Diferenciacion y activación de los linfocitos T
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Diferenciación de los linfocitos T tras la estimulación antigénica Células T novatas, efectoras y memoria Tipos de linfocitos T efectores Paradigma Th1-Th2 Nueva clasificación de células efectoras y memoria Introducción • El SI es capaz de responder ante distintos patógenos gracias al conjunto de células que circulan en sangre con diferente especificidad antigénica (pool de distintos TCR). • Las células T se producen en el timo y son transportadas a la sangre periférica • En ausencia de presentación antigénica, las células T (llamadas novatas) pueden permanecer en circulando durante años (Turn-over muy bajo) • Tras presentación antigénica: las células T activadas (primed) o memoria son capaces de alcanzar tasas de proliferación muy altas, existiendo mecanismos de control mediante citocinas y apoptosis. • Para mantener la homeostasis de este pool de células T se necesita: • Nuevas células T del Timo • mecanismos capaces de mantener la supervivencia y la proliferación homeostática de las células novatas y memoria. 1 Expansión clonal y diferenciación efectora T efector Th2 de linfocitos T Linfocito ´DIFERENCIACIÓN TH2 (AUTOCRINA) Reconocimiento de antígeno IL-4 Lifocito T activado IFNγ APC Linfocito T novel Receptor IL 2 IL-2 Expansión clonal (AUTOCRINA) Reconocimiento antigénico IL-12 Linfocito T efector Th1 DIFRENCIACIÓN TH1 (PARACRINA) expansión clonal Generación de linfocitos efectores células T memoria Reversión a fenotipo efector Apoptosis por abstinencia de antígeno Ag Subsistencia pese a la abstinencia de antígeno Ag Linfocito novel Linfocito efector 1º Linfocito memoria SEARCH DESTROY SEARCH Linfocito efector2º DESTROY 2 Memoria inmunológica. • Estado alterado de la capacidad de respuesta inmune resultante de un contacto previo con el antígeno. • Respuesta inmune más rápida e intensa • Se debe a la Supervivencia de células memoria de varios tipos • Th, CTLs, Células B memoria La vida del linfocito T maduro 1. Extravasación en vénulas endoteliales altas 2. Exploración APCs 3. Recirculación o activación 4. Proliferación, diferenciación y recirculación 3 Características que diferencian a las células memoria de las células T efectoras. Antígeno de diferenciación células células noveles efectoras Moléculas de adhesión CD11b CD49d CCR7 CD62L (LNHR) + CD57 Experiencia antigénica CD45RA + CD45RO Regulación de la apoptosis CD95 CD95L - ++ ++ ++ + + + células memoria + + + + +/- Cambio en la expresión de isoformas de CD45 4 Alteraciones en el patrón de expresión de isoformas del LCA (CD45) CD45RA (HMW) CD45RO (LMW) Novatas Efectoras Memorias Activación linfocitaria y cambios en las isoformas de CD45 1 3 2 4 5 Alteraciones en la recirculación y direccionamiento de linfocitos T novatos efectores y memoria CLA α4β7 Linfáticos aferentes Lamina propia Dermis Ganglio linfático Ganglio mesentérico Intensidad de expresión Linfáticos eferentes Alteraciones en el patrón de expresión de moléculas de adhesión en linfocitos T CLA CD62L CD62L α4β7 CCR7 CCR7 Novatas Efectoras Memorias 6 Alteraciones en el patrón de expresión de moléculas de adhesión CD62L (LNHR) CLA α4β7 CD11b CD49d CD57 Novatas Efectoras Memorias Linfocitos T efectores Son capaces de luchar contra la fuente del antígeno extraño: –CD8 CTL –CD4 Th1 –CD4 Th2 7 Características de células efectoras CD8+ Intensidad de expresión células células células noveles efectoras memoria + ++ Expresión génica IL-2 + IL-4 ++ ++ IFN γ ++ ++ TNFα ++ ± Perforina ++ ± Granzima ± ++ citotoxicidad Función Diferenciación de células B inhibe estimula Alteraciones en el patrón de actividad citotóxica de linfocitos CD8 Priming Cebado por APC En OLS Acción citotóxica contra células infectadas Restimulación por APC En OLS Actividad citotóxica Perforina y granzima Novatas Efectoras Memorias 8 Características de células efectoras CD4+ células células células noveles efectoras memoria Expresión génica IL-2 IL-4 + - ++ ++ (Th2) ++ (Th1) ++ IFN γ TNF α Perforina Granzima - ++ ++ ++ ++ - Función Proinflamatoria Diferenciación de células B - ++(Th1) ++(Th2) + + Intensidad de expresión Alteraciones en el patrón de expresión de citocinas en linfocitos CD4 IL-4 CCR4 IL-2 CXCR3 Novatas IFNγ Efectoras Memorias 9 Linfocitos T efectores Son capaces de luchar contra la fuente del antígeno extraño: Tc CD8 Th CD4 Linfocitos Tc vs Th Perforinas granzimas Apoptosis Célula diana FasL Fas CD40L CD12X Activación Célula B Macrófago CD40 Citocinas 10 Linfocitos T efectores • • • • • • • Citotóxico Proinflamatorio Th1 (IFNγ) Cooperador de IgE Th2 (IL-4) Cooperador de IgA Th3 (TGFβ) Funciones de los distintos tipos 11 Linfocitos T citotóxicos CD8 (CTL) • 1. Reconocen el antígeno en células infectadas • 2. Secretan gránulos con perforinas y fragmentinas expresan FasL de membrana • 3. Inducen su muerte programada Activación de linfocitos CD8 CD4 independiente CD4 dependiente 12 Dicotomías en las respuestas inmunes • Respuestas inmunes pueden ser celulares-inflamatorias (tipo 1) o mediadas por anticuerpos (tipo 2). • Controversia celular humoral Metchinkoff-Erlich • Antagonismo entre procesos y entre sus defensores • La respuesta dominante varia en función del huésped y el patógeno. • El tipo de polarización de la respuesta condiciona la evolución del proceso infeccioso. Paradoja • Las respuestas de anticuerpos y las respuestas celulares son promovidas por el mismo tipo celular, el linfocito CD4. • ¿Cómo un mismo tipo celular puede ser responsable de dos respuestas distintas y antagónicas? 13 Especialización en la producción de citoquinas Los linfocitos CD4 podrían ser heterogéneos en cuanto a su producción de citocinas Paradigma Th1/Th2 clásico • Mosmann A la dicotomía funcional subyace la existencia de dos tipos celulares de Th que se denominan Th1 y Th2. • 1 Asociación en la producción de citocinas por células individuales, – Las células Th1 producen IL-2, IL-3 IFNγ y TNFβ, – Las Th2 producen IL-4 IL-5 • 2 Disociación entre la producción de los dos grupos de citocinas por las células de las dos poblaciones celulares. – Las células Th1 no producen IL-4 ni IL-5. – Las Th2 no producen IL-2, IL-3 IFNγ ni TNFβ 14 Tipos de linfocitos productores de citoquinas (CD4): Th1 y Th2 • Mosmann y cols. clones de células T cooperadoras de ratón son de dos tipos, cada uno produce una serie de citocinas asociadas: • Los linfocitos T cooperadores de tipo1 (Th1) producen IL-2, IFNγ y TNFβ y promueven respuestas inmunes tipo 1 (celulares) • Los linfocitos T cooperadores de tipo 2 (Th2) producirían IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y IL-13 y cooperarían con las células B en las respuestas inmunes tipo 2 (humorales) Th1/Th2 Cooperación con células B y células fagocíticas B Th1 IL-4 IFNγ Th2 Macrófago 15 Una genealogía para los tipos de linfocitos Th CXCR3 CCR4 Cooperacion con células B y células fagocíticas IgE IL-4 IL-4 CD40L/CD40 Th B Macrófago Th CD40L/CD40 IFN γ TGFβ IgA IFNγ IgG1, IgG3 16 CD4 productores de IFNγ (proinflamatorios) • 1. Reconocen antígeno en macrófagos y células B • 2. Secretan IFNγ y expresan CD40L • 3. Cooperan con macrófagos • 4. Suprimen respuestas de células B o las reconducen hacia isotipos fijadores de complemento. 17 CD4 productores de IL-4 (cooperadores de la síntesis de anticuerpos) • 1. Reconocen antígeno en macrófagos y células B • 2. Secretan IL-4 y expresan CD40L • 2. Cooperan con células B • 3. Antagonizan la activación de los macrófagos Posibles patrones de relación entre la expresión de distintas citoquinas por células T individuales • Asociación una célula que expresa una citoquina tiene una mayor probabilidad de expresar otras citocinas asociadas (TR.Mosmann) 1985 2 tipos IL-2 IFNγ • Asociación aleatoria la coexpresión de citocinas presenta patrones de asociación aleatorios. (A. Kelso). 1995 No tipos • Disociación una célula que expresa una citoquina no expresa otra (PV. Lehmann) 2000 tantos tipos como citocinas IL-4 IL-5 IL-4 IL-5 IL-2 IFNγ IL-4 IFNγ IL-4 IL-2 IFNγ IL-5 IL-2 IL-4 IFNγ 18 Reformulación del paradigma Th1/Th2 Lazo autocrino IL-12 IL-2 APC fagociticas Th0 Th1 Lazo autocrino CCR4 CXCR3 Antagonismo durante polarización Th2 Producen Producen IL-2 IFNγ LT IL-4 IL-5 IL-10 Respuestas de IgG1 e IgG3 ( complemento) Células B Células efectoras FcIgG FcR IL-4 Respuestas de IgE de anticuerpos Células efectoras FcIgE FcR La complejidad del sistema de subpoblaciones T requiere una nueva clasificación de las MC mismas • CD4 N – Naive o novatas – Memoria Central – Memoria efectora no terminada – Memoria efectora terminada ME NT MNT • CD8 – Naive o novatas – Memoria Central – Memoria efectora no terminada – Memoria efectora terminada 19 CRITERIOS CD4 (Lanzavechia y van Lier) CD45RA+ CD62L+ CCR7+ CD27+ NAIVE CD45RA+ CD62LCCR7CD27MEMORIA TERMINADA • CD45RACD62L+ CCR7+ CD27+ MEMORIA CENTRAL CD45RACD62LCCR7CD27MEMORIA NO TERMINADA Expresión de CCR7 y patrón de circulación CCR7- EFECTORAS EXPRESAN RECEPTORES PARA MIGRAR A LOS TEJIDOS INFLAMADOS Y EJERCER FUNCION EFECTORA INMEDIATAMENTE. • CCR7+ NOVATAS Y MEMORIA EXPRESAN RECEPTORES DE HOMING PARA el ganglio (CD62L) Y CARECEN DE FUNCION EFECTORA INMEDIATA. • Clasificación de las células CCR7-: • La presencia o ausencia de CD45RA: Determina la respuesta EFECTORA terminada o no terminada: – NO TERMINADA: MENOS PERFORINA Y GRANZIMAS, Y MAS CITOQUINAS. RETIENEN CAPACIDAD DE DIFERENCIACIÓN. RESPUESTA EFECTORA MENOS INMEDIATA – TERMINADA: MAS PERFORINAS Y GRANZIMAS, MENOS CITOQUINAS (INCLUSO MENOS QUE LA MEMORIA CENTRAL) SIN CAPACIDAD DE DIFERENCIACIÓN RESPUESTA EFECTORA INMEDIATA 20 CRITERIOS CD8 CD45RA+ CD27+ NAIVE CD45RACD27+ MEMORIA CENTRAL CD45RACD45RA+ CD27CD27MEMORIA NO MEMORIA TERMINADA TERMINADA 21
