Terapéutica

Terapéutica
Antiagregación plaquetaria
Soledad Castaño Pinto y M. Dolores San Román Bachiller
Médicos de Familia. EAP Espronceda. Área 7. Comunidad de Madrid. España.
La mortalidad cardiovascular es la
principal causa de muerte en los países
industrializados y la prevención de episodios
cardiovasculares se convierte así en uno
de los objetivos terapéuticos de mayor
relevancia. La utilización de fármacos
antiagregantes plaquetarios ha demostrado
su eficacia en la prevención secundaria.
Puntos clave
• Los fármacos antiagregantes actúan en diferentes
etapas del proceso de activación plaquetaria.
• El ácido acetilsalicílico (AAS) y las tienopiridinas
(clopidogrel y ticlopidina), provocan una inhibición
irreversible de la función plaquetaria.
• Si no existen contraindicaciones debería utilizarse
de forma indefinida en todos los pacientes
que han sufrido IM, ictus, AIT, en pacientes
con angina estable o con enfermedad arterial
periférica sintomática.
• El clopidogrel está indicado en casos de
intolerancia o contraindicación en el uso de AAS.
La mortalidad cardiovascular es la principal causa de muerte
en los países industrializados y la prevención de eventos cardiovasculares se convierte así, en uno de los objetivos terapéuticos de mayor relevancia.
La eficacia de la utilización de fármacos antiagregantes
plaquetarios en prevención secundaria de episodios cardiovaculares está claramente demostrada, pero en prevención
primaria o en pacientes diabéticos la utilidad presenta menor
evidencia.
La aterotrombosis, formación de un trombo sobre arteriosclerosis existente, determina el desarrollo de los trastornos cardiovasculares isquémicos en la circulación cerebral, coronaria y
arterial periférica. Las plaquetas intervienen en la hemostasia
al adherirse a vasos lesionados y acumularse en la lesión. El
progreso incontrolado de este mecanismo fisiológico conduce a
la oclusión vascular e isquemia transitoria o infarto.
Tras la lesión vascular y la adhesión al subendotelio, las plaquetas se activan y degranulan liberando citoquinas y factores
de coagulación y vasoconstrictores, entre ellos adenosina difosfato (ADP) y tromboxano. El fibrinógeno favorece la unión de
las plaquetas con el receptor de glucoproteínas IIb (GPIIb)/IIIa
(GPIIIa), necesarias para la agregación. Las plaquetas permiten
la formación de prostanoides y tromboxano a partir del ácido
araquidónico liberado por la membrana gracias a la acción de
fosfolipasas ciclooxigenasa (COX-1) y tromboxano-sintetasa.
Fármacos antiagregantes
Los fármacos antiagregantes actúan en diferentes etapas del
proceso de activación plaquetaria. El ácido acetilsalicílico
(AAS) y las tienopiridinas (clopidogrel y ticlopidina), provocan una inhibición irreversible de la función plaquetaria.
Otros fármacos modifican reversiblemente la función plaquetaria: los bloqueadores de los receptores GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatida y tirofibán) y los inhibidores de tromboxano
activado prostaglandina H, en fase de precomercialización.
En la tabla I se resumen las indicaciones de la antiagregacion
plaquetaria.
Acido acetilsalicílico
Mecanismo de acción
Inhibe la COX-1 produciendo un descenso en los valores de
tromboxano.
Eficacia clínica
Del metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration
(ATC) derivan los siguientes resultados: una reducción de la
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Tabla I.
Antiagregación plaquetaria
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Indicaciones de la antiagregación plaquetaria
Indicación
Recomendación
Duración del
tratamiento
Cardiopatía isquémica o angina estable crónica
AAS
Indefinido
Clopidogrela
Indefinido
Síndrome coronario agudo con
elevación persistente del ST
Con ICP
AAS
Clopidogrel + AASb
Inh GPIIb/IIIa (perintervención)
Sd coronario agudo sin
elevación persistente del ST
Sin ICP
AAS
Clopidogrel + AASb
Indefinido
Clopidorel
hasta 1 año
Indefinido
Clopidogrel
hasta 1 año
IM con elevación ST
Con ICP
AAS
AAS + Clopidogrelb,c
Indefinido
Inh GPIIb/IIIa
IM previo
AAS
Clopidogrela
Indefinido
AAS
Indefinido
Tras cirugía de bypass coronario
Si colocación de stent
AAS
AAS + Clopidogrelb
Indefinido
Clopidogrel
hasta 1 año
ACVA isquémico o AIT
AAS
Indefinido
ACV isquémico previo/AIT
AAS
Indefinido
Clopidogrela
Indefinido
Enfermedad vascular periférica AAS
Indefinido
Indefinido
Clopidogrela
Enfermedad valvulard
AAS
Indefinido
FAe
AAS
Indefinido
Si hay antecedente de sangrado gastrointestinal, valorar primero protección con
inhibidores de la bomba de protones antes de indicar clopidogrel.
b
Más efectivo que AAS solo.
c
Junto a trombolíticos.
d
Enfermedad reumática de la válvula mitral cuando esté contraindicada la
coagulación.
e
Cuando esté contraindicada la coagulación.
AAS: ácido acetilsalicílico; ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente
isquémico transitorio; ICP: intervención coronaria percutánea; IM: infarto de
miocardio.
a
incidencia de mortalidad cardiovascular del 15% y una reducción absoluta en el riesgo de episodios vasculares graves del
36 por 1.000 pacientes tratados durante 2 años con AAS, entre los pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio
(IM), accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico
transitorio (AIT) previos y de un 22 por 1.000 en pacientes de
alto riesgo (angina estable, enfermedad arterial periférica y
fibrilación auricular), y de un 9 por 1.000 pacientes tratados un
año, entre los pacientes con un ACV isquémico agudo.
Indicaciones
Si no existen contraindicaciones debería utilizarse de forma indefinida en todos los pacientes que han sufrido IM, ictus, AIT,
en pacientes con angina estable o con enfermedad arterial periférica sintomática
.
Dosis recomendada
Se recomienda 75-150 mg en prevención a largo plazo y 150300 mg si se precisa efecto antitrombótico inmediato (IM, ictus
isquémico agudo, angina inestable). Los efectos adversos gastrointestinales son dependientes de la dosis por lo que se recomienda la dosis mínima eficaz: 75 mg/día, o en nuestro país la
presentación existente, 100 mg/día. En IM o angina inestable,
en los que se precisa un inicio rápido de la acción no son adecuadas las formas galénicas de liberación retardada (Adiro®,
Tromaliyt®). Se recomienda triturarla o masticarla para acelerar la absorción.
Efectos adversos
En las dosis recomendadas, el riesgo de sangrado con AAS
ocurre debido a la inhibición del tromboxano A2, mecanismo
independiente de la dosis y que aparece con 30 mg/día de AAS,
de tal forma que el tratamiento crónico duplica el riesgo de
sangrado.
Los factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones
digestivas son la presencia de historia ulcerosa o de hemorragia
digestiva previa, la administración conjunta de AINE, la infección por Helicobacter pylori, o una enfermedad grave simultánea.
En los pacientes con riesgo de sangrado gastrointestinal debería considerarse la profilaxis con un inhibidor de la bomba
de protones y administrar dosis de AAS no superiores a 100
mg/día.
Clopidogrel
Mecanismo de acción
Inhibe la unión del ADP a su receptor plaquetario y la activación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por el ADP.
Eficacia clínica
En monoterapia, los resultados provienen del ensayo CAPRIE,
que redujo el riesgo de aparición de nuevos acontecimientos
isquémicos más que el AAS, sin diferencias significativas en la
mortalidad total. Revisiones posteriores de la evidencia disponible determinan que la magnitud del beneficio es estadísticamente incierta y consideran el uso del clopidogrel como una
alternativa para pacientes de alto riesgo con enfermedad coronaria, cerebrovascular o arterial periférica cuando haya contraindicación para el AAS en dosis bajas.
En el uso combinado de clopidogrel con AAS, hay evidencia
del beneficio en pacientes tras la implantación de un stent y, en
pacientes con síndromes coronarios agudos, en la prevención
de IM no mortales, por lo que se recomienda esta terapia entre
1 y 12 meses, tiempo en el que se estima una relación costeefectividad favorable.
En pacientes con alto riesgo cardiovascular, la terapia combinada (AAS 75-162 mg/día con clopidogrel 75 mg/día) en comparación con AAS a dosis bajas no ha demostrado beneficio
estadísticamente significativo (Estudio CHARISMA).
Indicaciones
El clopidogrel está indicado en casos de intolerancia o contraindicación en el uso de AAS.
Dosis recomendada
Se recomienda 75 mg una vez al día. En el síndrome coronario
agudo, se iniciará con una dosis única de carga de 300 mg,
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excepto en pacientes mayores de 75 años con IM y elevación
del segmento ST.
Efectos adversos
En comparación con AAS reduce de forma modesta los riesgos
de hemorragia gastrointestinal, pero no de otras hemorragias,
e incrementa el riesgo de diarrea y erupción cutánea. La combinación con AAS incrementa el riesgo de hemorragia en comparación con la monoterapia.
Contraindicaciones y precauciones
Está contraindicado en pacientes con hemorragia activa, insuficiencia hepática grave y durante la lactancia materna. Ante
cirugía programada suspender 7 días antes de la intervención.
Ticlopidina
Mecanismo de acción
Inhibe selectivamente la agregación plaquetaria inducida por
el ADP, con un comienzo más lento del efecto antiplaquetario
que el clopidogrel.
Dosis recomendada
Se recomienda 250 mg cada 12 h.
Eficacia clínica
Su utilidad terapéutica es incierta. A diferencia del clopidogrel,
no tiene una indicación aprobada en pacientes con IM reciente.
El estudio CATS (The Canadian American Ticlopidine Study in
Tromboembolic Stroke) demostró en pacientes con accidentes vasculares cerebrales isquémicos una reducción del 23%
de acontecimientos cardiovasculares. En pacientes con enfermedad arterial periférica frente a placebo se demostró una reducción de acontecimientos coronarios y cerebrovasculares del
34%. Sin embargo, estos resultados no han llevado a recomendar su uso debido al perfil de seguridad del fármaco.
Efectos adversos
Parece que hay mayor toxicidad de la médula ósea asociada a
ticlopidina que a clopidrogel.
Inhibidores de la glucoproteína IIB/IIIA
Éstos fármacos
Bloquean las glucoproteínas IIb/IIIa, impidiendo la extensión
del trombo. El abciximab, fármaco de uso intravenoso, está
indicado como coadyuvante en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación persistente del ST, de alto riesgo
(elevación de troponina I), que van a ser sometidos a intervencionismo coronario. Las formas orales incrementan la mortalidad cardiovascular.
Otros antiagregantes inhibidores reversibles
de la COX-1
Trifusal
Pocos estudios avalan la eficacia del trifusal (Disgren®). Comparado con AAS en la prevención de episodios cardiovasculares
tras un IM, no se observaron diferencias significativas en mortalidad, reinfarto no mortal o necesidad de revascularización,
aunque sí una menor incidencia de ictus hemorrágicos y mejor
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tolerancia digestiva. Ningún estudio avala su uso en arteriopatía periférica. Podría considerarse una alternativa al AAS en
pacientes con ictus o AIT aterotrombótico.
Dipiridamol
Inhibe la acción de la fosfodiesterasa y de la adenosindaminasa
inhibiendo la agregación plaquetaria. Estimula la liberación de
la PGI2 y causa vasodilatación arterial. Administración asociado
a AAS en prevención secundaria de la enfermedad cerebrovascular. Se recomienda una dosis de 200 mg/12 h.
Antiagregacion en prevención primaria
Frente a la eficacia clara de la antiagregación en prevención
secundaria, el empleo en prevención primaria sigue sometido a
debate dado el beneficio neto inferior respecto a la secundaria
y a que el beneficio cardiovascular obtenido está muy próximo
al daño potencial de su uso.
Eficacia y seguridad
Las conclusiones de un metaanálisis con los datos de los diversos ensayos clínicos existentes son que el AAS disminuye
el riesgo de muerte por cardiopatía isquémica e IM en el 28%,
sin diferencias frente a placebo en cuanto a mortalidad cardiovascular o ictus, y reduce los episodios cardiovasculares en el
15%.
En el único estudio realizado exclusivamente en mujeres
(Women’s Health Study, empleado AAS 100 mg cada 48 h frente a placebo), no se encontró reducción significativa en los episodios cardiovasculares ni en el riesgo de IM, y sí en el riesgo
de ictus total e isquémico.
En cuanto a la seguridad del AAS, el análisis conjunto de datos demuestra un exceso de riesgo absoluto de 0,7 hemorragias
graves por 1.000 sujetos año tratados, aunque el aumento de
hemorragia intracraneal no fue estadísticamente significativo.
Indicaciones
Aun partiendo de los mismos estudios existentes, las recomendaciones de las distintas instituciones y sociedades científicas
varían (tabla II). Parece adecuado estimar beneficios y riesgos del tratamiento con AAS según los diferentes niveles de
riesgo cardiovascular basal, y serían candidatos al tratamiento
antiagregante en prevención primaria los pacientes con riesgo
moderado-alto de sufrir un episodio coronario (riesgo cardiovascular igual o superior al 10% en 10 años).
Antiagregaciones en prevención primaria
en el paciente diabético
Los estudios disponibles de los últimos años tratan de responder a si el paciente diabético tiene similar riesgo coronario que
un paciente con enfermedad cardiovascular previa. En la población española, con un índice de riesgo cardiovascular bajo,
respecto a países anglosajones o norteamericanos, no parece
apropiado generalizar sus recomendaciones y sí recomendar la
evaluación individual del riesgo cardiovascular global de cada
paciente y según éste aplicar el fármaco. La diabetes supondría
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Tabla II.
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Recomendaciones de sociedades científicas
sobre fármacos antiagregantes en prevención
primaria en pacientes diabéticos y no diabéticos
A tener en cuenta
Sociedades científicas
Conclusiones
American Heart Association (2002)
Antiagregar si el riesgo coronario
es ≥ 10% en 10 años
• El AAS es la opción adecuada para la prevención
secundaria de acontecimientos cardiovasculares, si
no hay contraindicación, en todos los pacientes que
han presentado un IM, un ictus, un AIT o si padecen
arteriopatía periférica.
American Diabetes Association (2008)
Antiagregar en pacientes con diabetes
tipo 1 o 2 con incremento del riesgo
cardiovascular, incluyendo mayores de
40 años o si tienen más factores de
riesgo cardiovascular (historia familiar
de ACV, HTA, tabaquismo, dislipemia
o albuminuria)
• En prevención primaria la eficacia de la
antiagregación es menor, y serían candidatos con
aceptable relación beneficio-riesgo al tratamiento
antiagregante los pacientes con riesgo moderadoalto de presentar un episodio coronario.
Comité Español Interdisciplinario Hay pruebas de que dosis bajas de
para la Prevención AAS pueden reducir el riesgo de
Cardiovascular (2005)
episodios cardiovasculares en diabéticos
y varones con múltiples factores de
riesgo
PAPPS (2003)
No antiagregar si el riesgo coronario
es < 6% en 10 años
British Hipertensión Society (2004) Antiagregar si el riesgo coronario es
≥ 15% en 10 años y PAS < 145 mmHg,
considerando prevención secundaria a
los > 50 años o con diabetes de
evolución > 10 años
AAS: ácido acetilsalicílico; ACV: accidente cerebrovascular; HTA: hipertensión
arterial; PAS: presión arterial sistólica.
un riesgo superior a pacientes no diabéticos pero no un equivalente de riesgo coronario en España. En la tabla II se resumen
las recomendaciones de sociedades científicas sobre fármacos
antiagregantes en prevención primaria en pacientes diabéticos
y no diabéticos.
El estudio ETRDS, único realizado exclusivamente en diabéticos, con un 50% de pacientes en prevención primaria, y con la
administración de 650 mg/día de AAS frente a placebo, muestra
reducción del riesgo de IM en el límite de la significación estadística, sin diferencias en la mortalidad total. El metaanálisis
ATC que incluyó un 75% de los pacientes diabéticos de este estudio, no encontró reducción estadísticamente significativa en
el riesgo de sufrir un evento cardiovascular mayor con AAS.
La utilización de AAS en pacientes diabéticos sin enfermedad
cardiovascular previa permanece en discusión y la bibliografía
no es concluyente. Sería necesario calcular el riesgo cardiovascular global del paciente para decidir su tratamiento. J
• Los estudios orientados a probar el efecto
beneficioso del AAS en pacientes diabéticos no
han aportado resultados concluyentes. La diabetes
no puede considerarse un equivalente diabético, y
es recomendable calcular el riesgo cardiovascular
global del paciente para decidir su tratamiento.
• El clopidogrel es una alternativa al AAS si éste está
contraindicado. La combinación de ambos debe
reservarse para pacientes de alto riesgo. Dipiridamol
y trifusal no presentan suficiente evidencias para
considerarlos alternativa al AAS. Los efectos
adversos de la ticlopidina limitan su utilidad.
Bibliografía recomendada
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis
of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risks patients. BMJ.
2002;324:71-86.
CAPRIE. A randomised blinded trial of clopidogrel versus aspirin in
patients at risk of ischeemic events. Lancet. 1996;348:1329-39.
Documento de Consenso de Expertos sobre el uso de agentes antiplaquetarios. Rev Esp Cardiología. 2004;57:963-80.
ETRDS investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in
patients whit diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study report 14. JAMA. 1992;268:1292-300.
Hayden M, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular
events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services
Task Force. Ann Intern Med. 2002;136:161-72.
Pfeffer MA, Jarcho JA. The Charisma of subgroups and the subgroups of Charisma. N England J Med. 2006;1744-46.
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