse afectados por la edad, el sexo, los niveles de inmunoglobulinas, los niveles del fibrinógeno, la presencia de síndrome de Sjögren, el tamaño y forma de los eritrocitos, entre otras. Se considera la prueba tamiz en diferentes entidades inflamatorias; es útil para diferenciar los procesos inflamatorios de los no inflamatorios y, en unión de la PCR, para evaluar la extensión y gravedad de la inflamación, hacer el seguimiento y determinar el pronóstico en pacientes con Artritis Reumatoide, ocasionalmente se ha reportado que un 5% de pacientes seropositivos presentan valores normales. (GONZALEZ & MOLINA, 2010) Proteína C reactiva (PCR), es una proteína de fase aguda producida por el hígado, su función reside en la modulación de la respuesta inflamatoria; experimentos in vitro e in vivo han demostrado que la función de ésta proteína se relaciona con la habilidad de unir patógenos microbianos y células apoptóticas del huésped, e iniciar su eliminación por reclutamiento del sistema del complemento y células fagocíticas. Constituye una medición más directa de la actividad inflamatoria de cualquier tipo, es más sensible que la VSG a la actividad inflamatoria reciente y sus valores reflejan un periodo de tiempo de inflamación más corto que la VSG. La adiposidad, PCR se afecta por el sexo, la edad, la segunda mitad del embarazo y los anticonceptivos orales (ACO). Este marcador de fase aguda ha demostrado buena correlación con la actividad de la enfermedad (GREEN, y otros, 1999) y con daño radiológico a 5 años; al controlar los niveles de PCR del paciente se disminuye la 13 velocidad del daño articular y mejora el pronóstico funcional del paciente (ALARCON & MOLINA, 2007), págs. 195-196. PCR y VSG son exámenes inespecíficos que marcan actividad inflamatoria y que son de utilidad en la evaluación y seguimiento de la AR. MEDIDAS DE EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD 2.5 (SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO, 2008): Las medidas de evaluación en Artritis Reumatoide (AR) comprenden: la actividad de la enfermedad, la capacidad funcional, el daño estructural y la calidad de vida. El recuento articular es la medida clínica cuantitativa más específica para evaluar y monitorear el estado de los pacientes con AR. Esto incluye el recuento de articulaciones dolorosas a la presión o movimiento y articulaciones tumefactas, aquellas que presentan inflamación del tejido celular subcutáneo y/o derrame articular. Para palpar correctamente las articulaciones de los dedos se utiliza "la regla del pulgar" que consiste en hacer presión entre los dedos índice y pulgar lo necesario para lograr que el lecho ungueal del evaluador se torne pálido. Los componentes de evaluación de la actividad de la enfermedad comprenden: Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas Evaluación de la intensidad del dolor (Escala Visual Análoga EVA) Evaluación del estado global de la enfermedad (médico y paciente) Reactantes de Fase Aguda (VSG y PCR) Cuestionarios de autoevaluación de actividad (RADAR, RADAI) Índices compuestos: DAS, DAS-28, SDAI, CDAI, IAS Criterios de Respuesta: ACR, EULAR 14 2.6 Son ESCALAS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD una medida simple objetiva y validada de la actividad de la enfermedad, requiere de personal entrenado para realizar conteo articular, de su cálculo se obtienen medidas de respuesta al tratamiento. Su valor en el tiempo da un subrogado de la carga de inflamación a la cual el paciente ha estado expuesto en el tiempo. Se utilizan fórmulas matemáticas complejas, su cálculo consume aproximadamente un minuto. 2.6.1 DAS-28 (SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO, 2008): El DAS 28 es una herramienta clásica de clinimetría derivada del DAS (del inglés disease activity score), desarrollada para evaluar la actividad del proceso inflamatorio de la artritis reumatoidea y que se correlaciona fuertemente con la valoración global del estado de salud realizada por el médico, la cual es considerada como la medición individual que mejor se correlaciona con el estado de salud del paciente. Se obtiene a partir del cómputo matemático de 3 o 4 variables clínicas que al ser combinadas de forma ponderada, producen un valor dentro de una escala de actividad, que facilita la interpretación de las mediciones realizadas en el paciente, y la magnitud del cambio producido en el mismo en mediciones consecutivas, de forma objetiva. El DAS 28 es útil tanto en investigación como en la práctica clínica, en la primera es capaz de diferenciar el grupo de tratamiento del grupo control, sirve como medida de la actividad en estudios epidemiológicos y se ha utilizado como objetivo en estudios terapéuticos. Por su parte el DAS 28 puede utilizarse para evaluar de forma objetiva la respuesta del paciente al tratamiento en la práctica clínica, permite la identificación de reactivaciones de la enfermedad y se ha utilizado para monitorizar tratamientos con drogas antirreumáticas sintéticas y biológicas. 15 Existen diferentes escalas de medición, el DAS 28 es una de la más sensibles y fáciles de usar e interpretar, tiene 4 posibles fórmulas y los resultados de las mismas no son intercambiables. 2.6.1.1 Variables del DAS28. Las variables con las cuales se calcula el DAS28 son: El conteo articular formal, realizado por personal entrenado del número de articulaciones inflamadas y del número de articulaciones dolorosas entre 28 áreas articulares seleccionadas (interfalángicas proximales, metacarpofalángicas, muñecas, codos, hombros y rodillas). Un marcador inflamatorio reciente (de la última semana) ya sea la velocidad de sedimentación globular (VSG) o la proteína C reactiva (PCR) y la valoración global que da el paciente de su estado de salud en una escala análoga visual (ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011). Para el cálculo del DAS28 existen diferentes fórmulas (Tabla No2), las cuales varían en el número de variables evaluadas y en el marcador inflamatorio seleccionado para realizar el cálculo (VSG o PCR). Las diferentes fórmulas del DAS28 han sido validadas y han probado su capacidad para medir la intensidad del proceso inflamatorio de la artritis reumatoidea, más los resultados obtenidos por las diferentes fórmulas difieren y no existe un consenso acerca de cuál de las versiones del DAS se debe utilizar y si éstas pueden utilizarse de forma intercambiable. Lo anteriormente expuesto, si no es tenido en cuenta por el clínico o el investigador que utiliza el índice, puede llevar a producir confusiones; además de un uso no estandarizado de las diferentes fórmulas y una interpretación inadecuada de sus resultados en la práctica diaria ó en el área de la investigación. (SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO, 2008) págs. 5-17). 16 Marcador inflamatorio Tabla 2: Fórmulas para calcular DAS-28 VSG PCR Con valoración del estado de salud por el paciente (4 variables) Sin valoración del estado de salud por el paciente (3variables) 𝐷𝐴𝑆28 = 0.56 ∗ √𝑇𝐴𝐼 + 0.28 ∗ √𝑇𝐴𝐷 + 0.014 𝐷𝐴𝑆28 = [0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷) + 0.70 ∗ 𝑙𝑛(𝑉𝑆𝐺)] ∗ 1.08 ∗ 𝑆𝐺 + 0.70 ∗ 𝑙𝑛(𝑉𝑆𝐺) + 0.16 𝐷𝐴𝑆28 = 0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷) + 0.014 ∗ 𝑆𝐺 + 0.36 ∗ 𝑙𝑛(𝑃𝐶𝑅 + 1) + 0.96 𝐷𝐴𝑆28 = [0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷) + 0.36 ∗ 𝑙𝑛(𝑃𝐶𝑅 + 1)] ∗ 1.10 + 1.15 VSG (velocidad de sedimentación globular en mm/hora.); PCR (proteína C reactiva en m g/litro); TAI (Total de Articulaciones Inflamadas de 0 a 28); TAD (Total de Articulaciones Dolorosas de 0 a 28); El estado general de salud SG (Salud General) de 0 a 100. (Tomado de MADSEN Or, Is DAS28-CRP with three and four variables interchangeable in individual patients selected for biological treatment in daily clinical practice? 2011) Ahora al comparar ambos marcadores inflamatorios, la PCR podría ser un mejor marcador para el cálculo del DAS28 al ser más sensible al proceso inflamatorio, tener menos factores que puedan modificar el resultado del marcador. Adicionalmente se ha sugerido que el DAS 28 PCR es más preciso que el DAS28 para evaluar la actividad inflamatoria de la enfermedad (ANDERSON J. K., ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011). En cuanto a los resultados del DAS 28 con o sin PCR, podemos ver que en total existe un 82,4% de acuerdo al calificar a los pacientes según los resultados de cada una de las formulas, dentro de los criterios de respuesta del EULAR, y la eficacia relativa de ambas pruebas es similar. Cuando existe desacuerdo entre el DAS28 y el DAS28 PCR este último suele dar puntajes más bajos. Siendo usualmente la discrepancia entre los resultados de las dos fórmulas, de magnitud moderada 0.34 (IC95% 0.30-0.38). Por lo cual el paciente puede ser clasificado dentro de una categoría de EULAR, equivalente ó una de mayor respuesta al tratamiento y a menor grado de actividad, sobrestimando la respuesta al tratamiento y subestimar el grado de actividad de la enfermedad. Esto podría deberse a que la PCR tiene una 17 menor cantidad de variables que influyen en su resultado al compararla con la VSG. Al evaluar el DAS28 VSG versus el DAS 28 PCR con las categorías de respuestas del EULAR, se encontró que las diferencias entre la clasificación de dichas pruebas del nivel de actividad de la enfermedad, se presentaban principalmente en pacientes clasificados con actividad leve a moderada y con respuesta de moderada a buena. Así mismo la capacidad del DAS 28 y del DAS28 PCR para pronosticar cambios en la terapia de un paciente por su reumatólogo es similar DAS28 (sensibilidad 87%, especificidad 70%) y DAS28PCR (sensibilidad 86%, especificidad 78%). Aun así dadas las diferencias en la clasificación categórica de los pacientes y que ambas formas de calcular el DAS28 han demostrado ser válidas y ante la ausencia de un marcador de oro en la actividad de la Artritis Reumatoidea. Así mismo se ha propuesto ajustar los resultados de la fórmula del DAS28 PCR para obtener valores similares a los DAS28, con la siguiente fórmula: 𝑫𝑨𝑺𝟐𝟖 = (𝟏. 𝟎𝟏 ∗ 𝑫𝑨𝑺𝟐𝟖 𝑷𝑪𝑹 + 𝟎. 𝟓𝟗𝟎) Finalmente el DAS 28 ligeramente y DAS 28 PCR de 3 variables subestiman la actividad de la enfermedad, con respecto al DAS28 y DAS28PCR de 4 variables, por lo cual no se debería utilizar los DAS28 de 3 y 4 variables de forma intercambiable (MADSEN, 2011). Tabla 3: Grado de Actividad según escala DAS-28 CATEGORIA RANGO ACTIVIDAD ALTA >5,1 ACTIVIDAD MEDIANA >3,2 y < 5,1 ACTIVIDAD BAJA <3,2 y > 2,6 REMISIÓN <2,6 (Tomado de MADSEN Or, Is DAS28-CRP with three and four variables interchangeable in individual patients selected for biological treatment in daily clinical practice? 2011) 18 2.6.2 SDAI (SimplifiedDiseaseActivityIndex) (SOKKA & PINKUS, 2005) Citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO, 2008): Es un índice de clinimetria simplificado que no requiere de cálculos matemáticos complejos, surgió de la necesidad de una herramienta sencilla y precisa, para utilizar en la consulta reumatológica. Su valor es fácil de calcular y se obtiene a través de la suma de las siguientes variables: 1) Conteo articular formal realizado por el médico, incluyendo el número de articulaciones inflamadas y el número de articulaciones dolorosas entre las 28áreas articulares a evaluar (interfalángicas proximales, metacarpofalángicas, muñecas, codos, hombros y rodillas). 2) Valoración global del estado de salud evaluada por el médico de 0 a 10. 3) Valoración global del estado de salud evaluada por el paciente de 0 a 10. 4) PCR en mg/dl. 𝐒𝐃𝐀𝐈 = 𝐍𝐀𝐃𝟐𝟖 + 𝐍𝐀𝐈𝟐𝟖 + 𝐕𝐆𝐏 + 𝐕𝐌𝐀𝐄 + 𝐏𝐂𝐑 (ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011) De esta suma se obtiene una escala de actividad cuyos valores oscilan entre 0,1 y 86, en la que existen puntos de corte para las diferentes categorías de actividad de la enfermedad, incluyendo el estado de remisión. Tabla 4: Grado de Actividad según escala SDAI CATEGORIA RANGO ACTIVIDAD ALTA >26 ACTIVIDAD MEDIANA >11 y <26 ACTIVIDAD BAJA >3,3 y < 11 REMISIÓN <3,3 (Tomado de GONZALEZ B H. Instrumentos de medición en Artritis Reumatoide,2000) 19 Respecto al punto de corte de remisión del SDAI, este es considerado como estricto en su clasificación. El SDAI es útil tanto en la práctica clínica como en la investigación, tanto en ensayos clínicos como en el seguimiento de los pacientes en la práctica clínica, donde es capaz de detectar cambios en el nivel de actividad de la enfermedad. Tienen buena correlación con el DAS28 los niveles de respuesta del ACR y el CDAI, con la decisión del reumatólogo de hacer modificaciones en la terapia del paciente, (sensibilidad del 90% y una especificidad del 86%), siendo su capacidad discriminativa en este aspecto superior a la del DAS28 y DAS28 PCR y con la progresión del daño articular evaluado por radiología (SOKKA & PINKUS, 2005), págs. 5-7. 2.6.3 Criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) Mejoría igual o superior al 20% (ACR 20) en el recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas y en al menos 3 de los siguientes: PCR, VSG, escala visual analógica (EVA) de la actividad por el médico, EVA de la actividad por el paciente, EVA del dolor y test de capacidad física ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% ó al 70% Criterios ACR Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos Ausencia de cansancio Ausencia de dolor articular Ausencia de dolor articular a la exploración Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis VSG normal La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad. 20 2.7 TRATAMIENTO Alarcón, Molina. (2007) plantean de manera global, que el tratamiento incluye aspectos farmacológicos y no farmacológicos, con la participación activa de un grupo multidisciplinario liderado por el médico reumatólogo. Las metas terapéuticas son la desaparición de la inflamación para evitar la destrucción articular y preservar la función, la productividad y la independencia del paciente. 2.7.1 Glucocorticoides Se recomiendan los glucocorticoides como tratamiento sintomático inicial en los pacientes con actividad leve a moderada, después de una terapia adecuada con AINES, durante dos o tres semanas. Se utilizan también en casos de enfermedad poliarticular severa, durante la "ventana" de inicio de acción de los fármacos modificadores de la enfermedad, después de lo cual se deberían retirar gradualmente. Este último esquema es el más aceptado y se denomina "terapia puente" con esteroides. Un enfoque para los pacientes con artritis inflamatoria muy temprana (menos de 12 semanas de síntomas) se puede dar una sola dosis de corticosteroides, para proporcionar una rápida mejora de los síntomas y demostrar la reversibilidad de la enfermedad. 2.7.2 Terapia con drogas modificadoras de la Artritis Reumatoidea (FARME) La terapia con los fármacos modificadores de la enfermedad (FARME) ofrece el mejor potencial para cumplir con las metas terapéuticas y se asocia con reducción de la morbilidad y la mortalidad. Su uso está recomendado en el paciente con diagnóstico establecido, lo más temprano posible, antes de la aparición de cambios erosivos. El inicio de los FARME no debe demorar más de tres meses en pacientes con factores de mal pronóstico (alto riesgo), o en aquéllos con signos de actividad persistente a pesar del 21 tratamiento antiinflamatorio, independientemente de la presencia del Factor Reumatoide. Los pacientes con riesgo de desarrollar artritis erosiva y/o persistente se debe iniciar el tratamiento con FARMEs lo más pronto posible, incluso si no cumplen aún los criterios establecidos para enfermedades inflamatorias articulares. Hay pruebas sólidas de que los pacientes con poliartritis de reciente comienzo que reciben FARME tienen mejores resultados en cuanto a la progresión radiográfica, la función y la capacidad de trabajo, que en quienes el tratamiento se retrasa unos meses. Los FARMEs tienen un efecto sobre el proceso de la enfermedad en cuestión de semanas a meses. El metotrexato,sulfasalazina y la leflunomida son los medicamentos ampliamente utilizados debido a que han demostrado mejorar los resultados clínicos y demorar la progresión radiológica. Otros agentes de uso común son azatioprina, sales de oro y la ciclosporina. A pesar del tratamiento precoz, el daño estructural importante todavía puede ocurrir en algunos pacientes con artritis reumatoide temprana tratados con FARMEs. En ocasiones para optimizar el control de la enfermedad se pueden utilizar combinaciones de dos o tres FARMEs, especialmente en aquellos pacientes con respuesta parcial o incompleta a la monoterapia, o en quienes la enfermedad se ha tornado previamente refractaria. Diferentes estudios clínicos han mostrado resultados alentadores con un claro incremento de la eficacia y un aceptable perfil de toxicidad, cuando se utilizan combinaciones como la de hidroxicloroquina, metotrexate y sulfasalazina. 2.7.3 Terapia Biológica El tratamiento con biológicos, particularmente con anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor transmembrana y soluble de la Interleucina-6, inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos contra los linfocitos B en AR, han generado una mejoría sustancial en pacientes que no responden óptimamente a la terapia convencional (Alarcón y Molina, 2007, págs. 496-9). 22 Shimamoto y Tomoki (2013) concluye: Aunque los principales objetivos de intervención terapeútica son la IL-6 y el TNF alfa, el tratamiento con Tocilizumab (anticuerpo monoclonal humano contra los receptores de IL-6) ha demostrado ser superior con respecto a Infliximab (anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón contra TNF alfa), evidenciado a través del monitoreo de niveles de TNF alfa e IL-6 pre y post-tratamiento. 2.8 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y ESTANDARIZACIÓN: Los procedimientos a continuación descritos fueron realizados en el Laboratorio del Hospital Carlos Andrade Marín, mismo que dispone de altos estándares de calidad para procesamiento de muestras y generación de resultados (ANEXO B). 2.8.1 Velocidad de sedimentación globular Método: Procedimiento automatizado para velocidad de sedimentación globular Máquina: Eleclab Tubo de Recolección: Tubo de tapa negra que incluye citrato de sodio 3,8% Volumen a recolectar: 1,8 ml (exacto) de sangre total debido a que la dilución ideal para el procedimiento es 1:4 anticoagulante/sangre. Procedimiento: Posterior a la extracción de sangre total a través de vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 1,8 ml, dejar a 90 grados en reposo por 30 minutos; posterior a lo cual se mezcla la muestra llevando el tubo a 90 grados, permitiendo que baje la sangre del fondo del tubo por 10 ocasiones y colocarlo en el canal de lectura previo encendido de la máquina, esperar 30 minutos adicionales para la lectura de resultado, el mismo que se ingresa de manera manual en el sistema DATALAB. Temperatura de Conservación de la muestra:4 horas a temperatura 37 Centígrados, y 8 horas en refrigeración entre 2 - 8 Centígrados. Rango de Referencia: 0 - 20 mm/hora 23 2.8.2 Proteina C reactiva ultrasensible Método: Nefelometria Máquina: IMMAGE (Equipo Automatizado) Tubo de Recolección:Tubo de tapa roja sin anticoagulante Volumen a recolectar:5 ml de sangre total ó 0,5 cc de suero. Procedimiento:Posterior a la extracción de sangre total a través de vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 5 ml, se procede a centrifugar dentro de las primeras horas a 3500 rpm por 15 minutos, posteriormente se colocará las muestras en las 9 posiciones de los racks; colocar los racks con las muestras en el equipo IMMAGE, donde el equipo de manera automatizada localiza la muestra y la empieza a pipetear y procesar en un tiempo aproximado 20 minutos, resultados transmitidos de manera automática al sistema DATALAB. Temperatura de Conservación de la muestra: La muestra en refrigeración entre 3 a -5 Centígrados tiene una validez de 1 semana y en congelación a 5 Centigrados dura 1 mes. Rango de Referencia:0,00 - 1,10 mg/dl 2.8.3 Interleucina - 6 Método: Quimioluminiscencia Máquina: Immulite 2000 Siemens Tubo de Recolección: Tubo de tapa roja sin anticoagulante Volumen a recolectar: 5 ml de sangre total ó 0,5 cc de suero. Procedimiento: Posterior a la extracción de sangre total a través de vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 5 ml, se procede a centrifugar dentro de las primeras horas a 3500 rpm por 15 minutos, posterior a lo cual ocupando kit IMMULITE 2000 IL-6 (SIEMENS HEALTHCARE) se colocará en las 15 posiciones de los 6 racks; colocar los racks con las muestras en el equipo Immulite 2000, donde el equipo de manera automatizada localiza la muestra y la empieza a pipetear y procesar en un tiempo aproximado 30 minutos a 1 hora, los resultados son transmitidos de 24 manera automática al sistema DATALAB. Temperatura de Conservación de la muestra: La muestra en refrigeración entre 3 a -5 Centígrados tiene una validez de 1 semana y en congelación a 5 centígrados dura 1 mes. Rango de Referencia: Siemens Healthcare 0-14 pg/ml (CALAPAQUI & VILLACÍS, 2010) 6,9 pg/ml 2.8.4 Escalas clinimétricas 2.8.4.1 DAS-28 Valoración clínica que incluye el conteo de articulaciones dolorosas e inflamadas, una valoración global del paciente, combinado con una evaluación de laboratorio (velocidad de sedimentación globular en mm/h, proteína C reactiva en mg/dl) Tiempo: paciente 10 segundos, examinador 3-5 minutos para valoración de examen físico encaminado a DAS28 y laboratorio 24 horas para VSG ó PCR Equipo necesario Regla para cuantificación del dolor del paciente EVA (Escala Visual Análoga) Laboratorio para determinación de VSG ó PCR Calculadora médica para determinar score DAS-28 Sensibilidad y Especificidad: (ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011) VSG/DAS-28: 87% / 70% PCR/DAS-28: 86% / 78% 2.8.4.2 SDAI Valoración clínica que incluye el conteo de articulaciones dolorosas e inflamadas, valoración global de la actividad de la enfermedad en una regla de 10 cm categorizando a la escala visual análoga y el valor de la proteína C reactiva en mg/dl 25 Tiempo Paciente 10 segundos, examinador 2 minutos, laboratorio 24 horas para determinación PCR. Equipo necesario Regla para cuantificación valoración global de la actividad de la enfermedad. Laboratorio para determinación de PCR Calculadora médica para determinar score SDAI Sensibilidad y Especificidad: 90% / 86%. (ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011) 26 CAPITULO III 3.1 MARCO METODOLÓGICO 3.2 DISEÑO. El presente estudio se estructura bajo un diseño epidemiológico descriptivo transversal correlacional. 3.3 VARIABLES: 3.3.1 MATRIZ DE VARIABLES Pacientes con diagnóstico de Artritis Reumatoide Variable Antecedente Variable Moderadora Enfermedades concomitantes Hábitos Correlación de IL-6 con: DAS-28 / SDAI Velocidad de Sedimentación Globular (VSG) Proteína C Reactiva (PCR) Evaluación Clínica Indicadores Demográficos Tratamiento Variable Independiente Variable Dependiente 27 3.3.2 OPERACIONALIZACION DE VARIABLES VARIABLE Artritis Reumatoide Sexo Edad DEFINICION DIMENSION INDICADOR Enfermedad inflamatoria crónica Criterios de de tipo autoinmune >6 Positivo AR que cumple con los Clasificación <6 Negativo AR criterios de ACRX/EULARXX 2010 clasificación ACR/EULAR 2010. Conjunto de Caracteres caracteres sexuales biológicos Hombre secundarios de pertenecientes a fenotípicos Mujer un mismo sexo. Número de Años Número de años de 18 - 30 vida de una Edad 31 - 50 persona desde el nacimiento hasta 51 -65 la actualidad. > 66 Actividad de la Escala de Remisión valoración de Enfermedad Baja actividad de la (DAS-28) Artritis Mediana Reumatoidea Alta basada en el conteo articular, valor de PCRó VSG y evaluación del dolor. Escala de valoración de la actividad de la Artritis Reumatoidea Remisión Actividad de la basada en el conteo articular, Baja Enfermedad valor de PCR, Mediana evaluación del dolor (SDAI) por parte del Alta médico y la valoración global de la actividad de la enfermedad por el paciente. 28 < 2.6 ESCALA SI NO % % % 2.7a 3.2 3.3. a 5.6 > 5.6 % <3.3 >3,3 y < 11 >11 y <26 >26 PCR xxxxx Ultrasensible VSGxxxx Reactante de fase aguda inflamatoria PCR Ultrasensible obtenido por nefelometría Reactante de fase aguda inflamatoria VSG obtenido por método Westergren Reactante de fase aguda inflamatoria IL-6 obtenida porQuimioluminisce ncia Método de Leve evaluación de la Moderado intensidad del dolor Severo a lo largo del Muy severo tiempo en una Máximo persona FARMEs: IL-6 EVA Tratamiento Esquema terapeútico encaminado a detener la progresión de la enfermedad: FARMEsXXX / Medicación Biológica Metotrexate 0,00 - 1,10 mg/dl # >1,10 mg/dl # 0 - 12 mm/hora >12 mm/hora # 0 - 14 pg/ml > 14 pg/ml 0–2 2–4 4–6 6–8 8 - 10 # SI 15-20 mg/semana NO SI Cloroquina 200 mg/día NO 40 mg según SI protocolo NO 100 mg según SI protocolo NO BIOLOGICOS Adalimumab Infliximab XACR: Colegio Americano de Reumatología; XXEULAR: Liga Europea Contra el Reumatismo; XXXFARME: Fármacos Modificadores de la Enfermedad; XXXXVSG: Velocidad Sedimentación Globular; XXXXX Proteína C Reactiva 3.4 POBLACIÓN Y MUESTRA Las/os participantes fueron seleccionados de forma aleatoria a medida que llegaron a la Consulta Externa del Servicio de Reumatología con diagnóstico de artritis reumatoidea, y previa información detallada acepten ser parte del mismo suscribiendo el consentimiento informado. Se aplicarán los criterios de inclusión y exclusión aprobados. 29 CRITERIOS DE INCLUSION: Edad>18 años< 90 años Pacientes diagnosticados de AR de acuerdo a los criterios del ACR/EULAR 2010 Pacientes que acuden a la Consulta Externa del servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín (HCAM) CRITERIOS DE EXCLUSION: Pacientes con Artritis Seronegativas Embarazadas Postquirúrgico mediato Postinfarto Agudo de Miocardio (Post IAM) Pacientes que reciben estrógenos, Anticonceptivos orales Pacientes con diagnóstico Oncológico concomitante Fiebre de Origen a Determinar Diabetes Enfermedad Renal Crónica Cálculo de la Muestra El cálculo muestral se hace considerando el tipo de muestreo para universo finito,variable cualitativa con un nivel de confianza 95% (Z 1,96), nivel máximo de error del 5%, con una prevalencia de referencia del 0,5%. La muestra asignada es de 196 pacientes luego de realizada la estimación a través de la fórmula: N ∗ Z 2 ∗ (p ∗ q) n= 2 e ∗ (N − 1) + Z 2 Dónde: n= muestra N= Universo 400 personas Z= 1,96 que corresponde a 95% nivel de confianza 30 p= 0,5 proporción en la población de referencia que se estima tiene la característica determinada por el estudio q= 1-p = 0,5 diferencia de la proporción de referencia e= 0,05 grado de precisión deseada n= 196, 21, es decir 196 pacientes 3.5 METODOLOGÍA El presente estudio se realizó con aquellos pacientes con diagnóstico de Artritis Reumatoide que acudan a la Consulta Externa del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín durante el año 2013-2014, a quienes previo una explicación detallada del objetivo de estudio y su aceptación mediante la firma del formulario de consentimiento informado (ANEXO A), se les llenó el cuestionario de la hoja de recolección de datos (ANEXO B), para completar los datos necesarios para el cálculo de escalas clinimétricas (DAS-28 / SDAI) se tomó de la valoración clínica de la Consulta, posterior a lo cual se obtuvo una muestra de sangre total para las determinaciones séricas de Interleucina-6, proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular, bajo conocimiento y autorización del Laboratorio Clínico del Hospital Carlos Andrade Marín (ANEXO C). Los resultados obtenidos de dichos exámenes se extrajeron del sistema de información médica AS-400 disponible en el Hospital Carlos Andrade Marín, completando así la hoja de recolección de datos, finalmente todos los datos fueron recopilados en una hoja electrónica elaborada en formato excel. El análisis se realizó mediante relaciones univariadas y bivariadas, pruebas de estadística descriptiva para variables cualitativas y cuantitativas, estadística inferencial, correlación y determinación. Se consolidó una base de datos en formato Excel y el procesamiento de variables fue realizado en el paquete informático SPSS 20, expresando los resultados en tablas, cuadros, pasteles y diagramas. 31 3.6 CONSIDERACIONES BIOÉTICAS El presente Protocolo de Estudio previa autorización por el Comité de Bioética de la Institución se realizó considerando la Declaración de Helsinki adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial de junio de 1964 y enmendada por la 59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008, y de la guía de buenas prácticas clínicas (GCP-ICH). Destacar que los pacientes que formaron parte del estudio iniciaron con la firma del consentimiento informado, respetando la integridad de los mismos se guardó absoluta confidencialidad y se veló por la seguridad y la salud de los pacientes en todo momento. 32 CAPITULO IV 4.1 RESULTADOS 4.1.1 DATOS DEMOGRAFICOS A continuación se describen las principales características de la población que participa en el presente estudio de investigación. El estudio se conformó con 196 pacientes de los cuales el 83,2% son mujeres y el 16,8% hombres. La edad promedio es 51,89 años (DS 12,47 años). La mayor frecuencia de pacientes està en el rango de 50 a 65 años de edad (44,4%). Tabla 5: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos Frecuencia Porcentaje Entre 18 y 30 años 11 5,6 Entre 30 y 50 años Entre 50 y 65 años Entre 65 y 90 años 74 87 24 37,8 44,4 12,2 El tiempo promedio de diagnóstico de la artritis reumatoidea, en la población de pacientes que participó en el presente estudio de investigación es 11,93 años (DS 9,71 años). Es importante destacar que el 34,7% recibió su diagnóstico hace 5 años (es decir a partir del año 2009). 33 Tabla 6: Porcentaje de pacientes según Intervalo de Tiempo de Diagnóstico de Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Rangos Frecuencia 68 42 31 18 16 21 Menor a 5 años Entre 5 - 10 años Entre 10 - 15 años Entre 15 - 20 años Entre 20 - 25 años Mayor a 25 años Porcentaje 34,7 21,4 15,8 9,2 8,2 10,7 Por otra parte, es preciso señalar que la mayor parte de pacientes (40,3%) el nivel de instrucción de los pacientes que acude a citas de control de su enfermedad, tuvo un nivel de instrucción superior, el 36,7% fue secundario. El 55% de las/os pacientes participantes del estudio presentó estado civil casado, el 21% solteros, 15% divorciados. Tabla 7: Porcentaje de pacientes según Estado Civil, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Estado Civil Casado/a Divorciado/a Soltero/a Unión libre Viudo/a Frecuencia 108 31 42 7 8 Porcentaje 55,1 15,8 21,4 3,6 4,1 Con relación a los reactantes de fase aguda: La velocidad de sedimentación globular el punto de corte reportado por laboratorio fue 12 mm/hora, y en el grupo que participa en el presente estudio mostró una media de 19.9 mm/hora con una distribución heterogénea. 34 La proteína C reactiva su punto de corte reportado por laboratorio fue de 1.1mg/dl; en la población que participó del estudio mostró una media de 1.21mg/dl, siendo su distribución heterogénea. El 90,3% de pacientes que participaron del presente estudio de investigación, según la escala DAS-28 PCR, la cual estima la actividad de la enfermedad a través de componentes objetivos y subjetivos se ubicaron en la categoría de remisión. Tabla 8: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según escala DAS28 PCR, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Estadio REMISION BAJA MEDIANA Frecuencia Porcentaje 177 90,3 7 3,6 12 6,1 Los participantes del presente estudio de acuerdo a la escala DAS-28 VSG su mayor frecuencia se ubicaron en la categoría de remisión. Tabla 9: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según escala DAS28 VSG, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Estadio REMISION BAJA MEDIANA Frecuencia Porcentaje 178 10 8 90,8 5,1 4,1 Entre los principales hallazgos del estudio de investigación es importante destacar que la estimación de la actividad a través de la escala DAS 28 difirió significativamente de la realizada por la escala SDAI, la cual reubicó 35 pacientes de la categoría remisión DAS-28 y los consideró como de actividad baja; a su vez, rescató un 4,6% de pacientes con actividad alta categorizados por la escala DAS-28 como de actividad moderada. Tabla 10: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad por la escala SDAI, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Estadio Frecuencia Porcentaje 73 37,2 74 37,8 40 20,4 9 4,6 REMISION BAJA MEDIANA ALTA La media aritmética de los reactantes de fase aguda que se mostró en el presente estudio de investigación fue para interleucina – 6 de 35,86 pg/ml (DS 93,5 pg/ml), para proteína C reactiva de 1,21 mg/dl (DS 1,77 mg/dl) y para velocidad de sedimentación globular de 19, 9 mm/hora (DS 16,4 mm/h), demostrando que dichos medidores de inflamación se encontraron elevados en Artritis reumatoide. Tabla 11: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Reactante IL_6 PCR VSG Media Desviación típica 35,86 93,599 1,21 1,774 19,90 16,421 36 4.1.2 CORRELACIONES REACTANTES DE FASE AGUDA Las correlaciones entre reactantes de fase aguda demostraron una débil correlación entre PCR y VSG con un nivel de significancia bilateral de 0.01, y sin correlaciones con niveles de interleucina 6. Tabla 12: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Reactante IL_6 IL_6 Correlación de Pearson Sig. (bilateral) PCR PCR 1 VSG ,017 ,024 ,812 ,740 1 ,474** Correlación de Pearson Sig. (bilateral) **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). ,000 4.1.3 CORRELACIONES ESCALAS CLINIMÉTRICAS VS IL - 6 Al correlacionar variables como interleucina – 6, escalas de actividad clinimétrica DAS-28 (VSG/PCR) y SDAI, la asociación estadística a destacar fue entre DAS -28 VSG y DAS-28 PCR, con un factor de correlación de 0,96 y de DAS-28 (PCR) frente a SDAI de 0,92, en los pacientes con Artritis Reumatoidea del Hospital Carlos Andrade Marín, 2014. Tabla 13: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. IL_6 DAS_PCR DAS_VSG Correlación de Pearson 1 -,071 -,053 IL_6 Sig. (bilateral) ,324 ,461 Correlación de Pearson 1 ,963** DAS_PCR Sig. (bilateral) ,000 Correlación de Pearson 1 DAS_VSG Sig. (bilateral) **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). 37 SDAI -,040 ,579 ,920** ,000 ,894** ,000 4.1.4 DISTRIBUCION DE FRECUENCIAS Y CORRELACIONES EN RELACION CON LOS ESTADIOS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD DADOS POR LA ESCALA SDAI Considerando el propósito del estudio, la actividad de la enfermedad se valoró tomando como referencia la escala SDAI, puesto que mostró una distribución más uniforme en los estadios de actividad con respecto a la escala DAS-28; se determinó las características de las/os pacientes dentro del estudio basados en su nivel de actividad de la enfermedad, 4.1.4.1 Estadio de actividad SDAI: Remisión Con estadio inferior a 3.3 catalogado como remisión, según la escala SDAI de actividad de la enfermedad, la distribución mostró a 73 pacientes, el 78,1% correspondieron al sexo femenino y el 21,9% al masculino. La edad promedio en la categoría de remisión fue de 49,6 años (DS 13,30 años), mostrándose mayor frecuencia de presentación en aquellos pacientes encasillados en el intervalo de edad entre 30 y 50 años con el 45,2%. Tabla 14: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos de Edad ENTRE_18_Y_30_AÑOS ENTRE_30_Y_50_AÑOS ENTRE_50_Y_65_AÑOS ENTRE_65_Y_90_AÑOS Frecuencia Porcentaje 5 6,8 33 45,2 26 35,6 9 12,3 Con una media de tiempo de diagnóstico de 9,66 años (DS 8,45 años), destacándose que el 37% de la población se encontró en un intervalo de tiempo de diagnóstico de Artritis Reumatoidea menor a 5 años. 38 Tabla 15: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAIREMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos Tiempo Diagnostico Frecuencia Porcentaje 27 37,0 25 34,2 10 13,7 2 2,7 3 4,1 6 8,2 MENOR A 5 AÑOS ENTRE 5 Y 10 AÑOS ENTRE 10 Y 15 AÑOS ENTRE 15 Y 20 AÑOS ENTRE 20 Y 25 AÑOS MAYOR A 25 AÑOS La media aritmética de los reactantes de fase aguda que se mostró en el presente estudio de investigación fue de 24,9 pg/ml (DS49,7 pg/ml) para interleucina – 6; 0,6 mg/dl (DS 0,4 mg/dl) para proteína C reactiva y de 14,3 mm/h (DS 8,7 mm/h) para velocidad de sedimentación globular, demostrando que dichos medidores de inflamación se encuentran elevados en Artritis Reumatoidea. Tabla 16: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea estadio de actividad SDAIREMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Reactantes de fase aguda VSG Media Desviación Estándar Las 14,32 8,732 PCR ,67 ,499 IL_6 24,98 49,792 correlaciones entre Interleucina 6 y reactantes de fase aguda demostraron una débil correlación con un nivel de significancia bilateral de 0.185 para VSG y 0,354 para PCR, respectivamente. 39 Tabla 17: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. IL_6 VSG PCR Correlación de Pearson ,157 ,110 Sig. (bilateral) ,185 ,354 La correlación entre interleucina 6 y la escala clinimétrica de actividad SDAI mostró una débil asociación negativa (-0,062) con un valor p de 0,6. Tabla 18: Correlaciones de escala clinimétrica SDAI frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAIREMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. SDAI IL_6 Correlación de Pearson -,062 Sig. (bilateral) ,604 4.1.4.2 Estadio de actividad SDAI: Baja Categorizados con actividad baja en base a la escala SDAI se mostró a 74 pacientes de los cuales el 81,1 % correspondieron al sexo femenino y 18,9% al masculino. Los participantes del presente estudio mostraron una edad promedio de 52,8 años (DS 12,1 años), encasillándose la mayor frecuencia de pacientes en el rango de edad entre 50 y 65 años. 40 Tabla 19: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos de Edad Frecuencia Porcentaje 3 26 36 9 4,1 35,1 48,6 12,2 ENTRE_18_Y_30_AÑOS ENTRE_30_Y_50_AÑOS ENTRE_50_Y_65_AÑOS ENTRE_65_Y_90_AÑOS El tiempo diagnóstico hallado en el grupo de pacientes con actividad baja fue de 13 años (DS 9,4 años) y el porcentaje de pacientes con diagnóstico de la enfermedad menor a 5 años fue de 29,7%. Tabla 20: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA de Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos Tiempo Diagnóstico MENOR A 5 AÑOS ENTRE 5 Y 10 AÑOS ENTRE 10 Y 15 AÑOS ENTRE 15 Y 20 AÑOS ENTRE 20 Y 25 AÑOS MAYOR A 25 AÑOS Frecuencia Porcentaje 22 29,7 11 14,9 18 24,3 9 12,2 7 9,5 7 9,5 La media aritmética de los reactantes de fase aguda en los pacientes con actividad baja del presente estudio de investigación fue de 56,1 pg/ml (DS141,7 pg/ml) para interleucina–6; 1,05 mg/dl (DS1,01 mg/dl) para proteína C reactiva y de 20,3 mm/h (DS 14,3 mm/h) para velocidad de sedimentación globular. 41 Tabla 21: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Reactantes fase aguda Media Desviación stándard IL_6 56,15 141,779 VSG PCR 20,31 14,312 1,05 1,014 La correlación entre interleucina 6 y VSG fue negativa (- 0,031) con un nivel de significancia estadística de 0,79, en tanto que la correlación establecida entre interleucina 6 y PCR fue negativa (-0,51) con una p de 0,66. Tabla 22: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. VSG IL_6 Correlación de Pearson Sig. (bilateral) PCR -,031 -,051 ,795 ,665 En el presente estudio la correlacion entre Interleucina 6 y la escala de actividad SDAI mostró una asociación negativa con una p de 0,49. Tabla 23: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAIBAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. SDAI IL_6 Correlación de Pearson Sig. (bilateral) 42 -,080 ,496 4.1.4.3 Estadio de actividad SDAI: Moderada El grupo de pacientes que se catalogaron dentro del estudio como actividad moderada en base a la escala SDAI fue de 40, con una media aritmética de edad de 55,4 (DS 9,8) de los cuales el 92,5% correspondieron al sexo femenino y 7,5% al masculino, siendo el intervalo de edad con mayor frecuencia entre los 50-65 años con el 50% de la población. Tabla 24: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA d, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos de Edad Frecuencia Porcentaje ENTRE_30_Y_50_AÑOS ENTRE_50_Y_65_AÑOS ENTRE_65_Y_90_AÑOS 15 37,5 20 50,0 5 12,5 Con respecto a la media aritmética de tiempo diagnóstico en los pacientes con actividad moderada fue de 14,6 años (DS 11,1 años), ubicando la mayor frecuencia de pacientes en el rango de tiempo diagnóstico menor a 5 años con el 32,5%. Tabla 25: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAIMODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos Tiempo Diagnóstico MENOR A 5 AÑOS ENTRE 5 Y 10 AÑOS ENTRE 10 Y 15 AÑOS ENTRE 15 Y 20 AÑOS ENTRE 20 Y 25 AÑOS MAYOR A 25 AÑOS 43 Frecuencia Porcentaje 13 32,5 6 15,0 3 7,5 6 15,0 5 12,5 7 17,5 La media aritmética de los reactantes de fase aguda en los pacientes con actividad moderada del presente estudio de investigación fue de 20,01 (DS14,9) para interleucina–6; para proteína C reactiva 1,99 (DS2,43) y de 26,3 (DS 22,4) para velocidad de sedimentación globular. Tabla 26: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAIMODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Media Desvío estándar IL_6 VSG 20,01 14,994 26,35 22,463 PCR 1,99 2,437 La correlación entre interleucina 6 y VSG mostró una asociación débil (0,515) con una p de 0,001, mientras que la correlación realizada entre interleucina 6 y PCR de igual manera generó una asociación débil (0,507) con una p de 0,001. Tabla 27: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. VSG IL_6 PCR ** Correlación de Pearson ,515 ,507** Sig. (bilateral) ,001 ,001 **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). En los participantes del estudio que presentaron un nivel de actividad moderada al realizar la correlación entre Interleucina 6 y SDAI se demostró una asociación negativa con una p de 0,36. 44 Tabla 28: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAIMODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. SDAI IL_6 Correlación de Pearson Sig. (bilateral) -,147 ,364 4.1.4.4 Estadio de actividad SDAI: Alta El grupo de pacientes con actividad alta en base al SDAI fue de 9 personas, en su totalidad correspondieron al sexo femenino con una edad promedio de 46,5 años (DS15,5) ubicándose la mayoría de los pacientes dentro del rango de edad 50 – 65 años con 55,6%. Tabla 29: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos de Edad Frecuencia Porcentaje ENTRE_18_Y_30_AÑOS ENTRE_50_Y_65_AÑOS ENTRE_65_Y_90_AÑOS 3 33,3 5 55,6 1 11,1 El tiempo diagnóstico de enfermedad de los pacientes sujetos del presente estudio presentó una media aritmética de 8,6 años (DS 11) y la frecuencia mayor fue de 66,7% en el grupo de pacientes con diagnóstico de Artritis Reumatoidea menor a 5 años. 45 Tabla 30: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Intervalos Tiempo Diagnóstico MENOR A 5 AÑOS ENTRE 15 Y 20 AÑOS ENTRE 20 Y 25 AÑOS MAYOR A 25 AÑOS Frecuencia Porcentaje 6 66,7 1 11,1 1 11,1 1 11,1 En los pacientes con actividad alta la media aritmética para interleucina 6 fue de 27,8 pg/ml (DS22,5 pg/ml), para VSG fue de 33,1 mm/h (DS29,4 mm/h) y para PCR 3,51 mg/dl (DS4,9 mg/dl). Tabla 31: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. Media Desvío estándar IL_6 VSG 27,84 22,258 33,11 29,443 PCR 3,51 4,924 La correlación al enfrentar Interleucina 6 con VSG en los pacientes con actividad alta participantes del presente estudio fue débil (0,05) con una p de 0,99; mientras que la asociación realizada entre Interleucina 6 y PCR fue alta (0,735) con un valor de p de 0,02. 46 Tabla 32: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. IL_6 VSG PCR Correlación de Pearson ,005 ,735* Sig. (bilateral) ,990 ,024 *. La correlación es significante al nivel 0,05 (bilateral). Los participantes del presente estudio que tuvieron actividad alta de la enfermedad presentaron una correlación negativa (-0,041) entre interleucina 6 y escala SDAI con un valor de p 0,91. Tabla 33: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. SDAI IL_6 Correlación de Pearson -,041 Sig. (bilateral) ,917 47 Tabla 34: Comparación de los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR de acuerdo a los grupos de actividad de la enfermedad en base a la escala SDAI, de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ALTA MODERADA BAJA REMISION REACTANTES FASE AGUDA TODOS Estadios de Actividad (a) (b) (c ) (d) (e ) n= 196 n= 73 n=74 n= 40 n= 9 INTERLEUCINA 6 Media Desviación Estándar VELOCIDAD DE SEDIMENTACION GLOBULAR Media Desviación Estándar PROTEINA C REACTIVA Media Desviación Estándar 35,8 93,5 24,9 49,7 56,1 20 141,7 14,9 27,8 22,2 19,9 16,4 14,3 8,7 20,3 14,3 26,3 22,4 33,1 29,4 1,21 1,77 0,67 0,49 1,05 1,99 1,014 2,43 3,51 4,92 48 a&b p a&c p a&d p a&e p b&c p b&dp b&e p c&d p c&e p d&e p 0,2197 0,2562 0,027 0,4295 0,07743 0,4369 0,7612 0,03317 0,1212 0,3389 a&bp a&c p a&d p a&e p b&c p b&d p b&e p c&d p c&e p d&e p 0,000376 0,8443 0,09268 0,2179 0,002580 0,002123 0,09280 0,1307 0,2338 0,5287 a&b a&c a&d a&e b&c b&d b&e c&d c&e d&e 0,0001282 0,3556 0,05973 0,1996 0,004553 0,001522 0,1218 0,02374 0,1730 0,3904 p p p p p p p p p p 4.2 DISCUSION El estudio mostró a 196 pacientes perteneciendo su mayoría al sexo femenino (relación 8:1) con una edad promedio de 51,89 años (DS 12,47 años), el rango de edad entra 50 a 65 años fue el que se presentó en mayor frecuencia, confirmando el predominio de Artritis Reumatoidea en mujeres con una relación 8:1 (CARDIEL & ROJAS-SERRANO, 2002) y con una edad promedio de 53,6 años (SENNA, De BARROS, & SILVA, 2004). El tiempo promedio de diagnóstico de la artritis reumatoidea, en la población de pacientes del Hospital Carlos Andrade Marín es 11,93 años (DS 9,71 años), es importante destacar que el 34,7% recibió su diagnóstico hace 5 años, lo que evidencia que la población de pacientes que debutan con poliartritis acuden para recibir ayuda profesional en estadios relativamente tempranos de la enfermedad. Con relación a los resultados obtenidos de los reactantes de fase aguda, la VSG, PCR e IL-6 en los pacientes del HCAM mostró una media comparativamente más baja que lo reportado por Madhok y cols., y Robak y cols., pero que de todas maneras es más alto que el valor reportado para la población normal esto puede ser porque a diferencia de Madhok los participantes no fueron de diagnóstico reciente sino en tratamiento, la muestra del presente estudio fue significativamente superior a la de Madhok y cols.100% y Robak y cols.,300%, los métodos de laboratorio utilizados para los reactantes de fase aguda en el estudio fueron Westergreen modificado (VSG), nefelometría (PCR) y quimioluminiscencia (IL-6) de última generación vs Westergreen, Elisa, Espectrofotometria empleada por los mencionados autores; así como es importante precisar las probables diferencias raciales de las poblaciones que fueron participantes de los citados estudios. Es necesario destacar que el trabajo realizado por Robak y cols, muestra concentraciones séricas elevadas de interleucina 6 con una relación 6:1 y que dichos valores pueden ser correlacionados con la actividad de la 49 enfermedad y su duración. En los pacientes del HCAM se encontró que la relación de interleucina 6 fue 2:1 tomando como referencia el rango normal, sin que se pueda establecer relación con la severidad de la enfermedad ó la duración de la misma. Nuestros resultados, están apoyados por el trabajo de Madhok y cols., quienes reportan una relación 4:1 independiente de la edad, duración de la enfermedad y género. En cuanto a los hallazgos de escalas clinimétricas, en los pacientes del HCAM, es importante destacar que cuando se utilizó la escala del DAS-28 el 90,8% de los pacientes fueron catalogados como en remisión, mientras que al aplicar la escala SDAI tan solo el 37,2% correspondieron a esa categoría. Esta discrepancia ha sido observada también en otras series como la reportada por Balsa y cols., y refuerza la importancia de la no utilización de una sola escala clinimétrica, particularmente en pacientes con actividad baja de su enfermedad. Adicionalmente, Anderson y cols., reportan que la frecuencia de clasificar a los pacientes en remisión con DAS-28 es más alta que para el SDAI, y es variable en comparación con criterios de la ACR modificados, la clasificación errónea de la remisión se ha demostrado tan alta como 11,2% al comparar el DAS 28-PCR y al DAS 28-VSG. La escala DAS 28 se describe que podría sobrestimar la categoría remisión debido a la actividad residual de la enfermedad, no valorada en el conteo convencional de las 28 articulaciones descritas para la escala, se evidencia que en aquellos pacientes categorizados en estadio remisión persisten articulaciones inflamadas el 30 % en la escala DAS-28 y el 15% en la escala SDAI, siendo los resultados expuestos congruentes con los estudios de (ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011). Finalmente, Anderson y cols., resaltan que la escala SDAI demuestra una correlación lineal con el DAS-28 y está muy relacionado con el dolor reportado por el paciente, SDAI muestra un 90% de sensibilidad y 86% de especificidad para la predicción de los médicos, la decisión de cambiar la terapia modificadora de la enfermedad, y supera la capacidad predictiva del DAS-28 debido a la ponderación de las puntuaciones de articulaciones 50 inflamadas. El estudio de Balsa y cols., demuestra que en pacientes categorizados como remisión por escala DAS-28 y criterios ACR había persistencia de sinovitis al realizar ultrasonografía y resonancia magnética de las articulaciones evaluadas previamente por las escalas clinimétricas. Este hallazgo sugiere que aún en remisión clínica los pacientes no tienen ausencia de actividad de la enfermedad, sino que mostraron un nivel bajo de inflamación, que no siempre es correlacionable con el examen clínico e inclusive con los resultados de laboratorio. El uso de la escala DAS-28 para valorar remisión es a menudo discutido, siendo propuesto no ser utilizado para diagnosticar la remisión. SDAI se correlaciona bien con los resultados DAS28 entre los pacientes con la enfermedad activa, pero sólo moderadamente bien entre los pacientes en remisión (r=0,45, P<0,0001). El punto de corte SDAI utilizado para definir la remisión es muy estricto, lo que permite sólo un máximo de dos articulaciones inflamadas o dolorosas, o una de cada una para ser considerado el paciente en remisión, en consecuencia el SDAI no es tan propenso a falsos positivos como el DAS-28. El análisis de los valores de interleucina 6 nos evidencia que en los pacientes con actividad de la enfermedad moderada los valores fueron significativamente menores que en el grupo general de los pacientes con AR, lo que seguramente está relacionado con la gran variabilidad observada en ese grupo, lo que no sucede en el grupo de pacientes con actividad moderada. Una de las limitantes del presente estudio, aparentemente fue la selección bias de la muestra en referencia con la distribución no uniforme de pacientes por estadio de actividad de la enfermedad. Esto seguramente responde a las características de la Institución en la que se realizó el estudio, la totalidad de los pacientes tienen el carácter de crónicos y se encontraban bajo tratamiento habitual. Dentro de las fortalezas, el conteo articular de estos pacientes fue validado 51 por personal calificado y con vasta experiencia (Médico Reumatólogo); la medición de los reactantes de fase aguda se realizó siguiendo estándares internacionales como cuidado de la cadena de frío y utilización de métodos de laboratorio validados y reconocidos (quimioluminiscencia). 52 4.3 CONCLUSIONES En pacientes con Artritis Reumatoidea los niveles séricos de Interleucina 6, VSG y PCR se demostró en el estudio que presentan valores altos con respecto a los rangos de referencia de laboratorio para cada uno de ellos. Los niveles séricos de Interleucina 6 en pacientes con Artritis Reumatoidea se correlaciona con los parámetros de reactantes de fase aguda PCR y VSG. La Interleucina 6 al correlacionarse con los estadios de actividad basados en la Escala SDAI mostró correlación estadísticamente significativa en estadio de actividad moderada. La escala SDAI es superior a DAS-28 para la validación del estadio de actividad remisión en pacientes con Artritis Reumatoidea. La distribución de la variable de sexo en este estudio se obtuvo de un total de 196 pacientes donde el femenino representa el 83,2% de las unidades, por lo tanto se confirma la tendencia que el sexo femenino presenta una mayor predisposición a desarrollar la enfermedad con una proporción 8:1 con respecto al masculino. El presente estudio mostró una distribución poblacional con una media de tiempo diagnóstico de la enfermedad de 11,93 años (ds 9,71), teniendo el 40% del total de los pacientes un diagnóstico menor a 5 años; cada vez existe mayor interés y preocupación por los pacientes acerca de este tipo de enfermedad en estadios relativamente tempranos. 53 4.4 RECOMENDACIÓNES El monitoreo de los niveles séricos de interleucina 6 pueden ser parte de la batería de exámenes a realizar en los pacientes que acuden a controles subsecuentes de la enfermedad. Se recomienda usar la escala de actividad SDAI debido a que fue superior al DAS-28 en valoración de remisión de la enfermedad. Futuras investigaciones deberán enfocarse en la selección de pacientes con categoría de actividad alta, para validar los valores de interleucina 6 con referencia a los estadios de actividad. Series de casos y controles de acuerdo a grupos de actividad y tipos de tratamiento podrían fortalecer los resultados de éste estudio. Es recomendable realizar este tipo de trabajos en Instituciones como el HCAM ya que está considerado como un hospital de referencia nacional. 54 BIBLIOGRAFÍA ALARCON , D., & MOLINA, J. (2007). Tratado Hispanoamericano de Reumatología. México: Schering-Plough S.A. ALETAHA, D., & NEOGI, T. (September de 2010). Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. Arthritis and Rheumatism, 62(9), 2569-2581. ALVAREZ, J. (2009). La Interleucina 6 en la fisiopatología de la artritis reumatoidea. Reumatología Clínica, 5(1), 34-39. AMERICAN PSYCHOLOGICAL ASSOCIATION. (2010). Publication manual of the American Psychological Association. Sixth Edition. ANDERSON, J. K., ZIMMERMAN, L., CAPLAN, L., & MICHAUD, K. (November de 2011). Measures of Rheumatoid Arthritis Disease Activity. (A. C. Rheumatology, Ed.) Arthritis Care & Research, 63, S14S36. ANDERSON, J., ZIMMERMAN, L., CAPLAN, L., & MICHAUD, K. (2011). Measures of Rheumatoid Artrhitis Disease Activity. Arthritis Care & Research, S14-S36. 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